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The following manuscript encompasses all efforts in the development of a methodology that aims for the direct functionalization of the benzenoid and dicarbonyl ring of 1,4-naphthoquinones, referred to as A-ring and B-ring, respectively, via rhodium catalysed C-H activation-functionalization, and all other reactions that have been discovered during the research process. In a first approach, optimization studies were carried out to define the best reactional conditions for C5 and C2-halogenation, followed by the appliance of the optimized methodology in different naphthoquinoidal substrates. In a second part, the recently discovered C-2 halogenation/phenyl selenylation protocol was explored and the new methodology applied to a wild range of 1,4-benzoquinones. The C5-halogenation process opened way for new modifications in the A-ring, such as palladium cross-coupling and copper-catalysed organoyl-thiolation reactions. Finally, all new compounds were evaluated against Trypanosoma cruzi trypomastigote forms, with the majority of them presenting remarkable bioactivity.

O presente trabalho emprega a técnica analítica Paper Spray Mass Spectrometry (PS-MS) em dois temas distintos de grande relevância atual: análises de cunho forense e monitoramento e aceleração de reações químicas. Em forense, a técnica PS-MS foi aplicada com sucesso na identificação e quantificação de cocaína em amostras de drogas de rua contendo na identificação do golpe "Boa noite, Cinderela" a partir de bebidas dopadas. Para as análises de cocaína, amostras foram preparadas em laboratório utilizando-se diferentes matrizes (farinha de trigo, ácido bórico e bicarbonato de sódio) com o intuito de simular a composição química dos materiais apreendidos. Os resultados obtidos (identificação de cocaína em amostras contendo de 0,01% a 5 % de cocaína) foram tão conclusivos quanto os obtidos através da metodologia normalmente empregada (teste colorimétrico de Scott associadas a análises cromatográficas) e demandaram menos tempo e insumos. Para comprovação do golpe "Boa noite, Cinderela", diferentes bebidas (cerveja, vodka, refrigerante e suco) foram dopadas com benzodiazepínicos, que puderam ser identificados e quantificados (quantificação Diazepam em cerveja utilizando Cloxazolam como padrão interno) de modo confiável, rápido e econômico através de um simples preparo de amostra (extração líquido-líquido com particionamento a baixa temperatura) associado à técnica PS-MS. Para o monitoramento de reações químicas, a técnica PS-MS foi empregada durante o acompanhamento de um sistema reversível modelo sob condições que alteram seu equilíbrio químico dinâmico, o sistema redox do azul de metileno, estabelecido quando um agente redutor (zinco metálico) é colocado em contato com uma solução ácida desse corante. A técnica PS-MS também foi utilizada para monitorar e acelerar reações químicas entre anidrido ftálico e diaminas para formação de derivados de ftalimida, compostos de grande interesse farmacológico, cuja síntese em escala de bancada pode demandar horas. Ambos os trabalhos obtiveram resultados in situ que proporcionaram a inferência de possíveis produtos e intermediários de reação, bem como de suas respectivas vias reacionais. Além disso, esses dois últimos trabalhos possuem outra nobre vertente de aplicação: o desenvolvimento de conteúdo didático para elaboração de aulas práticas para estudantes de graduação. The present work employed the analytical technique denominated Paper Spray Mass Spectrometry (PS-MS) in two distinct themes of high current relevance: forensic analyses and monitoring and acceleration of chemical reactions. In forensics, the PS-MS technique was successfully applied in the identification and quantification of cocaine in drug street samples in the identification of the scam known in Brazil as "Boa noite, Cinderela" from analyses of spiked drinks. For the cocaine analyses, samples were prepared in the laboratory using different matrices (wheat flour, boric acid and sodium bicarbonate) in order to simulate the chemical composition of the seized materials. The results obtained (identification of cocaine in samples containing 0.01% to 5% of cocaine)were as conclusive as those obtained through the methodology normally employed in forensic laboratories (Scott colorimetric test associated with chromatographic analysis) requiring less time and inputs. To confirm the scam "Boa noite, Cinderela", different beverages (beer, vodka, soda and juice) were spiked with benzodiazepines, which could be identified and quantified (quantification of Diazepam only in beer) reliably, quickly and economically through of a simple sample pre-treatment (liquid-liquid extraction with low temperature partitioning) associated with PS-MS technique. For the monitoring of chemical reactions, the PS-MS technique was employed to monitor a model reversible system under conditions that alter its dynamic chemical equilibrium, the methylene blue redox system, established when a reducing agent (metallic zinc) is put into contact with an acid solution of this dye. The PS-MS technique was also used to monitor and accelerate chemical reactions between phthalic anhydrite and diamines for the formation of phthalimide derivatives, compounds of remarkable pharmacological interest, whose synthesison a bench scale may take hours. Both works obtained in situ results that provided structural information of possible products and reaction intermediates, as well as their respective reactional pathways. In addition, these last two works have another noble application: the development of didactic content to elaborate practical classesfor undergraduate students.

Neste trabalho foram sintetizadas três bis-iminas formadas através da condensação entre o salicilaldeído e fenilenodiamina (orto e meta) e entre o m-ftaldialdeído e o oaminofenol com rendimentos entre 70% e 90%. Essas bis-iminas foram reduzidas a três bis-aminas utilizando boroidreto de sódio e cloreto de cério com rendimentos entre 75% e 89%. Os seis compostos sintetizados foram complexados com cloreto de rutênio (III) para a formação de seis complexos de rutênio (III) com rendimentos entre 42% e 65%. Posteriormente, esses complexos de rutênio foram aplicados como catalisadores na oxidação de álcoois, na presença de terc-butilidroperóxido (TBHP) e todos os complexos mostraram atividade catalítica para essa reação. Posteriormente o complexo que apresentou melhor resultado, 2Ru, foi utilizado para um estudo de otimização dessa reação variando-se os fatores oxidante, solvente, catalisador e temperatura. Com os parâmetros otimizados, a melhor condição foi aplicada na oxidação de 5 álcoois benzílicos, com padrão de substituição diferente e um álcool secundário alifático, com o objetivo de racionalizar a reatividade desse processo oxidativo e avaliar a aplicabilidade dos novos complexos de rutênio em oxidações. In this work we synthesized three bis-imines formed by the condensation between salicylaldehyde and phenylenediamine (ortho and meta) or mphthaldialdehyde and o-aminophenol with yields ranging from 70% to 90%. These bisimines were reduced to the bis-amines using sodium borohydride and cerium chloride in yields ranging from 75% to 89%. These six compounds were complexed with ruthenium chloride (III) to form six ruthenium (III) complexes with yields ranging from 42% to 65%. Thereafter, the ruthenium complexes were applied in catalyzing the oxidation reaction of alcohols and all the complexes showed catalytic activity for this reaction. Thereafter, the ruthenium complexes were applied in catalyzing the oxidation of alcohols, in the presence of tert-butylhydroperoxide (TBHP) and all complexes showed catalytic activity for this reaction. Subsequently the complex that showed the best result, 2Ru, was used to study the optimization of this reaction varying the oxidant, solvent, catalyst and temperature. With the optimized parameters, the best condition was applied in the oxidation of 5 benzylic alcoholswith different pattern of substitution and an aliphatic secondary alcohol, with the purpose to rationalize the reactivity of such oxidative process and evaluate the applicability of the new ruthenium complexes oxidations.

Neste trabalho foram sintetizadas três bis-iminas aromáticas hidroxiladas com rendimento entre 70 e 90% a partir da condensação entre orto-hidróxi benzaldeídos com fenilenodiaminas ou entre o isoftalaldeído com orto-aminofenol. As bis-iminas foram transformadas nos respectivos análogos hidrogenados, com rendimentos entre 75 e 89% com o uso de boroidreto de sódio e cloreto de cério. Também foram sintetizadas duas bis-iminas iônicas a partir da condensação entre orto-hidróxi benzaldeído, funcionalizado com N-metilimidazólio, e orto-fenilenodiamina. A partir desses oito compostos (bis-iminas e bis-aminas), foram sintetizados oito complexos de paládio com rendimentos entre 57 e 88%, sendo seis deles inéditos na literatura. Posteriormente, todos os complexos de paládio foram avaliados como catalisadores da reação de Heck entre bromobenzeno e estireno, iodobenzeno/bromobenzeno e acrilato de metila/etila. As melhores condições de reação foram obtidas variando-se o tipo e a quantidade de complexo, o solvente, o tipo de base e o tempo de reação. Esse estudo forneceu o E-estilbeno e o E-cinamato de metila/etila em bons rendimentos, por cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas (CG-EM), mostrando a viabilidade desses complexos como catalisadores para a reação de Heck. A última parte desse estudo consistiu na investigação dessas reações por espectrometria de massas com ionização por eletrospray (ESI-MS), com o objetivo de avaliar a participação dos complexos na reação. In this work we synthesized three hydroxylated aromatic bis-imines with yields between 70 and 90% from the condensation of ortho hydroxy benzaldehydes with phenylenediamines or between isophthalaldehyde with ortho aminophenol. The bis-imines were transformed in the respective hydrogenated analogs, with yields between 75 and 89% using sodium borohydride and cerium chloride. Also were also synthesized two ionic bis-imines from the condensation of ortho-hydroxy benzaldehyde, functionalized with N-methylimidazolium, and ortho phenylenediamine. From these eight compounds (bis-imines and bis-amines) were synthesized eight palladium complexes with yields between 57 and 88%, six of them unpublished in literature. Subsequently, all palladium complexes were evaluated as catalysts in the Heck reaction between styrene and bromobenzene or iodobenzene / bromobenzene and methyl / ethyl acrylate. The best conditions were optimized, varying the type and amount of complex, solvent, type of base and reaction time. This study provided the E-stilbene and E-methyl/ethyl cinnamate in good yields by analysis by gas chromatography coupled to mass spectrometry (GC-MS), showing the viability of these complexes as catalysts for Heck reaction. The last part of this study consisted in investigation of these reactions by mass spectrometry with electrospray ionization (ESI-MS), in order to evaluate the participation of the complex in the reaction, however, this step did not provide good results.

Na primeira parte da tese é descrita a síntese de uma série de novos derivados de isocumarinas, utilizando-se o acoplamento cruzado Castro-Stephens, com rendimentos moderados a bons. Também novos derivados de 3,4-diidroisocumarinas foram obtidos por meio de hidrogenação catalítica dos correspondentes precursores isocumarínicos com rendimentos moderados a excelentes. Esses compostos foram avaliados in vitro quanto a suas atividades antiproliferativas. A 3,4-diidroisocoumarina (1.57) foi o composto mais ativo da série, exibindo uma potente atividade antiproliferativa e elevada seletividade contra as células de câncer de mama (MCF-7, CI50=0,66 mg/mL). Na segunda parte da tese é relatada a síntese total da (±)-paralicolina A (2.7), isolada das raízes de Clusia paralycola. Inicialmente houve a preparação de matériasprimas através de metalação orto-dirigida (DoM), que forneceu um padrão de substituição necessário para a síntese proposta. A combinação dessa metodologia com as técnicas de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura e Heck propiciou a síntese dos compostos biarílicos polissubstituídos. A aplicação sintética da metalação remotamente dirigida forneceu o sistema fenantrol. A etapa chave envolveu a redução de Birch do anel fenantreno para o sistema de 9,10-diidrofenantreno. Na terceira e última parte, é relatado o desenvolvimento de uma metodologia para a síntese de dibenzoxazepinonas (3.13) substituídas, isenta de catalisadores metálicos, usando-se um processo domino convergente SNAr/Smiles/SNAr. Diversos substratos foram avaliados, demonstrando a importância crítica de efeitos eletrônicos do anel sobre a eficiência do processo. In the first part of this thesis describes the synthesis of a series of novel derivatives of isocoumarins, using the Castro-Stephens cross coupling with moderate to good yields. Also novel derivatives of 3,4-diidroisocoumarins were obtained by catalytic hydrogenationof the corresponding precursors in moderate to excellent yields. These compounds were evaluated in vitro for their antiproliferative activities. The 3.4-diidroisocoumarin (1.57) was the most active compound of the series, exhibiting a potent antiproliferative activity and highselectivity against breast cancer cells (MCF-7, GI50=0,66 g mL-1).In the second part of the thesis is reported the total synthesis of (±)-paralycolin A (2.7), isolated from the roots of Clusia paralycola. Initially, there was the preparation of raw materials via directed ortho metalation (DoM), which provided a substitution patternrequired for the proposed synthesis. Combining this methodology with the techniques of cross-coupling Suzuki-Miyaura and Heck led to the synthesis of polysubstituted biaryl compounds. Synthetic application of directed remote metalation provided the phenanthrol system. The key step involved the Birch reduction of the phenanthrene ring to a 9,10-dihydrophenanthrene system. In the third and last part, it is reported the development of a methodology for the synthesis of substituted dibenzoxazepinones (3.13), free of metal catalysts using aconvergent process domino SNAr / Smiles / SNAr. Various substrates were evaluated, demonstrating the critical importance of electronic effects of the ring on the process efficiency.

Neste trabalho foram sintetizados trinta e oito compostos a partir da condensacao de hidroxibenzaldeidos (orto, meta e para) com fenilenodiaminas (orto, meta e para), dialdeidos aromaticos (orto, meta e para) com aminofenois (orto, meta e para) e com os acidos aminobenzoicos (orto, meta e para). Todos foram obtidos com rendimentos entre 53% a 99%. Algumas dessas condensacoes resultaram em produtos de ciclizacao, sendo dois derivados de benzoimidazol e cinco derivados de iminoisoindolinas. A partir das dezessete bis-iminas aciclicas, que nao sofreram ciclizacao, onze foram transformadas nos respectivos analogos hidrogenados, mediante reducao com boroidreto de sodio e cloreto de cerio. Duas bis-iminas aciclicas foram transformadas em complexos de paladio e uma bis-amina foi complexada a com platina. Dentre todos os compostos sintetizados, quinze foram ineditos. Dezessete compostos foram avaliados in vitro contra nove linhagens de celulas tumorais humanas: ADR/RES (ovario resistente a multiplos farmacos); U251 (glioma, SNC); MCF-7 (mama); NCI-H460 (pulmao); PC-3 (prostata); OVCAR-3 (ovario); HT-29 (colon); K562 (leucemia); UACC-62 (melanoma), sendo esta ultima a mais susceptivel aos compostos testados. Varios compostos apresentaram um amplo espectro de acao, atuando em concentracoes entre 1 e 10 ¿Ýg/mL. Uma das bis-iminas aciclicas apresentou um valor de inibicao total do crescimento (ITC) quatro vezes maior ao apresentado pelo controle positivo (doxorrubicina), para a linhagem de celula NCI-ADR/RES (ovario resistente). Todos os compostos, exceto os complexos metalicos, foram avaliados contra os seguintes fungos patogenicos de interesse clinico: Candida albicans (ATCC 18804), Candida krusei (ATCC 20298), Candida parapsilosis (ATCC 20019), Candida tropicalis (ATCC 00750), Candida glabrata (ATCC 32608), Cryptococcus neoformans (ATCC 32608), Cryptococcus gattii (ATCC 28957) e Candida dubliniensis (CBS 7987). Varios compostos apresentaram algum tipo de atividade, sendo que a especie Cryptococcus neoformans foi sensivel a quatro dos compostos testados, apresentando valores de inibicao proximos ao controle positivo (fluconazol). A atividade sequestradora de radicais livres foi avaliada para 35 compostos, utilizando os metodos de DPPH e anion superoxido. Esses ensaios revelaram para varios compostos, atividades antioxidantes muito superiores ao controle positivo (resveratrol), sendo as bis-aminas mais eficientes do que as bis-iminas. In this work, thirty eight compounds were synthesized from condensation between hydroxybenzaldehydes (ortho, meta, and para) with phenylenediamines (ortho, meta, and para), of aromatic dialdehydes (ortho, meta, and para) with aminophenols (ortho, meta, and para) and benzoic aminoacids (ortho, meta, and para). All the compounds were obtained with yields 53% to 99%. Some of these reactions afforded cyclic compounds, such as benzoimidazole (two compounds) and imineisoindoline (five compounds). Seventeen acyclic bis-imines were reduced to bis-amines using sodium borohydride and cerium chloride. Two palladium complexes were prepared with bis-imines and one bis-amine was converted in to the respective platinum complex. Fifteen new compounds were synthesized in this work. Seventeen synthesized compounds were assayed in vitro against nine humans tumor cell lines: NCI-ADR/RES (ovarian cancer resistant to multiple drugs); NCI-H460 (Lung); PC-3 (prostate); OVCAR-3 (ovary); U251 (gliome, SNC); UACC-62 (melanoma); MCF-7 (breast); HT-29 (colon); K562 (leukemia). The cell line UACC-62 (melanoma) was the most susceptible for the evaluated compounds. Several compounds showed a broad spectrum of action in concentrations from 1 to 10 g/mL. One acyclic bis-imine presented a total inhibition of growth (TIG) four times higher than the positive control (doxorubicin), against the cell line NCI-ADR/RES (resistant ovary). All the compounds, except for the metallic complexes, were evaluated against the following pathogenic fungi of clinical interest: Candida albicans ATCC 18804, Candida krusei ATCC 20298, Candida parapsilosis ATCC 20019, Candida tropicalis ATCC 00750, Candida glabrata ATCC 32608, Cryptococcus neoformans ATCC 32608, Cryptococcus gattii ATCC 28957, and Candida dubliniensis CBS 7987. Several compounds have displayed some kind of activit Cryptococcus neoformans being the most susceptible to the four assayed compounds, showing inhibition levels near thoses achieved with the positive control (fluconazole). The free radical scavenging activity was evaluated for thirty five compounds using DPPH and superoxide anion radical methods. In both procedures the most of the compounds showed better anti-oxidant activities than that achieved with the positive control (resveratrol). In general, the bis-amines were more efficient than bis-imines.

Neste trabalho foram estudadas as reações de metátese cruzada dos substratos de origem natural (anetol, isosafrol e isoeugenol) com os seguintes acrilatos: acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de 2-etil-hexila em sistema isento de solvente, com excesso de acrilato e empregando os catalisadores: Grubb-Nolan [dicloro (2,5-dimesitilimidazolil-ilideno) (tricicloexilfosfina) benzilideno-rutênio II] e Hoveyda-Grubbs segunda geração [dicloro (3,4-dihidro-dimesitilimidazolil-ilideno) .2- isopropoxi benzilideno-rutênio II]. Essas reações foram realizadas visando a síntese de produtos que possuem aplicações comerciais importantes, os cinamatos, moléculas absorventes de radiações UV e os ferulatos, moléculas com propriedades antioxidante, anti-inflamatória e anticancerígena. As reações realizadas empregando o catalisador de Grubbs-Nolan em sistema sem solvente e com excesso de acrilato ocorrem somente com adição de fenóis. Os fenóis melhoram a atividade do sistema e minimiza a formação dos homodímeros. Foram testados os fenóis: 2-terc-butilfenol, 4-terc-butilfenol e 2,6 terc-butilfenol. O 4-terc-butilfenol apresentou o melhor desempenho. Nas melhores condições, foram obtidos rendimentos para os cinamatos e ferulatos de 89% a 99% com a utilização de 2,8 mol% de [dicloro (2,5-dimesitilimidazolil-ilideno) (tricicloexilfosfina) benzilideno-rutênio II], 4 horas de reação, a 70 ºC e com a adição de 500 equivalentes de 4-terc-butilfenol nas reações em presença do anetol e isosafrol e as em presença do isoeugenol de 18 equivalentes desse fenol. As reações utilizando o catalisador Hoveyda-Grubbs segunda geração foram realizadas sem necessidade de adição de fenóis. Nas melhores condições, os cinamatos e ferulatos foram obtidos com rendimentos de 91% a 100% utilizando 0,5 mol% de [dicloro (3,4-dihidro-dimesitilimidazolil-ilideno) .2- isopropoxi benzilideno-rutênio II], em sistema isento de solvente, com excesso de acrilato e 4 horas de reação a 70 ºC. Com a utilização de 0,1 mol% desse catalisador, nas mesmas condições reacionais acima, foram obtidos rendimentos de 73% a 88% para os cinamatos e ferulatos. A metátese cruzada das olefinas propenil aromáticas (anetol, isosafrol e isoeugenol) com os acrilatos: de metila, de etila e de 2-etil-hexila é uma rota sucinta, altamente eficiente e sustentável para síntese de cinamatos e ferulatos, produtos de interesse para Química Fina. In this work, the reactions of cross-metathesis of substrates of natural origin (anethole, isoeugenol and isosafrole) were studied with the following acrylates: methyl acrylate, ethyl acrylate and 2-ethylhexyl acrylate in a solvent-free system, with excess acrylate and employing the catalysts: Grubb-Nolan [dichloro (2,5-dimesitylimidazolyl-ilidene) (tricyclohexylphosphine) benzylideneruthenium (II)] and Hoveyda-Grubbs second generation [dichloro (3,4-dihidro-dimesitylimidazolyl-ilidene) 2- isopropoxihenylilideneruthenium (II)] These reactions were aimed for the synthesis of products which have significant commercial applications, the cinnamates, UV absorbing molecules and ferulates, molecules with antioxidant properties, anti-inflammatory and anticancer. The reactions performed using the Grubbs-Nolan catalyst in a system without solvent and with an excess of acrylate occur only with the addition of phenols. Phenols improve the activity the system and minimize the formation of homodimers. The phenols tested were: 2-tert-butylphenol, 4-tert-butylphenol and 2,6 tert-butylphenol. The 4-tert-butylphenol showed the best performance. Under the best conditions, yields for cinnamates and ferulates from 89% to 99% were obtained by using 2.8 mol% [dichloro (2,5-dimesitylimidazolyl-ilidene) (tricyclohexylphosphine) benzylideneruthenium (II)], 4 hours of reaction at 70 °C and with the addition of 500 equivalents of 4-tert-butylphenol in the reactions in the presence of anethole and isosafrole and of 18 equivalents of this phenol in the presence isoeugenol. The reactions using the second generation Hoveyda-Grubbs catalyst were carried out without addition of phenol. Under the best conditions, the ferulates and cinnamates were obtained in yields of 91% and 100% using 0.5 mol% [dichloro (3,4-dihidro-dimesitylimidazolyl-ilidene) 2- isopropoxihenylilideneruthenium (II)] in solvent-free system, with an excess of acrylate and 4 hours of reaction at 70 °C. By using 0.1 mol% of this catalyst under the same reaction conditions above yields of 73% to 88% for cinnamates and ferulates were obtained. The cross-metathesis of the propenyl benzenes (anethole, isosafrole and isoeugenol) with methyl, ethyl and 2-ethylhexyl acrylates is a short, highly efficient and sustainable route for the synthesis.

A espécie Aristolochia esperanzae é utilizada amplamente para o tratamento de doenças reumáticas. Este trabalho descreve o isolamento por técnicas cromatográficas e caracterização de metabólitos secundários de cascas do caule desta planta e a determinação estrutural dos fitoconstituintes isolados. Das frações menos polares, obtidas após refracionamento cromatográfico do extrato etanólico das cascas do caule, foram isoladas lignanas, ácidos aristolóchicos, aristolactamas, diterpenos e triterpenos, relatados anteriormente pelo nosso grupo de pesquisa. Neste trabalho, deu-se continuidade ao estudo, sendo que, das frações de média polaridade, foram isoladas duas lignanas (a-cubebina e ß-cubebina), um ácido aristolóchico (ácido 3-hidróxi-4-metóxi-10-nitrofenantreno-1-carboxílico) e dois derivados fenólicos diméricos (2,2',6,6'-tetra-terc-butil-4,4'-etilenodifenol e 5,5´-di-hidróxi-1H,1H´-2,2´-biindeno-1,1´-diona). A análise estrutural dos compostos envolveu principalmente técnicas de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e de carbono-13, HSQC, HMBC, NOESY e COSY. O ácido aristolóchico e a cetona dimérica não apresentam registros de isolamento na literatura, sendo, portanto, inéditos. A análise estrutural destes compostos e de triterpenos pentacíclicos foi realizada também por técnicas de modelagem molecular e química computacional. The species Aristolochia esperanzae is widely used for the treatment of rheumatic diseases. This work describes the chromatographic isolation of the chemical constituents of the stem bark of this plant and structural analysis of the obtained phytochemicals. Chromatographic fractionation of less polar fractions of the ethanolic extract provides lignans, aristolochic acids, aristolactams, diterpenes, and triterpenes which were previously reported by the our research group. In this present work, the phytochemical study of medium polarity fractions was carried out, providing lignans (-and -cubebin), aristolochic acid (3-hydroxy-4-methoxy-10-nitrofenantreno 1 - carboxylic) and phenol derivatives dimer (2,2', 6,6'-tetra-tert-butyl-4,4'-etilenodifenol and 5,5'-dihydroxy-1H, 1H'-2, 2'-biindeno-1,1'-dione). Structural analysis of these compounds was mainly based on nuclear magnetic resonance of hydrogen and carbon-13, HSQC, HMBC, NOESY, and COSY techniques. Aristolochic acid and ketone dimer have not been recorded in the literature, being then new compounds. Structural analysis of these compounds and pentacyclic triterpenes was also performed by molecular modeling techniques.

Neste trabalho de doutorado, catalisadores heterogêneos imobilizados em líquido iônico (LI) suportado foram preparados, caracterizados e a atividade catalítica destes materiais investigada em reações de hidrogenação dos substratos 1,5-ciclooctadieno (1,5-COD), trans-cinamaldeido (CALD) e nitrobenzeno (NB). Dois métodos foram utilizados na preparação dos catalisadores. No primeiro, catalisadores de Pd/C comercial foram recobertos com diferentes quantidades de LIs. Esse método é conhecido como SCILL e consiste de catalisadores sólidos (heterogêneos) recobertos com camadas de LI. No segundo, partículas de Pd foram dispersas em LI e suportados na superfície de materiais magnéticos, i) partículas com núcleos de ferro recoberto com carbono (Fe@C) e ii) partículas magnéticas de níquel/molibdênio recobertas com carbono (NiMo@C). Esse método é conhecido como SILP, e refere-se a catalisadores imobilizados em fases de líquido iônico suportado. No capítulo 1 é apresentada uma introdução geral sobre líquidos iônicos, suas propriedades e aplicações em catálise. Os tipos de suportes utilizados para a imobilização de catalisadores e reações de hidrogenação também são abordados. O capitulo 2 apresenta os objetivos e no Capitulo 3 é descrita a parte experimental do trabalho. O capítulo 4 apresenta a preparação e a caracterização dos catalisadores de Pd/C recobertos com diferentes quantidades dos LI¿s brometo de 1-hexil-3-metilimidazólio (HMIm.Br) e tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimidazólio (BMIm.BF4), preparados pelo método SCILL. As quantidades de líquido iônico utilizadas foram de 0,5; 1; 2,5; 5 e 10% de HMIm.Br e 1 e 5% de BMIm.BF4. Estes materiais foram caracterizados por Difração de Raios-X, Análise Térmica e Microscopia Eletrônica de Varredura e foi possível identificar as fases de Pdo e carbono amorfo, e presença do LI. Os materiais preparados foram testados nas reações de hidrogenação dos substratos 1,5-COD e CALD. Para CALD, a hidrogenação mostrou-se dependente da temperatura e da quantidade de LI presente na superfície do catalisador. O aumento da camada de LI favoreceu a hidrogenação completa. Já para 1,5-COD observou-se uma melhoria na seletividade para o produto intermediário cicloocteno (COE). Este estudo mostrou como o recobrimento dos catalisadores pelo LI influencia na seletividade das reações, sendo que tanto a dissolução do substrato e dos produtos, como as interações substrato-LI podem ser alteradas dependendo do LI empregado. O capítulo 5 apresenta a preparação e a caracterização das partículas magnéticas de ferro recobertas por carbono Fe@C e dos catalisadores de Pd disperso em LI suportados em Fe@C. O suporte Fe@C foi preparado através do método CVD (Chemical Vapor Deposition) à 800ºC. O líquido iônico brometo de HMIm.Br (1 e 22% em massa) contendo o Pd disperso foi imobilizado em Fe@C, dessa forma, obteve-se Pd-LI/Fe@C através do método de impregnação. Através da Análise Térmica, Espectroscopia na região do Infravermelho e Microscopia Eletrônica de Varredura foi possível identificar o líquido iônico nos materiais. Medidas de tamanho médio de cristalito por Difração de Raios-X sugeriram cristalitos de Pd com dimensões de aproximadamente 5 nm. Os catalisadores foram utilizados em reações de hidrogenação dos substratos 1,5-COD e CALD. Para 1,5-COD e CALD, com o catalisador Pd-LI/Fe@C preparado com 22% em massa de HMIm.Br, observou-se a baixa atividade do catalisador, o que foi atribuído à quantidade relativamente elevada de LI imobilizado. Para o catalisador de Pd-LI/Fe@C preparado com 1% de LI observou-se um comportamento diferente, uma melhor atividade e seletividade para a hidrogenação do 1,5-COD. Já para CALD este mesmo catalisador apresentou baixa atividade e seletividade. Estes resultados mostraram-se bastante interessantes com relação à influência do LI na atividade e seletividade dos catalisadores. O capítulo 6 apresenta a preparação e a caracterização do suporte de NiMo@C e dos catalisadores de Pd disperso em líquido iônico suportado em NiMo@C (método SILP). O suporte magnético NiMo@C foi preparado pelo método CVD à 800ºC. Os catalisadores de Pd foram dispersos em 1 e 2,5% em massa do LI BMIm.BF4 e imobilizados na superfície do suporte magnético pelo método de impregnação. Foi possível identificar através de análises de Difração de Raios-X as fases de Ni metálico, carbeto de molibdênio e carbono grafítico. A presença de carbono no material também foi confirmada por TG/DTA. Os materiais preparados foram investigados em reações de hidrogenação do 1,5-COD e NB, e foi possível estudar a influência do LI na atividade e seletividade destes catalisadores. Para 1,5-COD observou-se a melhoria na seletividade para o produto intermediário. Para NB observou-se elevada seletividade para anilina com todos os catalisadores, contendo ou não LI, no entanto, observou-se melhoria na atividade do catalisador com o aumento da quantidade de LI. Este comportamento foi atribuído à possível interação entre substrato e LI, que favoreceu o acesso do substrato ao catalisador e conseqüentemente melhorou a atividade. O Capitulo 7 apresenta as conclusões gerais do trabalho In this work, heterogeneous catalysts immobilized on supported ionic liquid (IL) were prepared, characterized and investigated in hydrogenation reactions of the substrates 1,5-cyclooctadiene (1,5-COD), trans-cinnamaldehyde (CALD) and nitrobenzene (NB). Two methods were used to prepare the catalysts. In the first, commercial Pd/C catalyst was coated with different amounts of ionic liquids. This method is known as SCILL and consists of a solid catalyst (heterogeneous) covered with IL layers. In the second, Pd nanoparticles were dispersed in IL and supported on the surface of magnetic materials, i)magnetic particles of iron core coated with carbon (Fe@C) and ii) magnetic particles of nickel/molybdenium coated with carbon (NiMo@C). This method is known as SILP, and it is related to catalysts immobilized on supported ionic liquid phases. Chapter 1 presents a general introduction about ionic liquids, their properties and applications in catalysis. The types of support used for the catalysts immobilization and hydrogenation reactions are also introduced. Chapter 2 presents the objectives and Chapter 3 describes the experimental work. Chapter 4 shows the preparation and characterization of the Pd/C catalyst coated with different amounts of the ILs 1-hexyl-3-methylimidazolium bromide (HMIm.Br) and 1-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate (BMIm.BF4), prepared by the SCILL method. The amounts of ionic liquid used were 0,5; 1; 2,5; 5 and 10 wt% for HMIm.Br and 1 and 5 wt% for BMIm.BF4. These materials were characterized by X-ray diffraction, thermal analysis and scanning electron microscopy and it was possible to identify the phases of Pd and amorphous carbon, and the presence of IL. The prepared materials were investigated in the hydrogenation reactions of CALD and 1,5-COD. For CALD, the hydrogenation was dependent on the temperature and the amount of IL on the catalyst surface. The increase in the IL layer favored the total hydrogenation. As for 1,5-COD, it was observed an improvement in selectivity for the intermediate cyclooctene (COE). This study showed how the IL can influence the reactions selectivity, both the dissolution of the substrate and products and the interactions IL-substrate can be changed depending on the employee IL. Chapter 5 shows the preparation and characterization of iron magnetic particles coated with carbon Fe@C and the Pd catalyst dispersed in IL supported on Fe@C. The support Fe@C was prepared by the CVD method (Chemical Vapor Deposition) at 800°C. The ionic liquid HMIm.Br (1 and 22 wt%) containing dispersed Pd was immobilized on Fe@C to obtain Pd-LI/Fe@C by the impregnation method. Through thermal analysis, infrared spectroscopy and scanning electron microscopy was possible to identify the ionic liquid in the materials. Crystallite average size measurements by X-ray diffraction suggested the Pd crystallites dimensions of approximately 5 nm. The catalysts were used in hydrogenation reactions of 1,5-COD and CALD. For 1,5-COD and CALD with the catalyst Pd-LI/Fe@C prepared with 22 wt% of HMIm.Br, it was observed a low catalyst activity, which was attributed to the relatively high amount of IL immobilized. For the catalyst Pd-LI/Fe@C prepared with 1 wt% of IL, it was observed a different behavior, the activity and selectivity improvement for the hydrogenation of 1,5-COD. As for CALD this same catalyst showed a low activity and selectivity. These results were very interesting with respect to the IL influence in the activity and selectivity of catalysts. Chapter 6 shows the preparation and characterization of the support NiMo@C and the Pd catalyst dispersed in the ionic liquid supported on NiMo@C (SILP method). The magnetic support NiMo@C was prepared by the CVD method at 800°C. The catalysts were dispersed in the IL BMIm.BF4 (1and 2,5 wt%) and immobilized on the magnetic support surface by the impregnation method. Phases of metallic Ni, molybdenum carbide and graphitic carbon were identified through X-ray diffraction analysis. The presence of carbon in the material was also confirmed by TG/DTA. The prepared materials were investigated in hydrogenation reactions of 1,5-COD and NB, and it was possible to study the influence of IL in the activity and selectivity of these catalysts. For 1,5-COD it was observed the improvement in selectivity for the intermediate product COE. For NB it was observed high selectivities to aniline with all the catalysts, with or without IL, however, it was observed the improvement in catalyst activity with the increase in IL layer. This behavior was attributed to the possible interaction between substrate and IL, which favored the access of substrate to catalyst and consequently improved the activity. The Chapter 7 presents the general conclusions of the work

Os flebotomíneos apresentam um importante papel na transmissão de espécies de Leishmania, agentes das leishmanioses. Algumas espécies como, Lutzomyia longipalpis sensu lato (s.l.) estão incluídas em um complexo de espécies crípticas, porém para outras como Lutzomyia whitmani pouco se conhece sobre seu status toxonômico. A primeira está envolvida na transmissão de Leishmania infantum chagasi e a segunda de Leishmania braziliensis e Leishmania shawi, responsáveis pelas formas de leishmaniose visceral e cutânea, respectivamente. A biologia e ecologia dessas espécies vetoras, e consequentemente a epidemiologia das leishmanioses, variam de acordo com a região e com a interação destes flebotomíneos com o ambiente e os hospedeiros vertebrados em uma determinada área. Estudos de ecologia química procuram entender o comportamento de flebotomíneos para identificar feromônios sexuais através de análises químicas de hidrocarbonetos, os quais podem ser usados como iscas em armadilhas, sendo utilizadas para o monitoramento das espécies que apresentam importância médico-veterinária. O presente estudo está dividido em duas partes. A primeira objetivou oferecer uma revisão sobre L. whitmani, desde sua descrição original, a fim de elucidar a existência de um possível complexo de espécies crípticas. A Cromatografia Gasosa (CG) foi utilizada para analisar os perfis cromatográficos de populações de flebotomíneos de diferentes regiões do Brasil. A técnica foi padronizada usando L. longipalpis s.l. como modelo. Na segunda parte, a armadilha BG-Sentinela® (BGS) e o cairomônio BG-Lure® (BGL), utilizados no monitoramento de culicídeos, foram avaliados em diferentes condições (altura de instalação, posição do funil de sucção, fonte luminosa) para captura de L. longipalpis s.l. Baseado nesses dados, uma armadilha de baixo custo e de eficiência semelhante a da armadilha luminosa CDC (denominada Leishtrap) foi desenvolvida para captura de L. longipalpis s.l. e L. whitmani. A detecção dos picos cromatográficos e a extração dos Hidrocarbonetos Cuticulares (HCCs) foi padronizada usando um tempo de 50 minutos de corrida no cromatógrafo a gás, sendo utilizados 100 flebotomíneos no tempo de extração de 20 minutos em 1 ml de hexano. Uma menor diferença entre os possíveis HCCs foi identificada entre machos de L. whitmani. O hidrocarboneto C21 não foi encontrado na população do Pará e o C33 foi encontrado somente nas populações de Minas Gerais e do Paraná. Nenhuma grande diferença foi observada entre os HCCs de machos e fêmeas das mesmas populações de L. whitmani exceto para Minas Gerais, onde todos os compostos diferiram entre os sexos. A armadilha BGS não foi eficiente na captura de flebotomíneos quando testada sem fonte luminosa e a luz incandescente tornou a armadilha mais atrativa quando comparada a luz UV, sendo que a armadilha CDC captura mais que a BGS, com os dois recursos luminosos. O BGL não aumentou a captura de flebotomíneos na presença ou na ausência de luz. Maior captura de flebotomíneos, incluindo L. longipalpis s.l., foi observada quando a BGS estava invertida com sua abertura de sucção a 1,5 m acima do solo. O feromônio sexual sintético (9-metil-germacreno-B) foi adicionado ao protótipo 1 (P1) da Leishtrap e os resultados mostraram que as concentrações de 1,5 e 2 mg aumentaram a captura de fêmeas de L. longipalpis s.l. (ANOVA, p> 0.05). Em relação ao P2, a captura de machos (teste t, p> 0.05) e de fêmeas de L. longipalpis s.l. (Mann-Whitney, p> 0.05) não foi diferente quando comparadas aos resultados obtidos pela CDC e o mesmo resultado foi observado pelo P3. Similarmente, não foi observada diferença estatística na captura de L. whitmani quando comparados o P2 e a CDC. A técnica de CG padronizada permitiu detectar os possíveis HCCs que parecem variar entre essas populações e entre os machos e fêmeas da mesma população. A BGS como ferramenta para a captura de flebotomíneos, necessitaria de adaptações. Os protótipos P2 e P3 da Leishtrap foram eficientes para captura de L. longipalpis s.l. e L. whitmani os quais poderiam vir a substituir armadilhas luminosas, como a CDC, após contrapor os custos e benefícios das mesmas.

A Espectrometria de Massas com Ionização por Eletrospray (ESI-MS) foi utilizada na investigação dos mecanismos de duas reações orgânicas: Reação de Zincke e Reação de Aza Diels Alder. Um estudo sistemático sobre a fragmentação das formas protonadas de alguns ligantes do tipo Salofen (bis-hidroxiiminas aromáticas) foi conduzido também neste trabalho. No monitoramento da reação de Zincke foram observados, além dos produtos tradicionais, intermediários inéditos, cujas estruturas foram propostas com base nos respectivos perfis de fragmentação obtidos via experimentos MS/MS. Todos esses intermediários foram detectados nas reações efetuadas com quatro aminas: 2-amino-1,3-propanodiol, alfa-metil-benzilamina, amino-1-propanol e alfa-fenil-glicinol. Estes resultados foram importantes para a confirmação do mecanismo proposto na literatura para esta reação. No monitoramento da reação de Aza Diels Alder (tri componente), conduzida em três solventes (acetonitrila, etanol e metanol), foi possível detectar intermediários que indicaram que esta reação procede por um mecanismo não-concertado, dando suporte a proposta da literatura. No estudo de fragmentação dos ligantes do tipo Salofen protonados foram observados caminhos preferenciais de fragmentação em função da posição relativa dos substituintes (grupos imina e hidroxila) que são conectados aos anéis benzênicos de suas estruturas Electrospray Ionization Mass Spectrometry (ESI-MS) was applied to investigate the mechanism of two organic reactions: Zincke and Aza Diels Alder. A systematic study regarding the fragmentation of typical Salophen ligands (bis-hydroxy-imine) in their protonated forms was also conducted. In the Zincke reaction monitoring it was observed, besides the traditional products, novel intermediates whose structures were proposed based on their fragmentation profiles obtained by MS/MS experiments. All these intermediates were detected in reactions performed with four different amines: 2-amino-1,3-propanediol, alfa-methyl-benzyl, amino-1-propanol, and alfa-phenyl-glicinol. These results were therefore important to confirm the mechanism proposed in literature for this reaction. In the tri component Aza Diels Alder reaction, conducted in three different solvents (acetonitrile, ethanol, and methanol), the ESI-MS (and MS/MS) data provided solid evidence that this process proceeds via a non-concerted mechanism also proposed in literature. Finally, it was observed that the protonated forms of the several Salophen ligands fragmented to yield distinct product ions. The different relative positions of the substituents (hydroxyl and imino groups) in the benzene rings of such molecules were ascribed to play a major role in the distinct fragmentation profiles observed.

Neste trabalho foram sintetizadas e caracterizadas dezenove iminas com rendimentos entre 53 e 95%, divididas em duas séries, a partir da condensação dos hidroxibenzaldeídos (orto, meta e para) com fenilenodiaminas (orto, meta e para) e da condensação de dialdeídosaromáticos (orto, meta e para) com aminofenóis (orto, meta e para). Inesperadamente, algumas dessas reações levaram a produtos de ciclização, fornecendo produtos derivados de benzoimidazol e derivados da pirrolidina. Do total dos compostos sintetizados, 5 são inéditosna literatura. A síntese de uma terceira série de bis-iminas (aminadas) também foi proposta, porém a despeito de todos os esforços e tentativas, elas não foram obtidas. Na segunda parte desse trabalho, os compostos sintetizados foram avaliados in vitro contra nove linhagens de fungos de interesse clínico: Candida albicans (ATCC 18804),Candida Krusei (ATCC 20298), Candida parapsilosis (ATCC 20019), Candida tropicalis (ATCC 750), Aspergillus clavatus (isolado clínico), Aspergillus flavus (isolado clínico), Aspergillus fumigatus (ATCC 16913), Aspergillus niger (isolado clínico) e Aspergillus tamari (isolado clínico).Os resultados encontrados para as espécies de Aspergillus foram melhores do que para as espécies de Candida, destacando-se os derivados da pirrolidina que demonstraram ser até 16 vezes mais potente que a droga de referência (o Fluconazol). Os melhores resultados para as bis-iminas não ciclizadas, foram para os compostos,que possuem as hidroxilas na posição orto, sugerindo a importância da posição da hidroxila na atividade biológica. Além disso, os compostos da segunda série das bis-iminas hidroxiladas mostraram melhores resultados que a primeira série, demonstrando que a posiçãodo nitrogênio da imina também é importante na atividade biológica. In this work were synthesized and characterized nineteen imines with 53 at 95% of yield, divided into two series, from the condensation of hydroxybenzaldehydes (ortho, meta and para) with phenylenediamines (ortho, meta and para) and between the aromatic dialdehydes (ortho, meta and para) with aminephenols (ortho, meta and para). Unfortunately,some of these reactions afforded cyclized derivatives of benzoimidazole (5 and 9) and pyrrolidine (14 e 16). Among all the compounds synthesized, five are new in the literature. The synthesis of a third series of bis-imines (amines) also was proposed, but in despiteall efforts and attempts, it was not obtained. In the second part of this work, the synthesized compounds were assayed in vitroagainst nine strains of clinical interest fungi: Candida albicans (ATCC 18804), Candida Krusei (ATCC 20298), Candida parapsilosis (ATCC 20019), Candida tropicalis (ATCC 750), Aspergillus clavatus (clinical isolate), Aspergillus flavus (clinical isolate), Aspergillusfumigatus (ATCC 16913), Aspergillus niger (clinical isolate) e Aspergillus tamari (clinical isolate). The results for the Aspergillus species were better than for Candida species, especially those derived from pyrrolidine showed to be until 16 times more potent than the reference drug (Fluconazole). The best results for the bis-imines not cyclized were for that compounds which have the hydroxyl group in the ortho position, suggesting the importance of the hydroxyl position for biological activity. Furthermore, the second series compounds, hydroxylated bis-imines,showed better results than first series, demonstrating that the position of the imine nitrogen also influences in the biological activity.

Calix[n]arenos, macrociclos constituídos de unidades fenólicas ligadas por unidades metilênicas, são amplamente empregados como ligantes para a construção de catalisadores organometálicos. Porém, o uso destes macrociclos em Organocatálise é ainda pouco explorado. Este estudo visou à síntese de seis calix[n]arenos e seus possíveis empregos como organocatalisadores na reação de Biginelli. O ácido psulfônico calix[4]areno (0,5 mol% em etanol) apresentou maior eficiência catalítica após 8 horas de reação entre diferentes aldeídos (aromáticos e não-aromáticos), uréia (ou tiouréia) e acetoacetato de etila. Na reação de Biginelli aldeídos aromáticos proporcionaram melhores rendimentos (49-92%) que os não-aromáticos (31-38%). Esta metodologia permitiu a obtenção de 28 diidropirimidinonas, que foram testadas quanto à atividade antiproliferativa de células tumorais humanas e ao sequestro de radicais 2,2-difenil-1-picril-hidrazil (DPPH'). Os adutos AB17 e AB26 apresentaram grande espectro de ação frente às linhagens de câncer quando empregados a 10 mg/mL. Os adutos AB10 (CI50 = 0,99 µg/mL), AB13 (CI50 = 0,25 µg/mL), AB26 (CI50 = 0,42 µg/mL) foram tão potentes quanto o fármaco-referência doxorrubicina contra as células de câncer de ovário (OVCAR-03), ovário-resistente (NCI-ADR/RES) e próstata (PC-3), respectivamente. Quanto ao sequestro de radicais DPPH¿, os adutos AB7, AB8, AB15 e AB16 apresentaram valores de CS50 menores que o controle positivo resveratrol (34,4 µM). Os oxo-adutos (AB7 e AB15) apresentaram maiores velocidades que seus tioanálogos, quanto ao sequestro de DPPH¿. O aduto AB15 foi o que apresentou maior velocidade na captura de radicais (527,3 ± 25,7 pmol/min) enquanto que o AB16 foi o mais lento (369,8 ± 6,4 pmol/min). Em resumo, um método eficiente para a preparação de adutos de Biginelli foi desenvolvido empregando-se o ácido p-sulfônico calix[4]areno como organocatalisador. Os adutos de Biginelli sintetizados mostram-se como potenciais-candidatos para o desenvolvimento de novos agentes antiproliferativos e antioxidantes Calix[n]arenes, macrocyclic compounds of phenolic units linked by methylene groups at 2,6-positions, are widely used as ligands for obtaining organometalic catalysts. Their use as organocatalysts is, however, poorly explored. This study focused on the synthesis of six calix[n]arenes and their possible use as organocatalysts in Biginelli reactions. The p-sulfonic acid calix[4]arene (0.5 mol% in ethanol) exhibited the highest catalytic efficiency in 8 h-reaction performed with various aromatic or nonaromatic aldehydes, urea (or thiourea) and ethyl acetoacetate. In Biginelli reaction aromatic aldehydes provided better yields (49-92%) than did non-aromatic ones (31-38%). This approach allowed obtaining 28 dihydropyrimidinones that were further investigated for the antiproliferative activity against human cancer cells and also theability to scavenger 2,2-diphenyl-1-picryhylidrazyl (DPPH) radicals. Adducts AB17 e AB26 presented a broad spectrum of action when used at 10 mg/mL. Compounds AB10 (CI50 = 0.99 g/mL), AB13 (IC50 = 0.25 g/mL), AB26 (IC50 = 0.42 g/mL) were as potent as the reference drug doxorubicin against ovarian (OVCAR-03), drug-resistant ovarian (NCI-ADR/RES) and prostate (PC-3) cancer cells, respectively. For the DPPH- scavenging activity, the adducts AB7, AB8, AB15 and AB16 were the most promising, presenting CS50 values lower than that of the positive control resveratrol (34.4 M). The oxo-adducts (AB7 and AB15) were faster in scavenging DPPH when compared with the corresponding thio-adducts (AB8 and AB16, respectively). Indeed, AB15 was thefastest adduct (527.3 ± 25.7 pmol of DPPH /min) while AB16 was the slowest one (369.8 ± 6.4 pmol of DPPH/min). Overall, an efficient method for obtaining Biginelli adducts was developed based on the use of p-sulfonic acid calix[4]arene as a catalyst. Some of the synthesized adducts were found to be promising for the development of new antitumor and antioxidant agents.

Neste trabalho, alguns aspectos da química dos carbenos N-heterocíclicos são investigados. No capítulo 1 está apresentada uma revisão sumária da literatura, abrangendo os aspectos históricos, a química organometálica e os parâmetros estéreo-eletrônicos dos NHC, bem como as aplicações dos complexos contendo NHC como ligantes. No capítulo 2 estão apresentados os aspectos da metátese de fechamento de anel (MFA) de a-w-dienos empregando catalisadores de Grubbs de segunda geração (um complexo de rutênio contendo NHC como ligante). a competição entre a polimerização metatética de dienos acíclicos (AMDET) e a RCM foi estudada em detalhes. Foi determinado que, partido de precursores macrocíclicos, os oligômeros formados por ADMET são cinéticamente favorecidos com respeito aos produtos de MFA, mesmo em altas diluições. Esses oligômeros são posteriormente convertidos nos produtos de RCM desejados, desde que o catalisador se mantenha ativo e o tempo de reação seja suficientemente longo, através de um mecanismo de retrodeoligomerização. O emprego de técnicas de RMN para quantificar a extensão da RCM para precursores de macrocíclos ou de anéis de tamanho médio foi analisado criticamente. Foi determinado que os resultados podem ser facilmente interpretados de maneira errônea devido a similaridade entre os intermediários (oligômeros cíclicos) e o material de partida ou os produtos. Embora técnicas mais avançadas como DOSY-RMN possam ajudar na resolução de ambigüidades na atribuição dos sinais, a cromatografia à gás mostrou-se uma ferramenta auxiliar valiosa para uma quantificação confiável. Esta parte do trabalho foi desenvolvida no laboratório da Professora Deryn Fogg (Chemistry Department University of Ottawa, Canadá). Contribuições significativas foram feitas por Jay Conrad (RCM vs. ADMET) e Sebastien Monfette (quantificação em RCM) e parte deste trabalho também integra as suas teses de doutorado. No capítulo 3 foi estudada a complexação de vários NHC e o cluster tetranuclar de irídio [(u-H)Ir4(CO)10(u-PPh2)]. Foi previsto que a introdução desses ligantes doadores de densidade eletrônica excepcionalemente bons poderia alterar significativamente as suas propriedades eletrônicas e, consequentemente, o escopo de aplicações desses compostos. Entretanto, ao invés da esperada troca de ligantes, o NHC promoveu a abstração do hidreto para formar o correspondente cátion imidazólico e o cluster aniônico [Ir4(CO)10(u-PPh2)]-. O composto iônico foi isolado para quatro tipos de NHC. Por outro lado, quando o NBu4 + 2 [Ir4(CO)10(u-PPh2)]- foi usado como precursor, depois de tratamento com hexafluorofosfato de prata na presença de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno (IPr), o cluster [Ir4(CO)11IPr] pode ser isolado. As v(CO) no espectro de infravermelho são deslocadas para menores números de onda quando comparadas as do cluster aniônico, o que demonstra forte caráter eletrodoador do IPr. In this work, some aspects of the chemistry of N-heterocyclic carbenes (NHC) are investigated. Charpter 1 presents a brief literature review comprising the historical aspects, the synthesis, the organometallic chemistry, and the stereo-electronic parameters of NHC, as wellas the applications of complexes containing NHC as ligands.In Charpter 2, aspects of the ring closing metathesis (RCM) of --dienes employing the second-generation Grubbs catalyst (a ruthenium complex containing an NHC ligand) as studied. The competition between acyclic diene metathesis polymerization (ADMET) andRCM was studied in detail. It was found that, starting from macrocyclic precursors, oligomers formed by ADMET are kinetically favored with respect to RCM products even at high dilutions. These oligomers are further converted in the desired RCM products, provided thecatalyst remains active and the reaction time is long enough, through a backbiting mechanism. The employment of NMR techniques to quantify the extension of RCM for macrocyclic and medium-ring precursors was critically analyzed. It was found that the results can be easilymisinterpreted due to the similarity between the intermediates (cyclic oligomers) and the starting materials or the final products. Although more advanced techniques such as DOSYNMR can help in resolving ambiguities in signal assignments, gas chromatography proved tobe a valuable ancillary tool for reliable quantification. This part of the work was developed in the laboratory of Dr. D. Fogg (chemistry Department University of Ottawa Canada). Major contributions were made by J. Conrad (RCM vs. ADMET) and S. Monfette (RCMquantification) and part of this work also integrates their Ph. D. thesis.In the Charpter 3, the complexation of various NHC and the tetranuclear iridium cluster [(-H)Ir4(CO)10(PPh2)] was studied. It was anticipated that the introduction of these exceptionally good electron donor ligands could significantly alter the electronic proprieties and, consequently, the scope of application of these compounds. Instead of the expectedligand exchange, however, the NHC promoted hydride abstraction to form the corresponding cationic imidazolium and anionic cluster [Ir4(CO)10(PPh2)]-. The ionic compound was isolated and characterized for four kinds of NHC. On the other hand, whenNBu4 +[Ir4(CO)11Br]- is used as starting material, after treatment with silver hexafluorophosphate in the presence of 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene(IPr), the cluster [Ir4(CO)11(IPr)] can be isolated. The (CO) in infrared spectra are displaced to lower wavenumbers in comparasion with the anionic cluster, demonstrating the strong electron-donor character of IPr.

Atualmente, a malária é a infecção parasitária de maior incidência mundial. A terapia de combinação com artemisinina (ACT) tem sido proposta como um tratamento promissor para malária, sendoartemeter-lumefantrina (20+120 mg) a principal associação recomendada em áreas endêmicas. Apesar da ampla utilização desta associação, a literatura científica ainda é escassa em relação a métodos analíticos para quantificação de artemeter e lumefantrina em produtos farmacêuticos e matrizes biológicas. O objetivo do presente trabalho foi desenvolver e validar métodos analíticos para quantificação de artemeter e lumefantrina isoladamente em matérias-primas farmacêuticas e simultaneamente em comprimidos de dosefixa combinada e em plasma humano. O método analítico descrito na Farmacopéia Internacional 4ª edição por CLAE-UV foi adaptado e validado para quantificação de artemeter em matéria-prima farmacêutica. Para determinação de lumefantrina, três métodos analíticos foram desenvolvidos e comparados estatisticamente:CLAE, UV e tilulação em meio não aquoso. A análise cromatográfica foi realizada em coluna C18, com fase móvel composta por metanol e ácido trifuoroacético 0,05% (80:20). A robustez do método por CLAE foiavaliada por meio de Teste de Youden, que permitiu analisar a influência de sete parâmetros analíticos no resultado final. Para o método espectrofotométrico, empregou-se detecção em 335 nm. Ácido perclórico 0,1M em ácido acético glacial foi utilizado como titulante no método volumétrico. Os três métodos se mostraramadequados para quantificação do fármaco em matéria-prima, enquanto para análise dos comprimidos,CLAE e UV forneceram resultados mais confiáveis. A quantificação simultânea de artemeter e lumefantrinaem comprimidos de dose fixa combinada foi realizada por meio de um método de adição de padrão deartemeter por CLAE, com coluna Ciano, fase móvel composta por acetonitrila e ácido trifluoroacético 0,05%(60:40) e detecção UV em 210 nm. O método desenvolvido cumpriu com todos os parâmetros de validaçãoexigidos e se mostrou adequado para análises rotineiras. Desenvolveu-se, ainda, método bioanalítico por CLAE com detecção por espectrometria de massas e ionização por eletrospray no modo positivo para quantificação de artemeter e lumefantrina em plasma humano. Para extração dos fármacos do plasma,empregou-se precipitação de proteínas e artesunato como padrão interno. A análise cromatográfica foi realizada em coluna Ciano e as transições empregadas para artemeter, lumefantrina e artesunato foram m/z 316 m/z 267, m/z 530 m/z 348 e m/z 402 m/z 267, respectivamente. O método demonstrou ser seletivo, preciso e exato, além de fornecer taxas de recuperação superiores a 80% para todos os fármacos. A linearidade do método para artemeter foi comprovada na faixa de 10 a 1000 ng/ml, enquanto para lumefantrina uma curva quadrática foi obtida na faixa de 10 a 18000 ng/ml. O estudo clínico com voluntários permitiu a obtenção das curvas de absorção plasmática e dos parâmetros farmacocinéticos. A concentração plasmática máxima de artemeter, 57,4 ng/ml, foi alcançada após 1,9 h da administração do medicamento, enquanto para lumefantrina, a concentração máxima de 1979,9 ng/ml foi alcançada em 5,8 h. Realizou-se, ainda, estudo das estruturas dos fragmentos e das rotas de fragmentação de artemeter e lumefantrina. O desenvolvimento de métodos analíticos rápidos e simples é de extrema importância para avaliar a qualidade dos medicamentos antimaláricos distribuídos atualmente, enquanto o método bioanalítico desenvolvido constitui uma ferramenta útil para estudos de biodisponibilidade e bioequivalência. Nowadays, malaria is the worlds most incident parasitic infection. The artemisinin based combination therapy (ACT) has been advocated as a promising treatment for malaria and artemetherlumefantrine (20+120 mg) is the main recommended association in endemic areas. In spite of the wide use of this association, the scientific literature is still scarce regarding analytical methods for the quantitation of artemether and lumefantrine in pharmaceutical products and biological matrices. The aim of the present work was developing and validating analytical methods for the quantitation of artemether and lumefantrineisolated in pharmaceutical raw materials and simultaneously in fixed dose combination tablets and human plasma. The analytical method described in the International Pharmacopeia 4th edition by HPLC-UV wasadapted and validated for the quantitation of artemether in pharmaceutical raw material. Three analytical methods were developed and statistically compared for lumefantrine determination: HPLC, UV and non aqueous titration. The chromatographic analysis was performed in a C18 column and mobile phase composed of methanol and 0.05% trifluoroacetic acid (80:20). The robustness of the HPLC method wasevaluated by means of Youdens test, which allowed analysing the influence of seven analytical parameters in the final result. In the spectrophotometric method, the detection was performed at 335 nm. The titulant employed in the volumetric method was 0.1 M perchloric acid in glacial acetic acid. All methods showed to be adequate for the quantitation of the drug in raw material, while for the tablet assay, HPLC and UV provided the most reliable results. The simultaneous quantitation of artemether and lumefantrine in fixed dose combination tablets was carried out by means of artemether standard addition method, by HPLC with cyano column, mobile phase composed of acetonitrile and 0.05% trifluoroacetic acid (60:40) and UV detection at 210 nm. The developed method complied with all required validation parameters e showed to beadequate for routine analysis. A bioanalytical method by HPLC with detection by mass spectrometry and eletrospray ionization in the positive mode was developed for the quantitation of artemether and lumefantrinein human plasma. For the extraction of the drugs from plasma, protein precipitation and artesunate as internal standard were employed. The chromatographic analysis was performed using a cyano column andthe employed transitions for the quantitation of artemether, lumefantrine and artesunate were m/z 316 m/z 267, m/z 530 m/z 348 e m/z 402 m/z 267, respectivelly. The method showed to be selective, precise,acurate, besides providing recovery rates higher than 80% for all drugs. Linearity of the method for artemether was proved in the range from 10 to 1000 ng/ml, while for lumefantrine, a quadratic curve was obtained in the range from 10 to 18000 ng/ml. The clinical study with volunteers allowed obtaining plasmatic absorption curves, as well as the pharmacokinetic parameters. The maximum plasmatic concentration of artemether, 57.4 ng/ml, was reached 1.9 h after the drug administration, whereas for lumefantrina, a maximum concentration of 1979.9 ng/ml was reached after 5.8 h. The study of the fragment structures and fragmentation routes of artemether and lumefantrine was also performed. The development of simple and rapid analytical methods is extremely important to evaluate the quality of the antimalarials distributed nowadays and to contribute to assuring the treatment efficacy, while the developed bioanalytical methodrepresents a useful tool for bioavailability and bioequivalence studies.Key wo

A superfície celular é composta de proteínas, lipídios e carboidratos. Os carboidratos presentes na superfície celular estão associados a proteínas ou lipídios, e esses glicoconjugados macromoleculares são chamados glicoproteínas ou glicolipídios e interagem de modo específico com proteínas denominadas lectinas. A lectina isolada das sementes de Erythrina cristagalli L.(Fabaceae) interage seletivamente com D-galactose e N-acetil-lactosamina. Muitas lectinas reconhecem padrões de carboidratos expressos por microrganismos invasores. Vários microrganismos têm desenvolvido estratégias para explorar o reconhecimento em seu benefício e invadir células de defesa do sistema imunológico. Tem sido proposto que esse o Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH), considerado agente etiológico da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA), utiliza uma interação com a lectina DC-SIGN (dendritic cell-specific ICAM-3-grabbing nonintegrin) para ser transportado aos sítios linfóides. Essa lectina reconhece D-manose e Lfucose por um processo multivalente. A DC-SIGN é um importante alvo para a ação de anti-adesinas, substâncias capazes de bloquear a interação entre oligossacarídeos e lectinas, capazes de mimetizar esses componentes de membranas. Entre essas substâncias se encontram os glicodendrímeros. Neste trabalho são apresentadas as sínteses de derivados monoméricos, diméricos e tetraméricos da D-galactose, planejados como possíveis antiadesinas. São apresentadas também as sínteses de derivados monoméricos e tetraméricos de D-manose e as tentativas de obtenção de tetrâmeros derivados de D-alactose, D-manose e D-glicose por métodos alternativos. Dos derivados sintetizados, dois monômeros (N-(2-hidroxietil)-4-(b-Dgalactopiranosiloxi) benzenopropanamida e N-(2- hidroxieti l)-4-(b-Dgalactopiranosiloxi)- 3-metoxibenzenopropanamida) e dois dímeros (N,N-bis-[4-b- D-galactopiranosiloxi)benzenopropanoil]-1,4-butanodiamina e N,N-bis-[3-(4-b-Dgalactopiranosiloxi- 3-metoxifenil)propanoil]-1,4-butanodiamina) foram avaliados quanto a sua atividade inibitória da hemaglutinação mediada pela lectina isolada de Erythrina cristagalli L. (Fabaceae). O tetrâmero tetra-[3-[[[1-(4-metoxifenil)-6-desoxi-a-Dmanopiranosid- 6-il]amino]carbonil]propanoato] de pentaeritritila foi avaliado quanto à sua interação com a lectina DC-SIGN, por análise de ressonância de superfície plasmônica. The Cell surface is composed of proteins, lipides and carbohydrates. The carbohydrates of cell surface are conjugated with proteins and lipids, forming glycoproteins or glycolopides. These macromolecular glycoconjugates interact with proteins named lectins in a specific way. Seeds of ERYTHRINA CRISTAGALLI L. (Fabaceae) have a lectin which interacts specifically with D- galactose and N- acetil-lactosamine. Many lectins are involved in the recognition of the carbohydrates present in the cell surface of invasive microorganisms. On the other hand, many microorganisms have evolved strategies to explore these recognition processes and use it to invade cells of the immune system. Some studies have proposed that the Human Immunodeficiency Virus (HIV), assumed as the etiologic agent of the acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), interacts with the DC-SIGN (dendrict cell-specific ICAM-3-grabbing non-integrin) lectin to be transported to the lymphoid sites. This lectin recognize D- mannose and L-fucose by multivalence. DC-SIGN is an important target to the anti-adhesins, a class of substances with block the interaction between oligossacharides and lectins, since they can mimic these membrane constituents. Glycodendrimers are anti-adhesins molecules. In this work are described the syntheses of monomeric, dimeric and tetrameric D- galactose derivates designed as anti-adhesins. It´s also described the synthesis of monomeric and tetrameric D-manose and D-glucose by alternative methods. From the derivates obtained by synthesis, two monomers (n-(2-hydroxyethyl)-4-(b-d galactopyranosyloxy) benzenepropanamide and N-(2- hydroxieth)- 4-(b-d galactopyranosyloxy) -3-ethoxybenzenepropanamide) and two dimmers (N,N-bis-{4-B-D- galactopyranosyloxy)benzenepropanoyl]-1,4- butanediamine and N,N-bis-[3-(4-B-D-galactopyranosyloxi-3-methoxyphenyl)propanoyl}-1-4-butanediamine) were evaluated as inhibitors of the hemmaglutination process mediated by the lectin of Erythrina cristagalli. The interaction between the tetramer pentaerythrityl tetra [3-[[[1-(4-methylphenyl)-6-deox-alfa-D-MANNOPYRANOSID-6-YL]amino]carbonyl]propanoate] and the lectin D-SIGN were evaluated by surface Plasmon resonance.

Inicialmente, estudou-se a degradação dos inseticidas Thiamethoxam, Imidacloprid e Methomyl em solução aquosa através de vários processos. Verificou-se que a radiação UV foi altamente efetiva na degradação do Thiamethoxam, enquanto que os sistemas combinados UV/catalisador e UV/US/catalisador (catalisador = Fe2O3 ou Fe3O4) apresentaram menor eficiência. Outos sistemas, tais como Feo, Fe0/Fe3O4 e Fe0/Fe3O4/H2O2, também foram eficientes em promover a degradação dos inseticidas Thiamethoxam e Imidacloprid em meio aquoso ácido (pH = 2). Os dados experimentais também revelaram que os sistemas Feo/Fe3O4 e Feo/Fe3O4/H2O2, promoveram a redução e oxidação de ambos inseticidas, respectivamente. Finalmente, o inseticida Methomyl atingiu 100% de degradação quando submetido à radiação UV. Também foi estudada a degradação de corantes alimentícios típicos por vários processos. Foi verificado que os sistemas UV/H2O2, O3 e NaClO foram eficientes na remoção da cor das soluções de tais corantes. As análises de COT (carbono orgânico total) indicaram que os processos de degradação não promoveram a mineralização completa dos inseticidas e corantes. Deste modo, os produtos formados nestas condições foram caracterizados por espectrometria de massas (e espectrometria de massas sequencial) com ionização electrospray, a qual mostrou ser uma técnica eficiente no monitoramento de processos de degradação ocorrendo em solução aquosa. Firstly, the degradation of the insecticides Thiamethoxam, Imidacloprid and Methomyl in aqueous solutions by a number of processes was studied. It was verified that although the UV radiation was highly efficient in promoting the degradation of Thiamethoxam, the combined systems, i. e. UV/catalyst and UV/US/catalyst (catalyst = Fe2O3 or Fe3O4), showed to be much less efficient. Other systems, i. e. Feº, Feº/Fe3O4, and Feº/Fe3O4/H2O2, were also able to cause the degradation of the insecticides Thiamethoxam and Imidacloprid in acidic aqueous solution (pH = 2). In addition, the experimental data revealed that the Feº/Fe3O4 and Feº/Fe3O4/H2O2 systems lead to the reduction and oxidation of both insecticides, respectively. Finally, the insecticide Methomyl reached 100% of degradation when submitted to the UV radiation. The degradation of prototype food dyes by a number of oxidative processes was also investigated. The UV/H2O2, O3, and NaClO systems were able to promote a quick and intense discoloration of the aqueous solutions of such dyes. The analyses of TOC (total organic carbon) revealed that the degradation processes were not able to promote a complete mineralization of pesticides and dyes. The degradation products formed under such assorted conditions were characterized via electrospray ionization mass (and tandem mass) spectrometry, which thus demonstrated to be a suitable technique to monitor degradation processes in aqueous solution.

A presente dissertação apresenta os resultados obtidos a partir do estudo de sete derivados funcionalizados bis-, tris- e tetra-substituídos com os quais se analisou o efeito da variação da ramificação na cadeia e do grau de metilação. Cabe ressaltar que todos os compostos são simétricos, similares a precursores dendriméricos (ou "dendrons") e foram nomeados genericamente como P. A atividade biológica destes compostos foi investigada contra fungos patogênicos do gênero Candida spp., Cryptococcus neoformans e Saccharomices cerevisae. O estudo da atividade citotóxica contra algumas linhagens tumorais é também descrito. Seis derivados análogos às mostardas nitrogenadas, pela substituição nas extremidades w,w´-bis-S-tioureido substituídos com diferentes graus de ramificação e diferentes graus de metilação no grupo tioureido, foram sintetizados e estudados: tri(2-tioureidoetil)amina (P1), tri(2-(1-metil-2-tioureidoetil)amina (P2), tri(2-(1,3-dimetil)-tioureidoetil)amina (P3), N,N,N´,N´- tetrakis(2-tioureidoetil)etilenodi-amina(P4), N,N,N¿,N¿-tetrakis(2-metil-tioureido-etil)etilenodiamina(P5) e N,N,N¿,N¿-tetrakis(2-1,3-dimetil-tioureido-etil) etileno -diamina (P6). Todos estes tioureido-amino derivados são inéditos com exceção de P1 que já foi testado contra leucemia. Um análogo tipo tio-éter também foi preparado: 1,7-bis-(2-1,3-dimetil-tioureido-etil)-4-tiaheptano (P7). Todos estes compostos foram caracterizados pelos métodos espectrométricos usuais (Infravermelho, RMN de 1H e de 13C). O derivado tri-ramificado e não-metilado P1 foi o agente antifúngico mais potente mostrando atividade em baixas concentrações contra C. albicans e C. glabrata, podendo ser potencialmente um agente de uso tópico para tratamento de candidose. Os derivados tipo tioureido P3 e P6 apresentaram amplo espectro de ação antifúngica contra C.albicans, C. glabrata, C. krusei, C. neoformans e S. cerevisae. P5 foi ativo somente contra C. glabrata (250 µg/mL) e, P6 foi ativo contra C. glabrata (125 µg/ml), mas, notoriamente, junto com P7 - o sulfeto bis-N,N-dimethyl funcionalizado - foram os únicos agentes antifúngicos eficientes na inibição de C. parapsilosis (125 e 250 µg/mL). É digno de nota que P7 também mostrou amplo espectro de ação inibindo C.albicans, C. glabrata, C. krusei, C. neoformans e S. cerevisae. Os derivados P2 - tri-ramificado e monometilado - tanto quanto P4 - derivado tetra-ramificado e não-metilado - não se mostraram ativos contra as espécies investigadas. Seria esperado que P4 fosse mais ativo e talvez isto seja devido ao fato da ocorrência de interações tipo ligação de hidrogênio muito fortes entre o átomo de nitrogênio e os hidrogênios de dois grupos tioureido diferentes, o que foi notado pela observação detalhada do espectro na região do infravermelho. De fato, tais interações intramoleculares são muito favoráveis em compostos assim, como P4, com baixo nível de alquilação, alta polaridade e alta simetria, pois P4 possui dois pares de ligações NH para fazer ligações de hidrogênio intramoleculares. Assim, se os grupos tioureido estão envolvidos em fortes interações intramoleculares não há disponibilidade para a interação biológica necessária para a atividade antifúngica. P1 e P2 foram também testados contra espécies tumorais: adenocarcinoma gástrico humano (AGS), carcinoma de cólon murino (CT26WT), carcinoma mamário humano (MCF-7) e glioma de rato (C6) - porém, a faixa de concentração inibitória para 50% - 10-4 to 10-5 mol/L - não é boa o suficiente para tornar estas moléculas promissoras como agentes antineoplásicos. Os estudos para avaliação da lipofilia através de medidas em RP-HPLC também são descritas e os resultados mostraram que a padronização usual com compostos comuns e com coeficientes de partição conhecidos não são adequados para o presente estudo que lida com moléculas mais ramificadas e polifuncionalizadas. As metodologias de cromatografia de camada delgada e "shake-flask" podem ser alternativas viáveis e estão sendo testadas. The present dissertation presents the results obtained from synthesis of seven bis-, tri- and tetrabranched functionalized derivatives, the influence of the branching, the methylation levels at the nitrogen atoms of the thioureido moiety, on the antifungal activity was investigated. Allcompounds are symmetrical and similar to dendrimeric precursors or dendrons and they are named as P. The investigation of biological activity against pathogenic fungi from gender Candida spp., Cryptococcus neoformans and Saccharomices cerevisae are reported. The cytotoxic studies against several tumoral species are also described.Six w,w`-bis-S-thioureido substituted nitrogen mustard analogues with different nitrogen methylation levels at thioureido moiety, were synthesized and studied: tri(2-thioureídoethyl)amine (P1), tri(2-(1-methyl-2-thioureidoethyl)amine (P2), tri(2-(1,3-dimethyl)-thioureidoethyl)amine (P3), N,N,N´,N´- tetrakis (2-thioureidoethyl)ethylenediamine (P4),N,N,N,N-tetrakis(2-methyl-thioureido -ethyl)ethylenediamine (P5) and N,N,N,N-tetrakis(2-1,3- dimethyl-thioureido-ethyl)ethylene-diamine (P6). All of them are novel, but not P1, ever prepared and studied against leukemia. One novel thio-ether analogue was also prepared: 1,7-bis-(2-1,3-dimethyl-thioureido-ethyl)-4-thia-heptano (P7). All prepared substances were characterized by spectrometric methods (Infrared, 1H and 13C -NMR). The tribranched and non-methylated derivative P1 was the most active antifungal agent showing activity in very low concentrations against C. albicans and C. glabrata. P1 might bepotentially used as topical agent for the treatment of candidosis. The other thioureido derivatives P3 and P6 showed broad-spectrum of antifungal activity against C.albicans, C. glabrata, C. krusei, C. neoformans and S. cerevisae. P5 was active only against C. glabrata. Remarkably, P6 was active against C. glabrata, and such as P6 and P7 were the only agents enough efficient to inhibit C. parapsilosis. In fact, P7 also showed broad-spectrum of antifungal activity inhibitingC.albicans, C. glabrata, C. krusei, C. neoformans and S. cerevisae.The tri-branched and monomethylated amino analogue P2 was inactive against all species tested, such as P4, the tetra-branched and non-methylated amino analogue. It was expected that P4 would be more active than it really is and maybe this is due to the occurrence ofintramolecular hydrogen bonds - between the nitrogen and the hydrogen atoms of two different thioureido groups - which were noticed only in the infrared spectra for P4. In fact, these intramolecular interactions are very favorable in compounds with low alkylation level, high polarity and high symmetry compounds such as P4, and besides P4 has two pairs of nitrogenhydrogen groups (NH) to make two mutual intramolecular hydrogen bond interactions. Therefore, if the thioureido groups are involved in very strong intramolecular interactions, there is no freethioureido group to make the biological interaction which is responsible for the antifungal activity. P1 e P2 were also tested against some tumor species - human gastric adenocarcinome (AGS), murin colon carcinome (CT26WT), female mamarian human carcinome (MCF-7) and mouseglioma (C6) but, the average found MIC 10-4 to 10-5 mol/L - in not good enough to make these molecules promising novel antineoplastic agents. The attempts for their partition coefficient (log P) measurements by RP-HPLC technique are also described and the results show that the usual standardization with common and ordinary compounds with well-known partition coefficients is not suitable for the present studied with high branched and polifunctionalized molecules. The thin layer chromatography or even the usual shake-flask methodologies might be alternatives and they are going to be tested.

Lectinas vegetais são especialmente utilizadas como sistema modelo para o estudo das bases moleculares do reconhecimento lectina-carboidrato. As lectinas são proteínas, desprovidas de atividade enzimática, que se ligam de maneira reversível e específica a mono- e oligossacarídeos. Distinguem-se das imunoglobulinas, que eventualmente reconhecem especificamente antígenos sacarídicos, seja estruturalmente, seja porque estas últimas dependem de estímulo antigênico para serem sintetizadas. Reconhecidamente, as interações entre lectinas e carboidratos desempenham importante papel em diversos processos biológicos. No presente trabalho, descreve-se a síntese vinte e um derivados da lactose, obtidos a partir de modificações na posição anomérica livre, dentre os quais, quatro são lactosilamidas e sulfomidas e oito são lactosídeos aromáticos. Duas outras séries de derivados foram resultantes das modificações nas posições 6 e 6' do lactosideo de 4-metoxicarbonilfenila. A afinidade relativa dos derivados sintetizados foi avaliada por ensaio de inibição da hemaglutinação mediada por lectina isolada das sementes de Erythrina cristagalli. Nenhuma das modificações realizadas na estrutura da lactose resultaram em aumento da afinidade destes compostos pela lectina, sendo que para os lactosídeos 6'-desoxi foi observada diminuição da afinidade. Plant lectins are especially well suited as a model system to study the molecular basis of protein-carbohydrate recognition. Lectins are carbohydrate binding proteins other than immunoglobulins that display no enzymatic activity towards the recognized sugars. Lectincarbohydrate interactions play an important role on a miriad of biological processes. In this work, it is reported the synthesis of twenty one lactose derivatives. Four of them are lactosyl amides (acetamide and benzamide) and sulfonamides (methanesulfonamide and benzenesulfonamide) and eight are aromatic lactosides (benzyl, 2-phenylethyl, phenyl, 4-methoxycarbonylphenyl, 4-carboxylphenyl, 4-methoxycarbonylphenyl-2-nitrophenyl, 2-amino-4-methoxycarbonylphenylphenyl, 2-acetylamino-4-methoxycarbonylphenylphenyl lactosides). Two other series were obtained by modification of 6 and 6 positions of 4-methoxycarbonylphenyl lactoside (6-deoxy-6-iodo, -6-azido, -6-amino, -6-acetylamino, 6-deoxy-6-azido, -6-amino, -6-acetylamino, 6- e 6-deoxy). The relative affinity of the synthesized derivatives towards the lectin from seeds of Erythrina cristagalli was evaluated by hemagglutination inhibition assay. None of the synthetic derivatives were better inhibitors than lactose.

A Espectrometria de Massas com Ionização Electrospray (ESI-MS e ESI-MS/MS) foi utilizada no monitoramento de reações, em meio aquoso, promovidas pelos processos oxidativos avançados (POAs). Os seguintes estudos foram realizados: degradação de fármacos (cafeína e tetraciclina), caracterização de novos sistemas oxidativos e oxidação do isopreno mediada por radicais hidroxila. No monitoramento da degradação dos fármacos cafeína, por TiO2/UV, H2O2/UV e Fenton, e tetraciclina (por ozonização) foram observados intermediários e produtos, alguns dos quais não previamente relatados. No monitoramento das reações de substratos modelos com os sistemas Fenton heterogêneo (baseado em magnetita) e H2O2/I- foram caracterizadas espécies formadas a partir da participação de radicais hidroxila, o que permitiu a classificação de tais sistemas como POAs. No monitoramento da reação de oxidação do isopreno, sob condições que mimetizam processos oxidativos ocorrendo na atmosfera, foram detectadas espécies poli-oxigenadas, provavelmente precursoras de aerossóis atmosféricos. A aplicação da técnica ESI-MS na obtenção de dados relevantes sobre estes sistemas foi demonstrada, bem como sua contribuição na expansão do conhecimento relativo aos processos oxidativos avançados Electrospray Ionization Mass Spectrometry (ESI-MS and ESI-MS/MS) was used to monitor reactions taking place in aqueous medium promoted by the advanced oxidation processes (AOPs). The following investigations were performed: degradation of pharmaceuticals (caffeine and tetracycline), characterization of novel oxidation systems (heterogeneous Fenton and H2O2/I-), and oxidation of isoprene induced by hydroxyl radicals. In the monitoring of degradation of caffeine (by TiO2/UV, H2O2/UV and Fenton systems), and tetracycline (by ozonation) products and intermediates were characterized, a number of them not previously reported. In the monitoring of reactions of model organic compounds with the novel oxidation systems, i. e. heterogeneous Fenton (based in magnetite) and H2O2/I-, a number of products, formed as a result of the reaction with hydroxyl radicals, were characterized. These findings thus allowed the classification of such systems as AOPs. In the ESI-MS monitoring of the oxidation of isoprene, under conditions that attempted to mimic the atmospheric environment, poly-oxygenated species were detected and proposed to be key components to the formation of secondary organic aerosols (SOAs). The applicability of the ESI-MS in attaining relevant information on the systems herein evaluated was thus demonstrated. Its potential to furnish key information, which could not be achieved via concurrent techniques, certainly will contribute to expand the knowledge about the AOPs

Os macrociclos apresentam importantes atividades biológicas e muitos deles, ou seus derivados, são usados como fármacos (eritromicina, ciclosporina, vancomicina e anfotericina B). Entre osmacrociclos que apresentam atividades biológicas encontram-se as macrolactamas, como a vicenistatina, ascomicina, pimecrolimus, entre outros. Embora a síntese de macrociclos seja considerada um dos maiores desafios da síntese orgânica, a diversidade estrutural e o potencial bioativo são estímulos para diversos grupos de pesquisainvestigarem a síntese dessas substâncias. Diversas metodologias são usadas para a síntese de macrociclos, entre as quais a carbociclização radicalar mediada por hidreto de tri-n-butilestanho (Bu3SnH).Com o intuito de se verificar o papel de carboidratos e de sua estereoquímica em macrociclizações mediadas por hidreto de tri-n-butilestanho, assim como as influências dos grupos envolvidos diretamente na reação de ciclização e de suas posições relativas na unidade sacarídica, o grupo do Laboratório de Química Farmacêutica da Faculdade de Farmácia/UFMG, em parceria com o Departamento de Química do ICEx/UFMG (QF/DQ/UFMG), vem desenvolvendo um programa de pesquisa de síntese de benzomacrolactamas por reação de carbociclização radicalar mediada por hidreto de tri-n-butilestanho.No âmbito deste programa, foi sintetizada a m-aliloxiiodobenzamida inédita 4-O-alil-2,3-di-Obenzil-6-desoxi-6-(3-iodobenzoilamino)-a-D-galactopiranosídeo de metila (GAX), que foi submetida à reação de carbociclização radicalar com Bu3SnH. Foram realizadas quatro reações de GAX com Bu3SnH em diferentes condições (solvente, diluição e tempo de adição dos reagentes). De nenhuma das reações isolaram-se macrolactamas. O produto acíclico reduzido, 4-O-alil-2,3-di-Obenzil-6-desoxi-6-benzoilamino-a-D-galactopiranosídeo de metila (GAXC), foi isolado de três reações. Em uma das reações, em que a diluição e o tempo de adição dos reagentes foram maiores, isolou-se o produto inédito e inesperado, 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-desoxi-6-(3-fenilbenzoilamino)-a-D-galactopiranosídeo de metila (GAXD), formado por reação entre o radical arila proveniente de GAX e benzeno, o solvente da reação. As estruturas dos produtos obtidos foram elucidadas pelos seus espectros no IV, de RMN de 1H e de 13C e experimentos de RMN 2D, além de massas de alta resolução e exatidão, em alguns casos.A m-aliloxiiodobenzamida GAX, os produtos isolados das reações radicalares (GAXC e GAXD) e dois intermediários (GA6 e GA7) foram submetidos a testes de atividade antimibacteriana e antifúngica e não demonstraram atividade. Macrocycles display remarkable biologic activities and many of these compounds, or their derivatives, are used as drugs, among them, erythromycin, ciclosporin, vancomycin and anphotericin B. Among macrocycles with biological activities, there are the macrolactams, asvicenistatin, ascomycin, pimecrolimus, and others. Although macrocycles synthesis is considered one of the greatest challenges in organic synthesis, the immense chemical diversity and the bioactive potential of these compounds have been stimulating their synthesis investigation. Different methodologies can be used for macrocycles synthesis, among them, the tri-n-butyltin hydride-mediated radical carbocyclization reaction.To investigate the carbohydrates role and their stereochemistry in macrocyclizations by tri-nbutyltin hydride, as well as the influence of the groups directly involved in the cyclization reaction and their relative position in the carbohydrate, the research group of Laboratório de Química Farmacêutica/Faculdade de Farmácia/UFMG, in partnership with Departamento de Química/ ICEx/UFMG (QF/DQ/UFMG), have been developing researches related to benzomacrolactams synthesis by tri-n-butyltin hydride-mediated radical carbocyclization reaction.Carrying on this research program, it was synthesized the m-allyloxyiodobenzamide methyl 4-Oallyl- 2,3-di-O-benzyl-6-deoxy-6-(3-iodobenzoylamino)-a-D-galactopyranoside (GAX), which wasundergone to Bu3SnH-mediated radical carbocyclization reactions. Four reactions of GAX with Bu3SnH were carried out, in different conditions (reagents concentration and addition time, solvent). Macrolactams were not isolated from any reaction. The acyclic reduction product, methyl4-O-allyl-2,3-di-O-benzyl-6-deoxy-6-benzoylamino-a-D-galactopyranoside (GAXC) was isolated from three reactions. In one of the reactions, which the reagents dilution and addition time were bigger than in other reactions, it was got an unexpected and unheard product, methyl 4-O-allyl-2,3-di-Obenzyl- 6-deoxy-6-(3-phenylbenzoylamino) -a-D-galactopyranoside (GAXD). This product was formedby attack of aryl radical from GAX on benzene, the reaction solvent.The structures of the synthesized compounds were elucidated by their IR and NMR spectra (1H,13C and 2D experiments). It was also obtained the high resolution mass spectra of GAX, GAXC and GAXD. The m-allyloxyiodobenzamide GAX, the products isolated from radical reactions (GAXC and GAXD), GA6 and GA7 were undergone to antibacterial and antifungal tests and did not show any activity.