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Background Growing evidence indicates that amoxicillin induces herpesvirus replication in vitro. As these play a central pathophysiological role in Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms syndrome (DRESS), amoxicillin could present with specific DRESS features. Objective To characterize the onset patterns of amoxicillin-associated DRESS. Methods All cases of DRESS (Kardaun score ≥4) involving amoxicillin and reported in the French Pharmacovigilance Database between January 1, 2004 and November 30, 2019 were included. Onset circumstances for these cases were categorized considering the onset delay from amoxicillin initiation, and the presence of concomitant medications with a compatible time to onset. Results A total of 146 probable cases or definite cases of DRESS were included. Three onset circumstances were identified: (i) 'amoxicillin clear culprit' where amoxicillin was the sole suspect drug or when concomitant drugs of compatible time to onset were not reported to cause DRESS (n = 62); (ii) 'amoxicillin possible culprit' in the presence of other potentially culprit drugs in addition to amoxicillin (n = 44) and (iii) 'flare' where amoxicillin, used after DRESS onset, induced flare-up reactions (n = 40). The median time to onset was 5 days (IQR 2-11) in 'clear culprit', and 18 days (IQR 7-26) in 'possible culprit' cases. In 'flare' cases, the median latency between amoxicillin initiation and flare-up reactions was 3 days (IQR 2-5). Conclusions Amoxicillin can induce DRESS with a specific early onset and exacerbate DRESS from another drug.

Montelukast (Singulair(®)) has been the subject of post-marketing warnings about psychiatric events occurring that had not been identified during clinical trials. The objective of this study was to take stock of the adverse events (AEs) related to montelukast reported in France. Cases of psychiatric disorders reported to regional pharmacovigilance centers (CRPV) and the literature data were analyzed. The 56psychiatric AEs account for 20% of all AEs reported in the montelukast CRPV: essentially sleep disorders, behavioral disorders and depression. This risk is also found in pharmacovigilance databases in other countries, especially in the North American database, which recorded a significant number of cases of "suicidality", including suicidal ideation, suicide attempts, and suicides. Analysis of clinical efficacy studies have failed to confirm these AEs. The potential severity of these events prompts physicians to seek the existence of psychiatric disorders before prescribing the drug and to carefully monitor the occurrence of AEs during treatment.

Le diagnostic de pneumopathie medicamenteuse (PM) est un diagnostic d’elimination reposant sur des criteres chronologiques et semiologiques (imputabilite intrinseque) et des criteres bibliographiques (imputabilite extrinseque). En reanimation, la frequence de survenue des PM graves est difficile a evaluer, principalement du fait d’une difficulte pour obtenir un diagnostic de certitude. Dans les situations de pneumopathies hypoxemiantes bilaterales et apres avoir elimine les causes les plus communes (infection et œdeme pulmonaire cardiogenique), la PM doit etre evoquee systematiquement, car elle serait impliquee dans environ 10 % des syndromes de detresse respiratoire aigue (SDRA). Parmi les 400 medicaments connus comme « pneumotoxiques » et cites sur le site pneumotox.com, une centaine d’entre eux ont ete decrits comme pouvant donner des SDRA, parmi lesquels les plus frequemment en cause sont l’amiodarone, les chimiotherapies et les therapies ciblees.

Résumé Objectif Décrire le profil et l’incidence des effets indésirables (EI) notifiés avec Prévenar 13® depuis sa commercialisation. Méthode Analyse de tous les effets indésirables notifiés en France entre le 1er juillet 2010 et le 31 octobre 2014. Résultats En 4 ans et 4 mois, 376 déclarations d’EI dont 252 graves (67 %) ont été enregistrées, parmi lesquels 83 étaient survenus au décours d’une injection de Prévenar 13® seul. Il s’agissait de 39 EI cutanés et 16 neurologiques, de 4 malaises, de 9 fièvres et d’une thrombopénie. L’évolution a été favorable pour 88 % des EI graves et aucun des 12 décès rapportés n’a été attribué à un EI de la vaccination. Cinquante-neuf cas d’infection pneumococcique faisant suspecter une inefficacité vaccinale ont été rapportés, mais seuls 16 ont pu être considérés comme un réel échec de la vaccination. Discussion Dans de nombreux cas, le Prévenar 13® avait été administré le même jour qu’un vaccin hexavalent avec lequel l’EI rapporté était attendu. Le profil des EI rapportés au décours de l’injection de Prévenar 13® seul est similaire à celui observé avec le Prévenar 7®. Conclusion Le suivi de pharmacovigilance de Prévenar 13® mis en place en France depuis sa commercialisation en 2010 et qui porte à ce jour sur plus de 11 800 000 doses distribuées n’a pas mis en évidence de fait nouveau de sécurité.

Drug safety in children must take into account the frequency of « off label » prescriptions, children's growth dynamics, and possible long-term consequences (growth, neurodevelopment). The pharmacovigilance methodology is based on spontaneous notification and pharmacoepidemiology studies usually included the in risk management plan. Despite an increased drug risk (pharmacokinetic and pharmacodynamic specificities), drug safety is better in children than in adults. The incidence of drug side effects depends on the country, the type of study (in or out of the hospital), and age. Antibiotics, central nervous, respiratory and dermatologic drug systems are most often involved. The target organs are gastrointestinal and neurologic. In neonates, the most frequent side effects are due to pregnancy exposure to psychotropic drugs, beta-blockers, and antiepileptics. Some studies have shown an increased risk of off-label prescriptions in children. During the last 6 years in France, pediatric alerts (desmopressin, metoclopramide, bronchial mucolytic drugs, first-generation anti-H1, Uvesterol D(®), and Uvesterol A.D.E.C(®), rotavirus vaccines, growth hormone, cisapride) have been less frequent than in adults.

Resume Justification En 1999, 80 % des services de neonatologie francais utilisaient des glucocorticoides (GC), principalement la betamethasone, pour prevenir ou traiter la dysplasie bronchopulmonaire (DBP). De nombreuses donnees suggerant une faible relation benefice–risque, un etat des lieux actualise de cette pratique etait necessaire. Materiels et methodes Un questionnaire portant sur les pratiques et les indications des GC a ete envoye par chaque service prenant en charge des nouveau-nes. Resultats L’etude a ete realisee sur 5 mois (juillet a novembre 2006). Sur 202 questionnaires envoyes, 186 (92 %) ont ete completes. Parmi ces 186 services, 147 (79 %) avaient un protocole d’utilisation des GC, 76 par voie systemique et inhalee, 30 par voie systemique exclusive et 41 par voie inhalee exclusive. L’indication des GC etait a visee hemodynamique dans 42 cas (40 %), preventive de la DBP dans 1 cas (1 %), curative precoce (j4 a j21) dans 23 cas (22 %) et curative tardive (au-dela de j21) dans 74 cas (70 %). Le GC utilise a visee hemodynamique etait toujours l’hemisuccinate d’hydrocortisone. Le GC utilise a visee curative precoce etait essentiellement la betamethasone (21 sur 23). La duree de traitement etait inferieure a 4 j dans 10 centres (43 %). Le GC utilise a visee curative tardive etait essentiellement la betamethasone (67 sur 74). La duree de traitement etait inferieure a 4 j dans 29 centres. Le GC inhale etait essentiellement le budesonide. La frequence du recours a la corticotherapie etait plus elevee dans les CHU probablement en raison de la gravite et de l’incidence de la tres grande prematurite dans ces etablissements. Conclusions Cette etude montre un recours frequent a la corticotherapie systemique ou inhalee malgre un niveau de preuve faible et le quasi abandon de la dexamethasone au profit de la betamethasone, ce qui est en accord avec les effets indesirables rapportes a court et long terme. Des recommandations nationales semblent donc necessaires pour mieux encadrer l’utilisation et evaluer l’interet a long terme de la betamethasone chez le premature.

Resume Objectif Afin de detecter, le plus precocement possible, un effet indesirable (EI) rare mais grave de la vaccination par le Prevenar®, un suivi de pharmacovigilance a ete confie par l'Afssaps au centre regional de pharmacovigilance de Tours. Methode Deux approches, l'une de notification systematique, l'autre de notification spontanee des EI ont ete utilisees. Seuls les EI graves et/ou inattendus ont ete retenus. Resultats Apres 19 mois de notification systematique, 24 EI (8,7 [5–12,7]/100 000 actes) declares par les 349 pediatres ayant participe ont ete analyses. Prevenar® etait le seul medicament recu par l'enfant dans 67 % des cas. Les EI etaient graves 19 fois et non graves mais inattendus 5 fois. Il s'agissait de fievres superieures a 39 °C 10 fois, de manifestations cutanees 6 fois, neurologiques 5 fois, de diarrhees–vomissements 2 fois, et de 1 otite purulente. En 3,5 ans de notification spontanee, 130 EI (6 [5–7]/100 000 actes) ont ete declares et analyses. Ces EI etaient graves 107 fois et non graves mais inattendus 23 fois. Il s'agissait principalement de fievres superieures a 39 °C 17 fois, de manifestations cutanees 39 fois, neurologiques 34 fois, hematologiques 3 fois et de diarrhees–vomissements 5 fois. Des EI locaux isoles genant la marche ont ete signales 5 fois. Enfin, 17 infections a pneumocoques, dont 8 invasives, apres vaccination complete ont ete declarees, mais non classees dans les EI car de serotype non vaccinal ou inconnu. Discussion Nos resultats sont proches en termes d'incidence, de type d'EI et de gravite des donnees nord-americaines. Les cris anormaux, l'hypertonie des membres et les purpuras vasculaires actuellement non mentionnes dans le resume des caracteristiques du Prevenar® meriteraient d'y figurer. Conclusion Au vu de ces nouvelles donnees, le rapport benefice/risque du Prevenar® reste favorable pour la prevention des infections pneumococciques invasives chez les nourrissons.

Safety of vaccines must be excellent to make vaccine's strategy acceptable, since it usually has a deferred individual benefit but immediate adverse drug reactions (ADRs). Pharmacovigilance of vaccines after their marketing is crucial because, prior to its availability on the market, the size of clinical trials is insufficient to identify rare or deferred adverse effects. The Pharmacovigilance is based on "spontaneous reporting" of ADRs to the Pharmacovigilance Regional Centre (PVRC) which establishes a relationship between each drug taken by the patient and the ADRs occurrence (imputability). This method is crucial to generate alerts, but under-estimates the real frequency of ADRs (1 to 10% of severe ADRs are reported). Thus pharmacoepidemiology studies are necessary to confirm the alerts identified by spontaneous reporting. ADRs can be specific, related to the antigen of an attenuated alive virus vaccine (lymphocyte meningitis after anti-mumps vaccine) or non-specific, related to a component different from the antigen (aluminium hydroxide involved in the "macrophagic myofasciitis", allergic reactions to neomycin, latex, egg or gelatine). Importance of Pharmacovigilance of vaccines is illustrated. Data, especially case-control studies, about the relationship between multiple sclerosis and hepatitis B vaccine are summarised. Data about the relationship between Crohn's disease or autism and MMR vaccine are analysed. As vaccines are used in healthy people, their safety must be excellent to be accepted. To monitor them after their marketing is the unique way to detect rare ADRs. This surveillance is made through reporting of ADRs to the PVRC. However, an active and intensive surveillance of ADRs as the one set up from the marketing of Prevenar should be systematic.

Resume Objectif. – Analyse des resultats d'une enquete nationale de pharmacovigilance sur Implanon®, un implant contraceptif progestatif contenant 68 mg d'etonogestrel. Patientes et methode. – Cette enquete porte sur les grossesses (echecs contraceptifs), les migrations et les difficultes de pose ou de retrait d'Implanon® notifies en France aux Centres regionaux de pharmacovigilance et au laboratoire Organon entre mai 2001 et septembre 2002. Resultats. – En France, 39 grossesses ont ete rapportees en 17 mois. Les grossesses sont dans 77 % des cas (n = 30) dues a une erreur dans la technique de pose (implant non retrouve au moment du diagnostic de grossesse). Chez trois patientes (7,6 %), la grossesse est secondaire a un echec du principe actif, expliquee deux fois par l'association a un medicament inducteur enzymatique. Chez quatre patientes (10 %), la grossesse peut s'expliquer par un non-respect du moment de la pose (pose apres j5 du cycle ou femme deja enceinte). Enfin, pour deux patientes, aucune information n'est disponible. L'incidence des grossesses notifiees en France peut etre estimee a 0,359/103 implants vendus [0,246–0,482] soit un indice de Pearl typique de 0,06 [0,04–0,08]. Vingt-huit cas de suspicion de migration (n = 11), difficultes de pose (n = 6), et difficultes ou echecs de retrait (n = 11) ont ete notifiees soit une incidence de 0,257/103 implants [0,162–0,363]. Discussion et conclusion. – La survenue d'une grossesse sous Implanon® est possible, due soit a une erreur dans la technique de pose (dispositif non pose) soit a un non-respect des recommandations du resume des caracteristiques du produit (existence d'une interaction medicamenteuse, pose a une date inadequate), soit exceptionnellement a un echec du principe actif. Les difficultes d'insertion sont sources de difficultes de localisation du dispositif (implant radiotransparent), elles-memes sources d'examens complementaires, et de gestes parfois deleteres (retrait sous anesthesie generale). C'est la raison pour laquelle une formation reelle et controlee des praticiens est fortement recommandee aux medecins.

Resume Introduction L’objectif de ce travail est d’evaluer si l’incidence des grossesses declarees exposees a l’isotretinoine [Roaccutane ® , Curacne ® Ge et Procuta ® Ge capsules] a ete modifiee par les dernieres modalites de prescription et de delivrance de l’isotretinoine (modification d’AMM du 06/08/2001 et du 25/09/2001). Methodes Les grossesses exposees a l’isotretinoine declarees aux Centres Regionaux de Pharmacovigilance, au Centre de Renseignement des Agents Teratogenes, aux laboratoires Roche (Roaccutane ® ), Pierre Fabre (Curacne ® Ge) et Expanscience (Procuta ® Ge) depuis la derniere enquete soit entre le 1 er janvier 1999 et le 31 decembre 2002 ont ete analysees. L’application du renforcement des modalites de prescription a ete analysee a partir d’un echantillon de 68 ordonnances provenant de 45 pharmacies reparties en France. Resultats En 4 ans, 103 dossiers d’exposition a l’isotretinoine (Roaccutane ® 97 p. 100, Curacne ® Ge 3 p. 100) pendant la periode a risque teratogene ont ete enregistres. Ces dossiers se repartissent en : grossesse debutee moins d’un mois apres l’arret de l’isotretinoine (37 p. 100), grossesse debutee pendant le traitement (43 p. 100) et grossesse deja en cours lors de l’instauration de l’isotretinoine (20 p. 100). Le motif de l’absence de contraception, rapporte 22 fois et connu 12 fois, est une non prescription (6 fois), un refus de prise du contraceptif prescrit (3 fois) et une automedication (3 fois). Ainsi, parmi les 71 grossesses pour lesquelles le statut contraceptif est connu, 48 p. 100 auraient pu etre evitees si les recommandations avaient ete suivies (grossesses dues a un arret precoce de la contraception ou une absence de contraception). L’evolution est une interruption de grossesse dans 60 cas (87 p. 100). La frequence des malformations est de 25 p. 100. L’incidence des grossesses exposees a l’isotretinoine est restee stable 0,26/1 000 femmes traitees ( vs 0,34 apres les modifications d’AMM de 2001). Sur 68 ordonnances analysees, 23 (34 p. 100) comportent toutes les mentions legales, ce qui est proche des resultats de la precedente enquete. La contraception est conforme dans 78 p. 100 des cas et l’information recue par les femmes a ete retenue et appliquee par 38 p. 100 d’entre elles. Enfin, seules 6 patientes (9 p. 100) ont a la fois une ordonnance correctement redigee, une contraception conforme a l’AMM, ont respecte les delais de prescription et de delivrance par rapport au test de grossesse, ont recu une information correcte et l’ont comprise. Par rapport a l’enquete precedente, le test de grossesse avant traitement a ete plus souvent prescrit (96 p. 100 vs 85 p. 100) et plus de femmes ont une contraception au moment de la delivrance d’isotretinoine (96 p. 100 vs 88 p. 100). En revanche, moins de femmes connaissent la necessite de poursuivre la contraception 1 mois apres l’arret de l’isotretinoine (82 p. 100 vs 93 p. 100). Conclusion Malgre 3 renforcements successifs de recommandations concernant la prescription et la delivrance de l’isotretinoine chez les femmes en âge de procreer, les grossesses ne peuvent etre totalement evitees. Les insuffisances portent sur la prescription et/ou l’information incomplete ou non comprise par la patiente qui n’applique pas strictement le contrat de soin et de contraception. Cependant, cette etude ne permet pas d’evaluer la proportion d’ordonnances honorees malgre leur non conformite aux criteres de l’AMM. La Commission Nationale de Pharmacovigilance n’a pas souhaite restreindre la prescription de l’isotretinoine aux seuls dermatologues. Elle estime que les instances administratives doivent renforcer l’information aupres des dermatologues, des medecins generalistes et des pharmaciens sur les mesures a prendre pour eviter une grossesse exposee a l’isotretinoine.

The aims of this study were to identify and evaluate the frequency of drugs involved in adverse drug reactions (ADRs) for which recommendations of the Summary of Product Characteristics (SPC) had not been respected and to compare the percentages of drugs suspected of being the cause of ADRs when correctly and incorrectly used. All ADRs reported to the Regional Pharmacovigilance Centre of Tours (RPC) over a period of 5 months were analysed to identify drugs used “incorrectly” defined by drug use beyond the recommendations of the SPC, i.e. drugs used when contra-indicated and/or drugs used for an off-label indication, and/or drugs used at an inappropriate dose, and/or inappropriate duration of treatment, and/or drugs used in the presence of a potentially or definitely interacting drug. Included in the study were 182 ADRs involving 182 patients. Of 642 drugs, 169 (26%) were incorrectly used and for 81 patients (44.5%) ADRs involved at least one “incorrectly” used drug. These included 10% (64 of 642) drug interactions, 7.3% (47 of 642) off-licence indications, 5% (32 of 642) inadequate dosage, 3% (20 of 642) incorrect duration of treatment and 1% (6 of 642) contraindications. “Correctly” used drugs appeared to be less often the cause of the ADRs than “incorrectly” used drugs (59.4% versus 75%, P=0.0001). “Incorrectly” used drugs were more often causally linked to ADR than correctly used drugs. A meaningful number of ADRs could probably be avoided if SPC guidelines for a safe and effective drug use are carefully adhered to.