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221 p. ill., SCIENTIFIC REPORT 13 -- 1 INTRODUCTION, AIMS AND SCOPE OF THIS REPORT 13 -- 1.1 BACKGROUND 13 -- 1.2 THE REGULATORY SYSTEM OF MEDICINAL PRODUCTS AND MEDICAL DEVICES 17 -- 1.3 HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT AND COVERAGE OF HEALTHCARE 17 -- 1.4 NEW EU REGULATIONS FOR MEDICAL DEVICES AND PHARMACEUTICALS 19 -- 1.5 AIMS AND SCOPE OF THIS PROJECT 20 -- 2 METHODS 22 -- 3 LEGAL AND ETHICAL CONSIDERATIONS 23 -- 3.1 INTRODUCTION: THE LEGAL AND ETHICAL FRAMEWORKS ON EVIDENCE REQUIREMENTS 23 -- 3.2 METHODOLOGY 24 -- 3.3 APPLICABLE RULES 25 -- 3.4 EVIDENTIARY REQUIREMENTS FOR MEDICINAL PRODUCTS AND MEDICAL DEVICES 28 -- 3.4.1 Ethical rules for the conduct of clinical trials 28 -- 3.4.2 Research and human rights 32 -- 3.4.3 Evidentiary requirements in the marketing authorisation process for medicines 33 -- 3.4.4 Evidentiary requirements in the CE-marking process for high-risk medical devices 47 -- 3.4.5 The role of ethics committees in reviewing the evidence and the Belgian situation 61 -- 3.5 TRANSPARENCY REQUIREMENTS FOR CLINICAL DATA 64 -- 3.5.1 Ethical rules regarding the transparency on clinical trials data 64 -- 3.5.2 Transparency requirements in the regulatory framework for medicines 65 -- 3.5.3 Transparency requirements for Medical devices 69 -- 3.5.4 Transparency of national reimbursement decisions 73 -- 3.5.5 Enforcement and penalties 73 -- 3.6 CONCLUSION / DISCUSSION REGARDING LEGAL FRAMEWORK 75 -- 4 ANALYSIS OF RIZIV-INAMI DOSSIERS 76 -- 4.1 METHODS 76 -- 4.2 FINDINGS 77 -- 4.2.1 Applications for reimbursement of 18 medicinal products 77 -- 4.2.2 Applications for reimbursement of 18 medical devices 81 -- 5 LITERATURE REVIEW 85 -- 5.1 METHODS 85 -- 5.1.1 Search strategy 85 -- 5.1.2 Selection procedure 86 -- 5.1.3 Selection criteria 87 -- 5.2 OVERVIEW OF THE LITERATURE ON MEDICINAL PRODUCTS 87 -- 5.2.1 Introduction 87 -- 5.2.2 Evidence gaps at market entry (and in the post-market period) 93 -- 5.2.3 Evidence gaps and reimbursement decisions 97 -- 5.2.4 Need for more collaboration (e.g. between regulators and HTA bodies) 98 -- 5.2.5 Use of surrogate endpoints 101 -- 5.2.6 Early patient access, conditional marketing authorisation and managed entry agreements 103 -- 5.3 OVERVIEW OF LITERATURE ON MEDICAL DEVICES 105 -- 5.3.1 Introduction 105 -- 5.3.2 The selected publications 109 -- 5.3.3 Recurring issues in the articles: 115 -- 6 DISCUSSION AND POSSIBLE SOLUTIONS 117 -- 6.1 THE TENSION BETWEEN BUSINESS PRIORITIES AND PATIENT BENEFIT 117 -- 6.1.1 The healthcare economy, important but not the scope of this project 117 -- 6.1.2 Hard law or ethical rules to manage business priorities versus patient benefit? 118 -- 6.1.3 The assessment of true innovation requires a direct comparison of patient benefit 119 -- 6.1.4 Horizon scanning and current limitations affecting the impact of early dialogue and common scientific advice 120 -- 6.1.5 The failed promise of post-marketing trials, coverage with evidence development and managed entry agreements 120 -- 6.2 TOWARDS A CLINICAL DEVELOPMENT PATHWAY THAT BETTER MEETS THE DEMANDS OF REGULATORS AND HTA BODIES 124 -- 6.2.1 The need for a better collaboration between regulators and HTA bodies 124 -- 6.2.2 The split between regulators and HTA bodies, an example of inefficient governance? 125 -- 6.3 EVIDENCE GAPS GROUPED ACCORDING TO THE PICOTS FRAMEWORK 125 -- 6.3.1 Population: keep the randomization but include the routine care patients, all evidence in patient subpopulations should be detailed 126 -- 6.3.2 Intervention: knowledge of optimal dose and duration is key, routine care to be reflected as much as possible 126 -- 6.3.3 The (active) comparator: the Helsinki declaration and the EMA 126 -- 6.3.4 Outcomes: focus on patient-relevant outcomes instead of surrogates that are not validated 128 -- 6.3.5 Study design and time periods, the opportunities and risks of relying only on observational real-world data 129 -- 6.3.6 Should the evidence bar be lower for medical devices? 133 -- 6.4 ON TRANSPARENCY AND REPORTING 135 -- 6.4.1 The case of medicinal products 135 -- 6.4.2 The case of medical devices 135 -- 6.5 PUBLISHED POLICY RECOMMENDATIONS 136 -- 7 RECOMMENDATIONS 139 -- 7.1 FOR THE EUROPEAN COMMISSION AND MEMBER STATES GOVERNMENTS 139 -- 7.2 FOR MEDICAL AND SURGICAL SCIENTIFIC SOCIETIES 140 -- 7.3 FOR (HIGH-RISK) MEDICAL DEVICE INDUSTRY 140 -- 7.4 FOR ALL ETHICS COMMITTEES IN BELGIUM AND ABROAD 141 -- 7.5 FOR ALL CONSUMER ORGANISATIONS AND PATIENT ORGANISATIONS 141 -- 7.6 TO RIZIV-INAMI, HTA AGENCIES AND PAYERS 141 -- 7.7 TO RIZIV-INAMI, INTERNATIONAL HTA AGENCIES, AND JOURNAL EDITORS 141 -- APPENDICES 142

43 p. ill., Pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché européen, tout nouveau médicament doit faire la preuve de sa qualité, de sa sécurité et de son efficacité. Pour les dispositifs médicaux à haut risque (comme p. ex. les implants), les exigences sont moindres. Mais aux yeux de l’assurance maladie, des médecins et des patients, ce qui compte surtout, c’est la valeur du nouveau produit par comparaison aux traitements déjà existants. Le problème est que les études comparatives – et qui mesurent des paramètres significatifs pour les patients – ne sont pas obligatoires pour obtenir une autorisation de mise sur le marché. La principale recommandation du Centre fédéral d’Expertise des Soins de santé (KCE) est que les firmes pharmaceutiques ou de dispositifs médicaux ne conçoivent pas seulement leurs études cliniques pour rencontrer les exigences actuelles de l’accès au marché européen, mais qu’elles collectent aussi, dès le départ, des données comparatives leur permettant de répondre aux demandes des organismes d’assurance maladie nationaux, des médecins et des patients. L’étude du KCE arrive à point nommé, compte tenu des évolutions récentes des différents règlements européens relatifs aux médicaments et aux dispositifs médicaux. SYNTHÈSE 2 -- 1. INTRODUCTION, OBJECTIF ET MÉTHODOLOGIE 4 -- 1.1. L’ACCÈS AU MARCHÉ EST RÉGLEMENTÉ AU NIVEAU EUROPÉEN, ALORS QUE LE REMBOURSEMENT EST FIXÉ PAR LES ÉTATS MEMBRES. 5 -- 1.1.1. Médicaments 5 -- 1.1.2. Dispositifs médicaux 6 -- 1.1.3. Évolution de la réglementation européenne 7 -- 1.2. INITIATIVES QUI ONT AUGMENTÉ LES EVIDENCE GAP ET INITIATIVES VISANT À LES COMBLER 7 -- 1.3. OBJECTIF DE CETTE ÉTUDE ET QUESTIONS DE RECHERCHE 8 -- 1.4. MÉTHODOLOGIE 8 -- 2. CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES ET JURIDIQUES 11 -- 2.1. NORMES ÉTHIQUES EN MATIÈRE D’ÉVIDENCE ET DE TRANSPARENCE 11 -- 2.2. LÉGISLATIONS EUROPÉENNES SUR LES MÉDICAMENTS 12 -- 2.2.1. Exigences en matière de données probantes 12 -- 2.2.2. Procédure d’autorisation des essais cliniques 12 -- 2.2.3. Exigences en matière de transparence 12 -- 2.3. LÉGISLATIONS EUROPÉENNES SUR LES DISPOSITIFS MÉDICAUX 13 -- 2.3.1. Exigences en matière de données probantes 13 -- 2.3.2. Procédure d’autorisation des investigations cliniques 13 -- 2.3.3. Exigences en matière de transparence 14 -- 2.4. ÉVALUATION EUROPÉENNE DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ 14 -- 3. ANALYSE DES DOSSIERS DE L’INAMI 15 -- 3.1.1. Résultats pour les 18 dossiers d’évaluation de médicaments. 16 -- 3.1.2. Résultats pour les 18 dossiers d’évaluation de dispositifs médicaux 16 -- 4. REVUE DE LITTÉRATURE 16 -- 4.1. MÉDICAMENTS 16 -- 4.2. DISPOSITIFS MÉDICAUX 17 -- 5. DISCUSSION ET POSSIBLES SOLUTIONS 18 -- 5.1. COLLABORATIONS ENTRE LES AUTORITÉS RÉGLEMENTAIRES ET LES AGENCES D’HTA, UN RENFORCEMENT DE LA COLLABORATION EST NÉCESSAIRE 19 -- 5.1.1. Exigences relatives à la population étudiée 22 -- 5.1.2. Exigences relatives à l’intervention étudiée 22 -- 5.1.3. Exigences relatives au comparateur utilisé 22 -- 5.1.4. Exigences relatives aux critères d’évaluation (outcomes) 24 -- 5.1.5. Vers des études cliniques plus efficientes : limites des données observationnelles et des études ‘real world’ 25 -- 5.1.6. Le seuil d’exigence peut-il être abaissé pour les dispositifs médicaux? 26 -- 5.2. EXIGENCES DE TRANSPARENCE 27 -- 5.2.1. En matière de médicaments 27 -- 5.2.2. En matière de dispositifs médicaux 27 -- 5.3. RECOMMANDATIONS PUBLIÉES 27 -- RECOMMANDATIONS 31 -- RÉFÉRENCES 37

43 p. ill., Om een Europese marktvergunning te krijgen, moet voor elk nieuw geneesmiddel de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid worden aangetoond. Voor “hoog-risico” medische hulpmiddelen (bijvoorbeeld implantaten) zijn de eisen minder streng. Voor de ziekteverzekering, de artsen en de patiënten telt vooral de waarde van het nieuwe product in vergelijking met de bestaande behandeling. Dergelijke vergelijkende studies met patiëntrelevante eindpunten zijn echter niet noodzakelijk voor een markttoelating. De belangrijkste aanbeveling van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) is dat bedrijven die geneesmiddelen of medische hulpmiddelen op de markt brengen, hun klinische studies niet alleen afstemmen op de huidige vereisten voor Europese markttoegang, maar meteen ook vergelijkende gegevens verzamelen zodat ook aan de informatienoden van de nationale zorgbetalers, clinici en patiënten wordt voldaan. Deze studie komt op het juiste moment, gezien de recente evoluties in het regelgevend kader van de Europese Unie. SYNTHESE 2 -- 1. INLEIDING, DOEL EN METHODOLOGIE 4 -- 1.1. MARKTTOEGANG IS EUROPEES GEREGULEERD TERWIJL DE TERUGBETALING DOOR DE -- LIDSTATEN WORDT VASTGELEGD. 4 -- 1.1.1. Geneesmiddelen 5 -- 1.1.2. Medische hulpmiddelen 6 -- 1.1.3. Evolutie in de Europese regelgeving 7 -- 1.2. INITIATIEVEN DIE DE EVIDENCE GAP HEBBEN VERGROOT EN INITIATIEVEN OM DE EVIDENCE GAP TE VERKLEINEN 7 -- 1.3. DOEL VAN DEZE STUDIE EN ONDERZOEKSVRAGEN 8 -- 1.4. METHODOLOGIE 8 -- 2. ETHISCHE EN JURIDISCHE OVERWEGINGEN 11 -- 2.1. ETHISCHE NORMEN ROND HET LEVEREN VAN BEWIJS EN ROND TRANSPARANTIE 11 -- 2.2. EUROPESE WETGEVING INZAKE GENEESMIDDELEN 12 -- 2.2.1. Vereisten wat betreft bewijs 12 -- 2.2.2. Procedure voor de toelating van klinische studies 12 -- 2.2.3. Transparantievereisten 12 -- 2.3. EUROPESE WETGEVING INZAKE MEDISCHE HULPMIDDELEN 13 -- 2.3.1. Vereisten wat betreft bewijs 13 -- 2.3.2. Toelatingsprocedure voor klinisch onderzoek 13 -- 2.3.3. Transparantievereisten 14 -- 2.4. EUROPESE EVALUATIE VAN GEZONDHEIDSTECHNOLOGIE 14 -- 3. ANALYSE VAN DE RIZIV-DOSSIERS 14 -- 3.1.1. Resultaten voor de 18 beoordelingsdossiers voor geneesmiddelen. 16 -- 3.1.2. Resultaten voor de 18 beoordelingsdossiers voor medische hulpmiddelen 16 -- 4. LITERATUURSTUDIE 16 -- 4.1. GENEESMIDDELEN 16 -- 4.2. MEDISCHE HULPMIDDELEN 17 -- 5. DISCUSSIE EN MOGELIJKE OPLOSSINGEN 18 -- 5.1. DE SCHEIDING TUSSEN REGELGEVENDE INSTANTIES EN HTA-INSTANTIES, MEER SAMENWERKING NOODZAKELIJK 19 -- 5.1.1. Vereisten wat betreft de onderzochte populatie 22 -- 5.1.2. Vereisten wat betreft de onderzochte interventie 22 -- 5.1.3. Vereisten wat betreft het gebruikte vergelijkend middel (de comparator) 22 -- 5.1.4. Vereisten wat betreft de uitkomsten (outcomes) 24 -- 5.1.5. Naar meer efficiënte klinische studies, beperkingen van observationele ‘real-world data’ 25 -- 5.1.6. Mag de bewijsdrempel voor medische hulpmiddelen lager liggen? 26 -- 5.2. TRANSPARANTIEVEREISTEN 27 -- 5.2.1. Voor geneesmiddelen 27 -- 5.2.2. Voor medische hulpmiddelen 27 -- 5.3. GEPUBLICEERDE BELEIDSAANBEVELINGEN 27 -- AANBEVELINGEN 31 -- REFERENTIES 37

38 p. ill., SUMMARY 1 -- 1. INTRODUCTION, OBJECTIVE AND METHODOLOGY 3 -- 1.1. MARKET ACCESS IS REGULATED AT THE EUROPEAN LEVEL, WHILE REIMBURSEMENT IS DETERMINED BY THE MEMBER STATES. 3 -- 1.1.1. Medicinal products 4 -- 1.1.2. Medical devices 5 -- 1.1.3. Changes in the European regulations 5 -- 1.2. INITIATIVES THAT HAVE INCREASED THE EVIDENCE GAP AND INITIATIVES TO REDUCE THE EVIDENCE GAP 6 -- 1.3. OBJECTIVE OF THIS STUDY AND STUDY QUESTIONS 6 -- 2. ETHICAL AND LEGAL CONSIDERATIONS 9 -- 2.1. ETHICAL STANDARDS ON THE PROVISION OF EVIDENCE AND TRANSPARENCY 9 -- 2.2. EUROPEAN LEGISLATION ON MEDICINAL PRODUCTS 10 -- 2.2.1. Evidence requirements 10 -- 2.2.2. Procedure for the authorisation of clinical studies 10 -- 2.2.3. Transparency requirements 10 -- 2.3. EUROPEAN LEGISLATION ON MEDICAL DEVICES 10 -- 2.3.1. Evidence requirements 11 -- 2.3.2. Authorisation procedure for clinical research 11 -- 2.3.3. Transparency requirements 11 -- 2.4. EUROPEAN EVALUATION OF HEALTH TECHNOLOGY 12 -- 3. ANALYSIS OF THE INAMI/RIZIV DOSSIERS 12 -- 3.1.1. Results for the 18 assessment dossiers for medicinal products 13 -- 3.1.2. Results for the 18 assessment dossiers for medical devices 13 -- 4. LITERATURE STUDY 14 -- 4.1. MEDICINAL PRODUCTS 14 -- 4.2. MEDICAL DEVICES 15 -- 5. DISCUSSION AND POSSIBLE SOLUTIONS 16 -- 5.1. THE SEPARATION BETWEEN REGULATORY BODIES AND HTA BODIES; MORE COLLABORATION NECESSARY 16 -- 5.1.1. Study population requirements 19 -- 5.1.2. Requirements regarding the intervention 19 -- 5.1.3. Requirements regarding the comparator 19 -- 5.1.4. Requirements regarding outcomes 21 -- 5.1.5. Toward more efficient clinical studies; limitations of observational ‘real-world data’ 21 -- 5.1.6. Should the threshold of evidence for medical devices be lower? 22 -- 5.2. TRANSPARENCY REQUIREMENTS 23 -- 5.2.1. For medicinal products 23 -- 5.2.2. For medical devices 23 -- 5.3. PUBLISHED POLICY RECOMMENDATIONS 23 -- RECOMMENDATIONS 27 -- REFERENCES 32