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Introduction La sarcoidose est une granulomatose systemique d’etiologie indeterminee [1] . De nombreux cas et des series d’infections opportunistes (IO) chez des patients atteints de sarcoidose sont rapportes dans la litterature medicale [2] , [3] . Sont generalement exclues les aspergilloses cavitaires et les tuberculoses, associees respectivement a la fibrose et a des elements demographiques communs. Les agents opportunistes rapportes sont varies (Cryptococcus neoformans, JC virus, mycobacteries atypiques, Nocardia spp.) mais actuellement aucun facteur de risque d’infection opportuniste n’est decrit au cours de la sarcoidose. Patients et methodes Nous avons effectue un recueil de la litterature medicale via le moteur de recherche Medline et realise un appel a observations via le groupe sarcoidose francophone a la recherche d’associations « infection opportuniste » et « sarcoidose ». Les caracteristiques cliniques des IO ont ete comparees a une population temoin constituee de patients porteurs d’une sarcoidose sans IO issus d’une cohorte de notre service. Resultats La revue de la litterature a permis de recenser 164 cas d’infections qualifiees d’opportunistes chez des patients porteurs d’une sarcoidose. Parmi ces 164 infections, 83 etaient des cryptococcoses (51 %) et 39 etaient des leuco-encephalopathies multifocales progressives (LEMP) (24 %). Notre appel a observations a permis de recenser 50 IO chez 49 patients, incluant : 24 cryptococcoses (49 %), 12 LEMP (24 %), 7 pneumocystoses (14 %) et 7 autres infections (14 %) dont 3 mycobacterioses atypiques, 2 nocardioses et 2 infections a cytomegalovirus. Ces 49 patients avec IO ont ete compares a 135 controles porteurs d’une sarcoidose sans IO. Dans le groupe infection opportuniste, le compte lymphocytaire moyen etait de 1000/mm3 (100-2680/mm3) et 14 patients ne presentaient pas de lymphopenie (29 %). Les facteurs de risques identifies en analyse univariee etaient : le sexe masculin (OR = 4,76; IC95 % [2,12 ; 10,00]), la presence d’adenopathies peripheriques (OR = 3,45 ; [1,49 ; 8,04]), d’une hepatomegalie (OR = 8,10 ; [1,91 ; 40,41]) ou d’une splenomegalie (OR = 9,00, [1,80 ; 58,86]), la presence d’une atteinte pulmonaire de stade ≥2 (OR = 6,66 ; [2,80 ; 17,74]), d’une atteinte neurologique centrale (OR = 8,73 ; [1,98 ; 53,52]) ou d’une insuffisance renale (OR = 5,65 ; [1,33 ; 25,24]), la corticotherapie (OR = 10,26 ; [4,15 ; 29,22]) et l’utilisation du cyclophosphamide (OR = 9,42 ; [1,61 ; 98,92]) ou d’un anti-TNFα (OR = 7,68 ; [1,21 ; 83,62]). En analyse multivariee (ajustement sur l’âge et le sexe), les facteurs de risque identifies etaient l’utilisation de corticoides (OR = 10,60 ; [4,31 ; 29,57]) ou d’un anti-TNFα (OR = 13,47 ; [2,05 ; 129,43]), la presence d’une hepatomegalie (OR = 9,91 ; [2,23 ; 55,85]), une atteinte pulmonaire de stade 2 ou superieur (OR = 5,65 ; [2,34 ; 15,36]) et l’insuffisance renale (OR = 11,76 ; [2,32 ; 68,35]). La lymphopenie Conclusion Les facteurs de risque d’IO dans notre etude sont associes a la gravite de la sarcoidose et/ou a sa diffusion systemique. Il existe un facteur confondant lie a l’utilisation des immunosuppresseurs chez des patients avec une sarcoidose plus severe. Dans notre serie, 6 % des patients ont developpe une infection opportuniste sans aucun facteur de risque, suggerant neanmoins une immunosuppression propre a la sarcoidose dans ces cas.

Resume Introduction Le syndrome obstructif sinusoidal est une complication rare de l’autogreffe de cellules souches hematopoietiques. Elle est essentiellement decrite dans les suites precoces de conditionnements contenant du busulfan, du cyclophosphamide et/ou une irradiation corporelle totale. Observations Nous rapportons pour la premiere fois deux cas de syndrome obstructif sinusoidal survenant tardivement apres autogreffe avec conditionnement par BeAM (bendamustine, etoposide, aracytine, melphalan) chez des patients traites pour lymphome. Conclusion Ces deux observations soulignent les difficultes diagnostiques de cette complication dont la presentation clinique est peu specifique et peut etre retardee par rapport a la greffe, mais aussi les difficultes therapeutiques, le defibrotide restant a ce jour le seul traitement ayant fait la preuve de son efficacite. La physiopathologie et l’imputabilite possible de la bendamustine dans la survenue du syndrome obstructif sinusoidal seront discutees.

Many evidences highlight that immunodeficiency and autoimmunity are two sides of a same coin. Primary immune deficiencies (PIDs), which are rare mono- or multigenic defects of innate or adaptative immunity, frequently associate with autoimmunity. Analyses of single-gene defects in immune pathways of families with PIDs, by new tools of molecular biology (next genome sequencing technologies), allowed a better understanding of the ways that could both drive immune defect with immune deficiency and autoimmunity. Moreover, genes implicated in rare single-gene defects are now known to be also involved in polygenic conventional autoimmune diseases. Here, we describe the main autoimmune symptoms occurring in PIDs and the underlying mechanisms that lead to autoimmunity in immunodeficiency. We review the links between autoimmunity and immunodeficiency and purpose some principles of care for patients with PIDs and autoimmunity.

Introduction Les etudes epidemiologiques concernant les vascularites a ANCA semblent indiquer une augmentation de leur incidence et de leur prevalence au cours des trente dernieres annees. L’exposition a des facteurs environnementaux est une des hypotheses susceptible d’expliquer ces variations. L’exposition aux particules de silice est connue pour etre associee au developpement de maladies auto-immunes et son implication dans la pathogenie des vascularites a ANCA a deja ete suggeree par le passe. L’objectif de ce travail etait d’une part de rapporter la prevalence actualisee de la granulomatose avec polyangeite (GPA), de la polyangeite microscopique (PAM) et des vascularites limitees au rein (RLV) en Alsace, region Grand-Est. D’autres part, nous avons etudie l’association spatiale entre ces pathologies et la presence de carrieres, sources d’exposition a la silice. Patients et methodes Une etude capture-recapture a ete realisee a partir de 3 sources independantes : (1) la base de donnees PMSI des services susceptibles de suivre des patients atteints de vascularites a ANCA ; (la positivite des ANCA au sein des laboratoires d’immunologie ; (3) la base de donnees ALD (Affections longues durees) de l’Assurance-Maladie. Les cas inclus etaient vivants et residants en Alsace au 1er janvier 2016. Ils devaient repondre soit aux criteres ACR (American College of Rheumatology) 1990 pour la GPA soit aux definitions de la conference de consensus de Chapel Hill 2012 pour la GPA et la PAM. L’algorithme de l’European Medicines Agency (EMA) a ete utilise pour faciliter la distinction entre GPA et PAM. Les RLV correspondaient aux glomerulonephrites pauci-immunes sans atteinte extra-renale au moment de l’inclusion. Un modele de regression log-lineaire a ete utilise pour estimer le nombre de cas manques par l’ensemble des sources et a permis de definir le nombre total de cas entrant dans le calcul de la prevalence pour l’annee 2016. L’association spatiale entre le nombre de cas et le nombre de carrieres dans chaque commune a ete evaluee par une analyse geospatiale utilisant un modele dit de regression geographiquement ponderee. Resultats 910 cas potentiels ont ete identifies par l’ensemble des sources. Apres exclusion des doublons ainsi que des patients ne correspondant pas aux criteres precis d’inclusion (annee d’interet, zones geographiques, criteres diagnostiques, etc.), 185 patients ont ete inclus. 120 patients correspondaient a des GPA, 35 a des PAM et 30 a des RLV. Le nombre de « cas manques » par les trois sources etait estime a 6,4 [3,6–11,5]. La prevalence calculee pour l’annee 2016 en Alsace etait de 65,5 cas par millions d’habitants [47,3–93,0] pour la GPA, de 19,1 [11,3–34,3] pour la PAM et de 16,8 [8,7–35,2] pour les RLV. L’analyse geospatiale a permis de demontrer une association significative entre les cas de GPA et les carrieres (p = 0,039). Cette association n’etait pas significative pour la PAM et les RLV. Discussion La prevalence de GPA retrouvee dans notre etude est plus de deux fois superieure a celle retrouvee en Seine-Saint-Denis en 2000 (23,7 par millions d’adultes) par Mahr et al., seule etude prealable en France, dont les criteres d’inclusion et la methodologie etait voisine a la notre. Cette prevalence superieure pourrait s’expliquer par une amelioration de la survie, une augmentation de l’incidence de la pathologie, mais aussi par des expositions environnementales specifiques. Notamment, la densite de carriere est significativement superieure en Alsace par rapport a la Seine-Saint-Denis (0.19/km2 vs 0,14/km2, p = 0,002), constituant une hypothese plausible pour expliquer les differences de prevalence entre les deux territoires. Conclusion Ce travail offre une vision actualisee de la prevalence des vascularites a ANCA dans une region francaise. Il semble indiquer une augmentation de la prevalence de ces pathologies notamment des GPA. A notre connaissance, il s’agit egalement de la premiere etude a demontrer une association spatiale entre ces pathologies et les carrieres.

Background:All patients included in the study fulfilled the ACR/EULAR classification criteria for SSc. We prospectively included patients who underwent at least two CMR at 1.5T, including native T1 and T2 mapping (which give account for myocardial fibrosis and myocardial edema respectively), left and right ventricles morphology and functional assessment, and Late Gadolinium Enhancement (LGE) as a part of routine follow-up between 2015 and 2019.Objectives:To evaluate the prognostic value of initial abnormal T1 mapping.Methods:All patients included in the study fulfilled the ACR/EULAR classification criteria for SSc. We prospectively included patients who underwent at least two CMR at 1.5T, including native T1 and T2 mapping (which give account for myocardial fibrosis and myocardial edema respectively), left and right ventricles morphology and functional assessment, and Late Gadolinium Enhancement (LGE) as a part of routine follow-up between 2015 and 2019.Results:Sixty-three patients underwent at list two CMR during the study period. Forty-three patients were women. Mean age was 52.5±15.5 years old. Follow-up duration between the initial and the follow-up CMR was 14.5±11.5 months. Forty-one had diffuse SSc. The mean native T1 was 1066.8 ±44.6 ms. Twenty-one patients suffered from cardiac clinical manifestations. Nine patients died during the follow-up. Thirty patients (47.6%) had elevated T1 (ET1) with mean T1 1105.4±36.7 ms at the time of initial CMR. Initial ET1 was clearly correlated with: 1/ alteration of Left Ventricle (LV) Ejection fraction (EF) (r=0.5, pSix patients had elevated T2 (ET2) which correlated with initial and follow up LV dilatation (r=0,32, p=0.002 and r=0.5, pConclusion:Assessment of diffuse myocardial fibrosis by native T1 is predictive of the occurrence of cardiac dysfunction at the follow-up as initial ET1 was associated with decreased left ventricular function and LV and RV dilatations). These data highlights the potential role of CMR with T1mapping in initial screening and at the follow-up and provides new insights in the cardiac SSc follow up strategy.References:[1]Poindron V, Chatelus E, Canuet M, Gottenberg JE, Arnaud L, Gangi A, Gavand PE, Guffroy A, Korganow AS, Germain P, Sibilia J, El Ghannudi S, Martin T.T1 mapping cardiac magnetic resonance imaging frequently detects subclinical diffuse myocardial fibrosis in systemic sclerosis patients.Semin Arthritis Rheum. 2019 Jun 19.Disclosure of Interests:None declared

Introduction La sclerodermie systemique touche des femmes en âge de procreer, amenant a se questionner sur la possibilite et le deroulement d’une grossesse chez ces patientes. Nous disposons a ce jour majoritairement d’etudes retrospectives avec des cohortes de taille limitee. Nous avons cherche a analyser l’issue de 11 grossesses chez 9 femmes suivies au sein du CHU de Strasbourg, tant sur le plan obstetrical qu’immunologique. Resultats Concernant la partie obstetricale, les patientes n’ont pas presente de soucis de fertilite, ni un nombre accru de pathologies obstetricales, hormis un pourcentage eleve de retard de croissance intra-uterin, survenu sur 3 des 11 grossesses. Il s’agissait uniquement d’hypotrophie moderee. Neuf des onze accouchements se sont deroules par voie basse et seules deux patientes ont eu une cesarienne pour des raisons obstetricales, sans lien direct avec la sclerodermie. Ce taux de cesarienne ne differe pas avec celui de la population generale et nous avons meme pu constater un nombre plus important d’accouchements par voie basse dans notre serie de cas que dans la litterature recente. La maladie ne semble pas avoir impacte la voie d’accouchement dans notre cohorte. Concernant la partie immunologique, nous avons cependant note une evolution de la maladie, plus particulierement dans la periode du post-partum. Quatre grossesses sont survenues chez des patientes atteintes d’une forme cutanee limitee. Chez ces patientes, toutes ont accouche par voie basse et la sclerodermie etait stable non seulement pendant, mais egalement apres la grossesse. A l’inverse, sur les sept autres grossesses chez les patientes presentant une sclerodermie systemique cutanee diffuse, nous avons pu constater une aggravation de la maladie. C’est le cas d’une patiente, dont le diagnostic a ete pose durant sa grossesse devant l’apparition d’un syndrome de Raynaud severe avec des ulcerations digitales et qui a presente une recrudescence de sa maladie pendant et dans les suites de sa grossesse. Elle avait initialement un score de Rodnan nul, qui a ete reevalue a 19 dans la periode du post-partum. Deux des femmes suivies pour une sclerodermie systemique cutanee diffuse n’ont pas presente d’evolution de leur maladie dans le post-partum, contrairement a trois autres patientes pour qui elle s’est aggravee, en plus de notre cas precedemment cite. Chez ces trois patientes, il s’agissait pourtant de grossesse survenue apres une periode d’evolution de la sclerodermie depuis au moins quatre ans, dans un etat de globale stabilite de la maladie, comme recommande selon les pratiques actuelles. Deux patientes presentaient une atteinte pulmonaire et une autre une atteinte musculo-articulaire dans le cadre d’une scleromyosite avec anticorps anti-Scl70. Ces trois patientes ont presente une aggravation de leur sclerodermie sur le plan cutane dans le post-partum. Conclusion Sous couvert d’un double suivi obstetrical et immunologique dans un centre de reference, la grossesse reste envisageable chez les patientes sclerodermiques. Les donnees semblent rassurantes chez les patientes presentant une forme cutanee limitee de la maladie alors que celles ayant une forme diffuse necessite un suivi rigoureux notamment sur le plan immunologique. Certains criteres de contre-indication a la grossesse comme une hypertension arterielle pulmonaire ou une maladie evolutive doivent etre respectes et la redoutee crise renale doit etre pistee tout au long de la grossesse. Les equipes doivent etre d’autant plus vigilantes pendant la grossesse car des pathologies obstetricales comme la preeclampsie peuvent mimer une crise renale ou faire meconnaitre cette derniere. Ces patientes peuvent donc envisager une grossesse, qui restera a haut risque, mais les donnees sur l’impact de la grossesse sur la sclerodermie et inversement restent encore limitees. Il semble necessaire de poursuivre l’observation et l’etude de cette maladie notamment par des travaux prospectifs.

Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a severe systemic autoimmune disease, characterized by multi-organ damages, triggered by an autoantibody-mediated inflammation, and with a complex genetic influence. It is today accepted that adult SLE arises from the building up of many subtle gene variations, each one adding a new brick on the SLE susceptibility and contributing to a phenotypic trait to the disease. One of the ways to find these gene variations consists in comprehensive analysis of gene expression variation in a precise cell type, which can constitute a good complementary strategy to genome wide association studies. Using this strategy, and considering the central role of B cells in SLE, we analyzed the B cell transcriptome of quiescent SLE patients, and identified an overexpression of FKBP11, coding for a cytoplasmic putative peptidyl-prolyl cis/trans isomerase and chaperone enzyme. To understand the consequences of FKBP11 overexpression on B cell function and on autoimmunity's development, we created lentiviral transgenic mice reproducing this gene expression variation. We showed that high expression of Fkbp11 reproduces by itself two phenotypic traits of SLE in mice: breakdown of B cell tolerance against DNA and initiation of plasma cell differentiation by acting upstream of Pax5 master regulator gene.

Resume Propos L’objectif de ce travail etait de proposer des recommandations relatives aux modalites de depistage et de prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire au cours du lupus systemique. Methodes Trente-neuf experts internistes, rhumatologues ou nephrologues francais, membres du reseau des centres de reference et de competence du lupus systemique ont pris part a un vote visant a retenir ou non des recommandations preparees par un groupe de travail a partir d’une revue de la litterature. Resultats Les experts ont souligne que les facteurs de risque cardiovasculaires modifiables doivent etre recherches au moins annuellement au cours du lupus systemique. La prescription d’une statine en prevention primaire depend du taux de LDL-cholesterol et du nombre de facteurs de risque cardiovasculaires, en considerant le lupus systemique comme un facteur de risque cardiovasculaire supplementaire. En prevention secondaire, les experts s’accordent a proposer une cible de LDL-cholesterol Conclusions Ces recommandations vont permettre d’ameliorer et d’homogeneiser la pratique des differents medecins francais impliques dans la prise en charge du lupus systemique. L’actualisation de ces recommandations pourra etre ulterieurement envisagee, en fonction des nouvelles donnees publiees.

The thymus is the central site for the differentiation and selection of T cells. It has been known for decades that B lymphocytes reside in the thymus, but little attention has been paid to this unique population. Thymic B cells are mainly located in the medulla and at the cortico-medullary junction. They develop intrathymically, do not recirculate and harbor a distinct phenotype in comparison to peripheral B cells. Furthermore, because of their activated phenotype and their precise histological localization, they have been suspected to play a role in the selection of self-reactive T cells. But it is only during this last decade that murine and human studies have highlighted their functions, such as antigen-presenting cells shaping the T cell repertoire. These works have demonstrated the major role of thymic B cells in the immune system.

Introduction Dans toutes les cultures, il est reconnu une periode de charniere de transition entre l’enfance et l’âge adulte. Cette periode, l’adolescence, moment de transfert ou de transit entre deux mondes va s’etendre entre 12 et 24 ans et etre l’enjeu de nombreux defis a relever pour l’adolescent-jeune adulte (AJA) et son entourage. Quete d’autonomie et d’independance, questionnement sur l’avenir et de positionnement face a la maladie, cette periode est un moment a risque pour l’AJA atteint d’une maladie chronique. En effet, lorsque la maladie debute dans l’enfance, il s’agira pour l’equipe pediatrique de mettre en place une demarche active de transition (des le diagnostic de la maladie) vers le monde des adultes et d’effectuer le transfert de la facon la plus fluide possible. La periode post-transition est une egalement periode a risque de rupture, melant perte de reperes et de confiance en soi et prise de risque dans la quete d’independance et d’autonomie. Pour les patients qui declarent la maladie a l’âge AJA, le probleme de l’orientation et du premier contact medical est primordiale car ces patients sont plus difficilement captes dans le systeme de soins. Ils connaissent toutes les problematiques des patients en transition mais sans aucune anticipation. Materiels et methodes Nous avons souhaite mettre en place un programme de prise en charge des adolescents jeunes adultes au CHRU de Strasbourg dans la thematique des maladies auto-immunes et des deficits immunitaires primitifs. Ce programme questionne bien sur la place de l’AJA au moment de la transition et du transfert dans le secteur de soins adultes et sa prise en charge plus generale de la consultation a l’hospitalisation dans un centre de reference des maladies auto-immunes rares et centre de competence des deficits immunitaires primitifs (service d’immunologie clinique, CHRU de Strasbourg). Nous avons developpe une consultation dediee aux AJA venant de pediatrie ou adresses directement, avec des consultations de transition associant pediatre et medecin adulte pour les DIP. Nous avons cree et valide une fiche de transition commune aux pediatres et aux medecins adultes. Nous avons egalement deploye un auto-questionnaire dans l’Est de la France pour determiner les attentes des AJA lorsqu’ils sont hospitalises dans le secteur adulte. Enfin nous developpons un programme d’education therapeutique (ETP) AJA pour favoriser l’insertion et l’adherence de ces patients au systeme de soin, qu’ils proviennent directement de la pediatrie ou que la maladie se declare a l’âge AJA. Resultats Nous presentons les differents volets en cours de deploiement dans notre centre autour de la question AJA : – consultations dediees aux AJA dans les deficits immunitaires et les maladies auto-immunes, consultations conjointes avec un medecin pediatre et un medecin adulte au moment du transfert, presentation de la feuille de transition AJA ; – attentes des AJA et recours au systeme de soin (resultats de l’auto-questionnaire). Les trois items prioritaires des AJA dans ce domaine sont : – connaitre l’evolution de ma maladie et discuter de l’avenir, – la possibilite de contacter facilement un medecin referent de ma pathologie (adresse mail, telephone direct du medecin) dans le service adulte, – en cas d’hospitalisation dans un service adulte, la possibilite de beneficier d’un espace dedie aux AJA a l’hopital ; – developpement d’un programme d’education therapeutique AJA dans les maladies auto-immunes et les deficits immunitaires. Conclusion La maladie des AJA est contemporaine d’une periode de changements et de mise en danger. Elle doit se construire et se concevoir comme un processus continu depuis le diagnostic de la maladie chronique jusqu’au transfert et au-dela, jusqu’a l’insertion reussie de l’AJA dans le systeme de soins adultes. La problematique AJA dans les deficits immunitaires questionne en outre sur l’avenir, les possibilites d’insertion socioprofessionnelles et sur l’eventuelle transmission de la maladie a un moment cle de la vie sur ces questionnements. Dans les maladies auto-immunes, s’ajoute la question de la gestion des periodes de poussees et de quiescence de la maladie. Dans les deux cas, l’AJA doit acquerir des competences en termes de connaissance de sa pathologie et d’autonomie dans la gestion de ses traitements, de ses rendez-vous, de recours et d’insertion au systeme de sante. Enfin, l’entourage de l’AJA ne doit pas etre neglige.

Introduction L’expression anormale de ZAP-70 par les lymphocytes B (LyB) tumoraux dans la leucemie lymphoide chronique (LLC) est un facteur pronostique pejoratif [1] et est associee a la survenue de cytopenies auto-immunes (CAI) [2] , ces dernieres etant par contre dues a des immunoglobulines (Ig) polyclonales issues des LyB non tumoraux. Des donnees de notre laboratoire montrent qu’une fraction des LyB non tumoraux des patients atteints de LLC ZAP-70+ exprime egalement anormalement ZAP-70, avec une correlation positive du niveau d’expression entre les LyB non tumoraux et tumoraux et la survenue de CAI. D’autre part, quelques rares donnees montrent que l’expression de ZAP-70 peut aussi s’observer dans des LyB non tumoraux issus de patients sains [3] . Toutefois, la signification fonctionnelle de l’expression de ZAP-70 par les LyB non tumoraux reste totalement inconnue, notamment son role dans la rupture de tolerance B et son caractere pro-oncogenique. Materiels et methodes Afin d’etudier les consequences fonctionnelles de l’expression de ZAP-70 dans les LyB in vivo, un modele murin double transgenique knock in ZAP-70+/Mb1-Cre+ a ete cree, permettant l’expression conditionnelle de ZAP-70 dans les LyB des le stade proB. Les souris porteuses du transgene Zap-70 mais ne l’exprimant pas (Mb1-Cre -) ont ete utilisees comme controles (CTRL). Un immunophenotypage B complet a ete realise a 16 semaines. Des numerations formules sanguines ont ete realises tous les 2 mois jusqu’a l’âge de 22 mois, a la recherche d’une lymphocytose et/ou de cytopenies. L’activation des LyB a ete etudiee in vitro sous differents stimulis. Enfin, la production d’immunoglobulines (Ig) et la reponse anticorps in vivo a ete analysee par Elisa a l’etat basal et apres immunisations. Resultats A l’etat basal, l’intensite d’expression de ZAP-70 dans les LyB etait inversement correlee a l’apoptose des progeniteurs proB (p = 0,008), preB (p = 0,01) et B immatures (p = 0,01). En peripherie, il etait observe un exces de LyB immatures (p = 0,003), un deficit en LyB naifs (p = 0,001), en LyB matures switches (p = 0,002) et une tendance pour les plasmocytes medullaires (p = 0,07). Il existait une reduction marquee en LyB de type centre germinatif (p Discussion Ce travail est le premier a etudier in vivo les consequences de l’expression de ZAP-70 par des LyB. Cette surexpression confere un possible avantage selectif medullaire aux LyB surexprimant ZAP-70. Il existe toutefois un blocage partiel au stade immature avec reduction de la production d’Ig polyvalentes, ceci etant aussi observe apres immunisation. Les LyB ZAP-70+ sont moins sensibles a la stimulation, notamment par anti-gM seule, mais aussi probablement de facon globale (analyse complementaire en cours car manque de puissance statistique). Il existe un enrichissement en LyB potentiellement auto-reactifs (zone marginale) et un exces de production d’IgM anti-ADN natif, potentiellement favorise par un defaut de LyB B1a, connus pour leur role regulateur avec secretion notamment d’IL-10. La surexpression de ZAP-70 dans le suivi de 22 mois de notre modele murin n’est pas associee au developpement d’un syndrome lymphoproliferatif et/ou de cytopenies, mais confere aux LyB peripherique un caractere anergique et potentiellement auto-reactif. Conclusion L’expression anormale de ZAP-70 dans des LyB reproduit des anomalies classiquement decrites au cours des LLC notamment une hypogammaglobulinemie et des anomalies de tolerance B. Des analyses d’auto-reactivites sur panels antigeniques sont en cours, de meme que l’etude des interactions de ZAP-70 avec les principales voies d’activation du BCR. A terme, ces donnees permettront de preciser l’implication de ZAP-70 dans les LyB non tumoraux et ouvrira probablement de nouvelles perspectives physiopathologiques dans la rupture de tolerance B impliquant ZAP-70.

B-cells are under intense selective pressure to eliminate autoreactive or premalignant clones. B-cell receptor (BCR) signals are required for survival, however, BCR-signaling exceeding maximum thresholds often reflects signaling from an autoreactive BCR or a transforming oncogene and triggers negative selection and cell death. The tyrosine kinase SYK initiates BCR-downstream signaling in B-cells while its close relative ZAP70 is almost exclusively expressed in T-cells. Interestingly, the segregation of SYK to B-cells and ZAP70 to T-cells is less confined in malignant lymphopoiesis suggesting that the balance of these related kinases may alter signaling output in disease and contribute to development of leukemia. As previously shown in B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL), we identified aberrant ZAP70 expression as a frequent feature in multiple other B-cell malignancies that depend on survival signals from a functional (pre-) BCR (E2A-PBX1+ pre-B ALL, and mantle cell lymphoma) or harbor oncogenic mimics of the BCR (BCR-ABL1+ B-ALL). Studying SYK and ZAP70 expression by single-cell Western blot, co-expression of the two tyrosine kinases was extremely rare in normal B- and T-cell populations. In contrast, >50% of tumor B-cells in mantle cell lymphoma, pre-B ALL and CLL co-expressed SYK and ZAP70. Despite their structural similarities, genetic deletion and engineered reconstitution of SYK and ZAP70 in human B-cell lymphoma cells revealed striking functional differences. Proximity-dependent biotin identification (BioID) analyses identified that SYK, but not ZAP70, engaged the PI3K pathway via interaction with CD19. Consistent with this, reconstitution with SYK and SYK-ZAP70 but not ZAP70 alone promoted survival and proliferation. Detailed analysis of BCR-mediated cascades in lymphoma cells expressing SYK, ZAP70 or SYK-ZAP70 established that ZAP70 is only weakly efficient at propagating BCR-mediated calcium and downstream pathway activation in B-cells. Strikingly, co-expression of ZAP70 with SYK resulted in re-wired BCR-signaling of intermediate strength: compared to cells expressing only SYK, SYK-ZAP70 co-expressing cells had markedly reduced activation of the BLNK-BTK-PLCγ pathway, further reflected in BCR-induced Ca2+ signaling with delayed onset, lower amplitude but longer duration. In this way, we speculated that SYK and ZAP70 may be present within close proximity at the apex of BCR-initiated interactions, and hence compete for downstream substrates resulting in a re-wiring of classic signaling programs propagated normally by SYK. To explore this, we utilized proximity ligation assays (PLA) to monitor the proximity of SYK and ZAP70 in resting or BCR-stimulated B-cells, and found that SYK and ZAP70 co-exist within close proximity consistent with the view that varying levels of these kinases may alter B-cell signaling output. Functional experiments further showed that phosphomimetic activation of SYK, but not ZAP70, induced hyperactivation of PI3K-signaling and acute BTK-mediated cell death in pre-B ALL cells. In line with altered BCR-signaling strength and quality in SYK and ZAP70 co-expressing cells, over-expression of Zap70 in pre-B ALL cells rescued auto-immune checkpoint activation induced by hyper-activation of BCR-associated signaling. To study functional consequences of SYK-ZAP70 co-expression during normal B-cell development, we generated a novel knock in Zap-70+/Mb1-Cre+mouse model, to induce conditional expression of Zap70 in the B cell compartment from the proB stage. Consistent with compromised central tolerance checkpoints, Syk-Zap70 co-expressing pro/pre-B and immature B-cells had reduced spontaneous apoptosis rates and gave rise to autoantibody production against multiple self-antigens. Importantly, our findings highlight a previously unrecognized role for ZAP70 in oncogenic BCR-signaling and we conclude that the co-expression of ZAP70 mitigates the ability of SYK, downstream of an autoreactive BCR or a transforming oncogene, to trigger negative B-cell selection and cell death (Figure 1). Disclosures Weinstock: Celgene: Research Funding. Meffre:AbbVie: Consultancy, Other: Grant.

Introduction Le syndrome de Willebrand acquis (aVWS) est rare (300 a 500 cas dans la litterature) et a ete decrit pour la premiere fois en 1968 au cours d’un lupus erythemateux dissemine. Cliniquement et biologiquement superposable a la forme hereditaire de la maladie, la forme acquise debute a un âge plus avance, en rapport avec les pathologies responsables. Celles-ci sont variees, dominees par les causes hematologiques (syndromes lymphoproliferatifs (50 % des cas rapportes) et myeloproliferatifs), les maladies auto-immunes (LED, sclerodermie) et des atteintes cardiaques (stenose aortique). Observation Nous rapportons le cas d’un patient de 70 ans, adresse pour l’exploration d’une pancytopenie avec splenomegalie. Deux ans auparavant, le patient avait presente un purpura ecchymotique extensif revelateur d’une thrombopenie avec anemie et lymphopenie, traitees par corticoides. Il existait alors une splenomegalie concomitante qui n’avait pas ete exploree davantage devant la regression de tous les symptomes sous corticotherapie. Le patient presente une recidive des memes symptomes, avec une rate mesuree a plus de 20 cm. Au bilan d’admission, des troubles de l’hemostase sont constates : un TCA allonge (avec un ratio a 2), non connu, conduit a la decouverte d’un syndrome de Willebrand. Le facteur VIII est abaisse a 10 % avec une recherche d’inhibiteur negative, l’activite cofacteur de la ristocetine est effondree Discussion Schematiquement, trois grands mecanismes pathogeniques sont decrits dans le syndrome de Willebrand acquis : presence d’auto-anticorps anti-VWF, inhibiteurs ou non (neutralisant son activite ou accelerant sa clairance) ; absorption selective sur les clones de cellules malignes ou plaquettes activees (1–2) ; proteolyse excessive des multimeres du VWF de haut poids moleculaire dans des conditions hemorheologiques anormales creees par des malformations cardiovasculaires. Nous sommes en presence ici d’un aVWS, par absorption selective des cellules lymphomateuses spleniques. L’originalite de ce cas reside en sa reponse spectaculaire aux corticoides, alors que celle-ci est surtout decrite pour les mecanismes immuno-medies avec anticorps anti-VWF. Elle a permis de se passer de la therapie substitutive par Willfactin, le traitement de reference, que nous aurions du mettre a forte dose devant la recuperation mediocre du VWF. Dans la litterature, les cas de aVWS lies aux LNH sont uniquement traites par chimiotherapie. La corticosensibilite est probablement liee a la presence d’un lymphome de bas grade, permettant de controler les risques hemorragiques, avant le traitement curatif par splenectomie. Conclusion Des troubles de l’hemostase associes a une maladie lymphoproliferative doivent nous faire evoquer un syndrome de Willebrand acquis. Une fois diagnostique, des tests therapeutiques sont realises pour traiter et prevenir les complications hemorragiques. La corticotherapie est un element precieux de l’arsenal therapeutique, d’autant plus lorsque les principaux tests sont negatifs ou tres mediocres. Le traitement principal reste celui de la cause.

International audience; BACKGROUND:In 2014, the European Society for Immune Deficiencies (ESID) revised the common variable immunodeficiency (CVID) diagnosis criteria by incorporating new clinical and biological markers. The new definition appeared more restrictive but had not yet been evaluated in a large cohort of patients.OBJECTIVE:The objective of this study was to evaluate the impact of this new definition in a large cohort of patients with primary hypogammaglobulinemia.METHODS:Evaluation of 3 different CVID definitions (ESID/Pan-American Group for Immunodeficiency [PAGID] 1999, ESID 2014, DEFI 2015) in 521 patients included in the French DEFI study with a diagnosis of primary hypogammaglobulinemia.RESULTS:Using the ESID/PAGID 1999 definition, 351 patients were classified as CVID. The new ESID 2014 definition excluded 62 (18%) patients. Most of them (n = 56; 90%) had a less severe disease, whereas 6 (10%) presented with a severe disease with major T-cell defect. We propose different criteria (occurrence of opportunistic infection or very low naive CD4+ T-cell count) to define this population with severe T-cell defect. Sixty-two patients fulfilled these criteria, represented 20% of the initial CVID population but accounted for 77% of the deaths, with a 5-year overall survival of 67.6% (95% confidence interval, 51.0-79.6), and were considered as late onset combined immunodeficiency (LOCID).CONCLUSIONS:The new ESID definition for CVID still fails to exclude a large number of patients with severe T-cell defect. We propose a new definition (DEFI 2015) that excluded more patients with a T-cell defect and consider these patients as LOCID. This population has a poor outcome and should be considered as a distinct group requiring specific care.

Antiphospholipid antibodies constitute a group of heterogeneous antibodies, which mainly recognize complexes made of proteins and anionic phospholipids. The nature of these complexes is currently better defined, as well as known, the structure of the antiphospholipid antibodies owing to the analysis of the monoclonal forms of these antibodies which were also studied both in terms of their precise specificities and cross-reactivity. However, the origin of these autoantibodies is not clearly understood, as well as the possible link between antiphospholipid antibodies present in healthy individuals, and those observed in autoimmune diseases. Only a fraction of antiphospholipid antibodies are pathogenic and directly responsible for the clinical manifestations of the antiphospholipid syndrome, but there is, to date, no biological test able to accurately detect pathogenic antiphospholipid antibodies. The diverse mechanisms which link these autoantibodies to the occurrence of symptoms, mainly during obstetrical complications, are better understood, and suggest new therapeutic avenues.

Introduction Bien qu’extremement rare en pratique clinique courante, le syndrome de fuite capillaire idiopathique (SFCI) ou syndrome de Clarkson est une entite a connaitre car elle est grevee d’un pronostic sombre et necessite une prise en charge en urgence. Le retard au diagnostic est frequent. L’evolution est imprevisible. L’association aux maladies auto-immunes n’est pas une cause classique de syndrome de fuite capillaire secondaire. Patients et methodes Suite a un appel national a observation par le Club des rhumatismes et inflammation (CRI), nous avons pu colliger dix observations dont cinq cas de syndrome de fuite capillaire secondaires a une maladie auto-immune repondant a nos criteres de selection. Resultats L’âge moyen au diagnostic etait de 37,3 ans (ecart-type 12,7 ans), entre 16,8 et 55 ans, avec un sex-ratio (H/F) de 0,75 en faveur des femmes. Le delai diagnostic de la maladie etait de 4,24 mois (DS 4,4). La duree moyenne de suivi etait de 68 mois (de 5 a 204 mois). Le nombre de crises moyen par patient etait de 4,8 par patient sur la duree totale de suivi disponible avec un taux annuel de 0,18 crises par an et par patient. La prise de poids moyenne etait de 15,4 kg pendant les crises (6 a 54 % du poids sec). Quatre patients presentaient un syndrome de Sjogren et 3 etaient porteurs d’anticorps anti-SSA a titre significatifs. Le lien avec la maladie de Sjogren doit etre confirme car cette maladie reste une des connectivites les plus frequentes. L’implication de l’auto-antigene Ro/SSA ou de l’auto-anticorps anti-SSA reste a preciser par des etudes in vitro a partir du serum de patients. Par ailleurs, nous retrouvons un cas de syndrome de fuite capillaire compliquant une myosite inflammatoire en phase active, et s’inscrivant dans une serie d’observations de formes « œdemateuses de myosites inflammatoires » rapportees dans la litterature et dont le mecanisme physiopathologique est egalement a preciser. Discussion En comparaison avec les formes idiopathiques de Clarkson, on note quelques differences des formes associees aux connectivites : une evolution plus volontiers subaigue voir chronique, une hemoconcentration moins marquee, la presence frequente d’une gammapathie monoclonale, des crises moins frequentes ainsi qu’une certaine cortico-sensibilite. Les IgIV semblent etre un traitement preventif efficace. Conclusion Nous rapportons cinq observations de syndrome de fuite capillaires associes a des maladies de systemes (syndrome de Sjogren, sclerodermie et polymyosite). Bien que rare, cette association n’est peut-etre pas fortuite et pourrait relever de certains mecanismes physiopathologiques propres (lesions endotheliales et anticorps anti-SSA, role du VEGF, activite de la maladie de systeme).

Introduction Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une situation frequente en medecine interne. Les causes secondaires (infectieuses, neoplasiques et auto-immunes) representent la majorite des cas rencontres chez l’adulte. L’arthrite juvenile idiopathique, le lupus erythemateux systemique et la maladie de Still sont les maladies les plus frequemment inductrices de SAM (qui peut parfois etre le mode d’entree dans la maladie auto-immune). Dans d’autres cas, un trigger infectieux peut declencher la maladie [1] . L’association SAM/poussee de granulomatose avec polyangeite (GPA) est absente de la litterature. Observation Nous rapportons le cas d’un patient de 61 ans, admis pour fievre a 38,5 °C. Son principal antecedent est une GPA diagnostiquee en 2016, (ANCA type anti-PR3 avec atteinte renale), initialement traitee par corticotherapie et rituximab selon le schema classique en induction et en entretien (protocole Mainritsan). A l’admission, le patient ne presente pas de point d’appel infectieux clinique, mise a part une rhinorrhee, et le premier bilan infectieux clinico-radiologique est negatif. La CRP est a 100 mg/L : une antibiotherapie probabiliste par tazocilline et vancomycine est debutee, aux vues de l’immunosuppression (lymphopenie avec CD19+ 2/mm3, CD20+ 0/mm3, NK 66/mm3, CD3/CD4 521/mm3, IgG 6,42 g/L). Le bilan immunologique elimine une poussee de vascularite : absence de signes pulmonaires et d’alteration de la fonction renale, absence de consommation du complement, negativite des ANCA. A J6, le patient presente une augmentation de la fievre jusqu’a 40 °C, avec des signes de detresse respiratoire, necessitant son transfert en unite de surveillance et soins continus. Biologiquement, il presente des signes de SAM avec anemie-thrombopenie, cytolyse hepatique a 100 N, augmentation des LDH a 4500 UI/L, hypofibrinogenemie, hypertriglyceridemie a 4 g/L et hyperferritinemie a 22 000 μg/L. La radiographie et scanner thoracique eliminent une hemorragie intra-alveolaire (suspicion de SAM sur poussee de GPA), et met en evidence un leger syndrome interstitiel. Une corticotherapie par methylprednisolone 1 mg/kg/j est debutee devant la forte suspicion de SAM. Le traitement entrepris permet la defervescence thermique et la correction des signes biologiques du SAM. Le seul agent infectieux retrouve est un Bocavirus de type 1, dans le panel respiratoire sur frottis naso-pharynge. Nous concluons alors, apres reception des resultats, a une pneumopathie atypique a Bocavirus, responsable d’un SAM. Le patient evolue favorablement, avec une decroissance progressive de la corticotherapie. Discussion Cette observation de SAM associe a une GPA va dans le sens des cas publies dans la litterature qui privilegient une origine infectieuse du SAM dans ces conditions. Le Bocavirus humain (HBoV), decouvert en 2005, appartient a la famille des Parvovirus, et se compose de 4 especes (HBoV 1–4), dont la 1 est predominante dans les atteintes des voies respiratoires. Rare chez l’adulte, il est d’abord decrit chez les enfants (atteintes respiratoire et gastro-enteritique). Il est responsable de 5 a 30 % des detresses respiratoires infantiles, menacant le pronostic vital, apres le VRS et le rhinovirus, et de 0,4–0,5 % des pneumopathies atypiques de l’adulte, en particulier les immunodeprimes et les transplantes d’organes [3] . Il fait depuis lors partie de la recherche par PCR sur panel respiratoire, comme nous le retrouvons chez notre patient. Sa detection peut egalement se faire par PCR sur sang total ou serologie. Il peut etre present chez les adultes immunocompetents asymptomatiques, mais sa presence chez un patient immunodeprime, tel que chez notre patient (GPA + rituximab + corticoides), avec atteinte respiratoire signe sa pathogenicite. Un article dans la litterature pediatrique rapporte 2 cas d’infections a HBoV1 responsable de SAM [2] . Conclusion Aux yeux de la litterature actuelle, nous presentons le premier cas de SAM lie a une infection a HBoV1 chez un adulte immunodeprime, atteint d’une GPA.

Resume Les lipomatoses cortico-induites resultent d'une hypertrophie du tissu adipeux generalement localisee. Il s'agit d'une complication de la corticotherapie generale dont la frequence semble sous-estimee. Le plus souvent, elles compliquent une corticotherapie administree pendant plusieurs mois a des doses superieures a 0,5 mg/kg d'equivalent prednisone. Les localisations sont nombreuses et conditionnent le tableau clinique. Souvent asymptomatiques, elles entrainent parfois des symptomes inquietants, generalement en rapport avec un syndrome compressif. Ainsi, les localisations les plus frequemment rapportees (epidurale, retroorbitaire, mediastinale) sont les plus spectaculaires. Leur regression a l'arret ou a la reduction du traitement est inconstante. La tomodensitometrie et l'imagerie par resonance magnetique sont les examens diagnostiques de choix. Curieusement, ces lipomatoses ne compliquent qu'exceptionnellement la maladie de Cushing. Les mecanismes physiopathologiques ne sont pas clairs et impliqueraient notamment une inhibition de la lipolyse du tissu adipeux brun.

Introduction Les anticorps anti-pseudo-PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) sont une categorie rare d’anticorps antinucleaires (ANA) dont la signification clinique demeure inconnue. Nous proposons ici une description clinique et biologique de 96 patients porteurs d’anti-pseudo-PCNA au sein d’une cohorte retrospective de patients testes en immunofluorescence indirecte (IFI) sur cellules HEp-2 pour la recherche d’ANA. Patients et methodes L’aspect typique des anti-pseudo-PCNA en IFI sur HEp-2 est un aspect mouchete et dense du noyau cellulaire, d’intensite variable et sans fluorescence nucleolaire. Entre mai 2006 et fevrier 2013, 54 894 serums de patients ont ete teste en routine en IFI au laboratoire d’immunologie. La prevalence des anti-pseudo-PCNA (titre ≥ 1/160 in IFI) etait de 0,55 % et de 0,015 % pour les anti-PCNA. Nous avons analyse de facon retrospective les donnees cliniques et biologiques de 96 patients positifs pour la recherche d’anti-pseudo-PCNA issus de trois services de l’hopital (immunologie et rhumatologie, oncologie et hematologie et neurologie). Resultats L’âge moyen des patients etait de 55,49 ans (ecart-type : 15,94) avec un sexe-ratio de 33/63 en faveur des femmes. Les symptomes les plus frequemment rapportes par les patients etaient des polyarthralgies (29,12 %) et des douleurs neurologiques (15,63 %). Contrairement aux anticorps anti-PCNA, nous n’avons pas observe d’association avec le lupus bien que les anti-pseudo-PCNA semblent coexister avec un certain degre de rupture de tolerance immunitaire, se caracterisant en particulier par la presence de plusieurs auto-anticorps et d’anticorps diriges contre les antigenes nucleaires. Par ailleurs, un lien avec les maladies tumorales (cancers solides ou hematologiques) n’est pas a exclure et devra etre confirme par d’autres etudes (21,88 % de patients atteints de cancers dans notre cohorte). Conclusion Les anti-pseudo-PCNA ont ete decrit pour la premiere fois en 1994 chez un patient atteint d’un cancer de la vessie et pulmonaire. Ils se caracterisent par un aspect typique de la fluorescence nucleaire des cellules HEp-2 en cours de division (phase S a G2). Recemment, la cible antigenique a ete decrite comme etant la proteine striatine 3. Notre etude sur une cohorte de 96 patients n’a pas retrouve de lien avec le lupus. Par ailleurs, nous ne pouvons exclure l’existence d’un lien avec la tumorogenese et la rupture de tolerance induite vis-a-vis de certains auto-antigenes a cette occasion. Un suivi prospectif des patients avec anti-pseudo-PCNA pourrait repondre a ce type de questionnement en specifiant le type de cancers concernes. En l’etat, un bilan minimal a la recherche d’une pathologie tumorale est recommande.

International audience

Follicular helper T cells (TFH) represent a distinct subset of CD4(+) T cells specialized in providing help to B lymphocytes, which may play a central role in autoimmune diseases having a major B cell component such as systemic lupus erythematosus. Recently, TFH subsets that share common phenotypic and functional characteristics with TFH cells from germinal centers, have been described in the peripheral blood from healthy individuals. The aim of this study was to analyze the distribution of such populations in lupus patients. Circulating TFH cell subsets were defined by multicolor flow cytometry as TFH17 (CXCR3(-)CCR6(+)), TFH1 (CXCR3 (+) CCR6(-)) or TFH2 (CXCR3(-)CCR6(-)) cells among CXCR5 (+) CD45RA(-)CD4(+) T cells in the peripheral blood of 23 SLE patients and 23 sex and age-matched healthy controls. IL-21 receptor expression by B cells was analyzed by flow cytometry and the serum levels of IL-21 and Igs were determined by ELISA tests. We found that the TFH2 cell subset frequency is strongly and significantly increased in lupus patients with an active disease (SLEDAI score>8), while the TFH1 cell subset percentage is greatly decreased. The TFH2 and TFH1 cell subset frequency alteration is associated with the presence of high Ig levels and autoantibodies in patient's sera. Moreover, the TFH2 cell subset enhancement correlates with an increased frequency of double negative memory B cells (CD27(-)IgD(-)CD19(+) cells) expressing the IL-21R. Finally, we found that IgE levels in lupus patients' sera correlate with disease activity and seem to be associated with high TFH2 cell subset frequency. In conclusion, our study describes for the first time the distribution of circulating TFH cell subsets in lupus patients. Interestingly, we found an increased frequency of TFH2 cells, which correlates with disease activity. Our results suggest that this subset might play a key role in lupus pathogenesis.

Resume Les inhibiteurs de l'hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase sont des hypocholesterolemiants susceptibles d'induire une rhabdomyolyse. A l'occasion d'un cas imputable a la simvastatine chez un transplante cardiaque, les auteurs insistent sur la probabilite d'une toxicite musculaire dose-dependante et les risques de surdosage lorsque les patients sont traites simultanement par des medicaments interferant avec la pharmacocinetique des inhibiteurs de l'hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase, en particulier la ciclosporine.

Objectifs pedagogiques Connaitre les principaux deficits humoraux primitifs. Connaitre les differentes atteintes parenchymateuses et mediastinales pouvant etre rencontrees chez des patients presentant un DIHP. Connaitre les mecanismes physiopathologiques des lesions. Definir les roles de l’imagerie medicale dans le diagnostic initial, le suivi et la prise en charge multidisciplinaire des patients. Messages a retenir Les modifications chroniques et les infections recurrentes du systeme respiratoire sont la premiere cause de morbimortalite. L’imagerie medicale, principalement le scanner, joue un role crucial dans le diagnostic initial, le suivi et la prise en charge des patients. Les atteintes bronchiques (bronchiectasies) secondaires a des infections recurrentes sont les modifications pulmonaires les plus frequentes et precoces et representent un virage dans la maladie. L’apparition d’une granulomatose est un marqueur de mauvais pronostic. la recherche d’une anomalie thymique est necessaire a la recherche d’un thymome (syndrome de Good) de mauvais pronostic.