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Research team head, Research team member, Publisher, 本研究では、母体低栄養と生後大脳皮質機能異常について投射神経細胞数と神経幹細胞の分裂動態解析を糸口に明らかにし、生後精神疾患発症との関連性について研究を展開することを目標とした。胎生1日目より母体栄養摂取量を制限すると胎生11日時点で胎児が確認できなかったことから、大脳皮質内の投射神経細胞が産生される胎生11日より母体の栄養摂取量を制限し実験を継続した。低栄養曝露群においては、胎生14日目の神経幹細胞の細胞周期長の変動を認めるも分化誘導の確率には変動を認めなかった。低栄養状態に曝露された生後8週以降の雄マウスの行動特性を解析し、一部の行動解析に異常の傾向は認めたが有意差を認めなかった。 We are focusing our research on the epigenetic mechanism underlying cerebral cortical histogenesis. In this analyses, we evaluated the effects of calorie restriction in utero on cerebral cortical histogenesis. We analyzed cell cycle kinetics of neuronal progenitor cells on embryonic day (E) 14, where mothers were exposed to low calories started from E11. We found that the length of cell cycle was elongated in calorie-restricted group compared to that of controls. However, the probability of leaving cell cycle was not affected in calorie-restricted group. In addition, when we analyzed behaviors of postnatal 8 week-old male mice that were exposed to calorie restriction, we could not detect significant differences compared to that of the control mice., 研究種目 : 基盤研究 (C) (一般) 研究期間 : 2016～2018 課題番号 : 16K09997 研究分野 : 医歯薬学

Research team head, Research team member, Collaborator, Publisher, H. pylori感染でのオートファジー発現はCagA分解を担い癌化を抑制するが、CD44v9発現癌幹細胞ではオートファジーが発現せず胞内CagAが蓄積する。さらに、我々はCAPZA1が核内でLRP1-ICDと結合しLAMP1発現を阻害すること、CAPZA1過剰発現細胞にCagAが装填されるとCD44v9発現が亢進することも示した。CD44v9と核内移行CAPZA1を標的するため、ヒトSyncytin 1由来膜透過促進ペプチドS19とTAT を組み合わせ、細胞内異物分解から離脱させた。CD44v9一本鎖抗体/ヒト由来膜透過促進ペプチド融合蛋白を大量精製し選択的細胞内取り込みを確認しえた。 Although autophagy expression in H. pylori-infected cells is responsible for oncogenic CagA degradation and suppresses tumorigenesis, CD44v9-expressing cancer stem-like cells do not evoke autophagy and intracellular CagA accumulates. LAMP1-dependent autophagosome formation is also essential for CagA degrading autophagy, and we showed that CAPZA1 would bind to LRP1-ICD in the nucleus and inhibit LAMP1 expression, and when CAPZA1 is loaded on CAPZA1 overexpressing cells, CD44v9 expression was enhanced. In order to target CD44v9 and a large amount of CAPZA1 translocated to the nucleus, it was possible to release from intracellular foreign body degradation by combining TAT with human Syncytin 1-derived membrane-penetrating peptide S19. A large amount of protein was purified by fusing the created anti-CD44v9 single-chain antibody and a human-derived membrane-penetrating peptide, and CD44v9-positive cell selective cellular uptake was confirmed., 研究種目 : 基盤研究 (B) (一般) 研究期間 : 2016～2018 課題番号 : 16H05291 研究分野 : 消化器内科学

Research team head, Research team member, Collaborator, Publisher, 本研究は唾液によるリキッドバイオプシーが乳癌の診断に有用であり、将来の臨床試験における基礎的根拠を確立することを目的とする。全166例の解析から260種類の代謝産物が検出され、乳癌症例群で頻出する105の代謝産物を同定した。健常者群と浸潤癌群の比較において、31の代謝産物において有意な発現量の差が認められ、乳癌患者においてはポリアミンとアミノ酸濃度が比較的高いことが同定された。これらを用いて予測モデルの構築を行ったところROCカーブのAUCは0.864と高い予測精度を確立することが可能であった。本研究から、唾液を用いたメタボローム解析により乳癌を健常者から抽出することが可能であると考えられた。 The aim of this study is to explore new salivary biomarkers to discriminate breast cancer patients from healthy controls. One hundred sixty-six unstimulated saliva samples were collected from 101 patients with invasive carcinoma of the breast (IC), 23 patients with ductal carcinoma in situ (DCIS), and 42 healthy controls (C). Of the 260 quantified metabolites, polyamines were significantly elevated in the saliva of patients with breast cancer. The ADTree with an ensemble approach showed higher accuracy (P < 0.0001). These data indicated that combinations of salivary metabolomics with the ADTree-based machine learning methods show potential for non-invasive screening of breast cancer., 研究種目 : 基盤研究 (B) (一般) 研究期間 : 2016～2018 課題番号 : 16H05408 研究分野 : 外科学

Research team head, Research team member, Collaborator, Publisher, Diabetic Tubulopathyを糖尿病における腎合併症の主たる治療ターゲットとする治療戦略を確立する研究を推進し、その分子標的として小分子G蛋白RhoA、組織虚血センサーPHD2、NAD依存性脱アセチル化酵素Sirtuinそして近位尿細管の糖再吸収担体SGLT2を設定した。これら機能分子の近位尿細管での糖尿病性腎臓病超早期での活性化をまず明らかとし、組織学的変化として近位尿細管細胞の肥大を明らかとした。さらにこれらの変化への治療介入としてAD代謝中間産物NMNおよびスタチン製剤の超早期での大量投与を検討して、特にNMNの大量投与に関してはその後の尿蛋白発症の抑制を達成している。 We have investigated the pathogenesis of diabetic tubulopathy that is tubular damages or disfunction in the diabetic subjects. First, we identified the activation of the functional protein in the proximal tubular cells including small G protein Rho, tissue oxygen sensor PHD2, NAD-dependent deacetylase Sirt1 and glucose transported, SGLT2 in the very early stage in diabetes. We also found that proximal tubular cell hypertrophy as the early histological abnormalities in diabetes. We finally examined the intervention to these proteins by the amelioration of early activation of these molecules and found that the early treatment with statin or NAD intermediate, NMN mitigated diabetic albuminuria., 研究種目 : 基盤研究 (B) (一般) 研究期間 : 2016～2018 課題番号 : 16H05315 研究分野 : 腎臓病学

Research team head, Research team member, Collaborator, Publisher, 肺非結核性抗酸菌 (NTM) 症の肺Mycobacterium avium complex (MAC) 症の病態解明のため、菌細胞壁脂質であるglycopeptidolipid (GPL)に対する宿主免疫応答、ならびにGPLの病原性を検討した。MAC菌体からGPLを抽出し、質量分析により、GPLの分子構造を解析した。更に、ヒトマクロファージやマウスを用いたMAC感染実験より、GPLが肺MAC症の病態に関与していることが推測された。 To investigate the pathophysiology of Mycobacterium avium complex (MAC) pulmonary disease, a nontuberculous mycobacterial infection, we studied the host immune response to a bacterial cell wall lipid, glycopeptidolipid (GPL), as well as the pathogenicity of GPL. We extracted GPL from MAC and assessed its molecular structure by mass spectrometry. Experiments with MAC-infected human macrophages and mice suggested that GPL is involved in the pathophysiology of MAC pulmonary disease., 研究種目 : 基盤研究 (C) (一般) 研究期間 : 2016～2018 課題番号 : 16K09942 研究分野 : 感染症

Research team head, Research team member, Publisher, 本研究では, 非アルコール性脂肪肝炎(NASH)による障害肝からの発癌動物モデルを新規作製した。3週齢のC57BLマウスにHFCD(低コリン脂肪食)を与えると共に, 開始時にper kg 25mgのDENを腹腔内投与した。HFCD群では12週以降でほぼ100%インスリン抵抗性を獲得した。HFCD＋DENは脂肪沈着の他に肝細胞の風船様変性マロリー体などの所見があり, よりNASHに近い組織像が観察され, 腫瘍形成も20週目から確認された。 The aim of this study was to develop a mouse model of hepatocellular carcinoma with nonalcoholic steatohepatitis that develops quickly and reflects all clinically relevant features. Three-week-old C57BL/6J male mice were fed either a standard diet (MF) or a choline-deficient, high-fat diet (HFCD). The mice in the MF+diethylnitrosamine (DEN) and HFCD+DEN groups received a one-time intraperitoneal injection of DEN at the start of the respective feeding protocols. The mice in the HFCD and HFCD+DEN groups developed obesity early in the experiment and insulin resistance after 12 weeks. The HFCD+DEN group presented the highest incidence of nonalcoholic steatohepatitis. The levels of fibrosis and steatosis varied, but they tended to increase every 4 weeks in the HFCD and HFCD+DEN groups. Computed tomography scans indicated that all the HFCD+DEN mice developed hepatic tumors from 20 weeks, some of which were glutamine synthetase-positive., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2013～2015 課題番号 : 25430093 研究分野 : 外科学

Research team head, Research team member, Publisher, 免疫システムは正負のシグナルがバランスを保って進行することで恒常性が維持され, この破綻がアレルギー疾患などの免疫疾患につながる。本研究はこのような免疫応答の恒常性を支えるサイトカインとそのシグナル制御の基本原理の解明し, 疾患治療に応用することを目的とする。本研究では免疫を負に制御し炎症応答を収束させる3つの重要な因子を見出した。第一は核内オーファン受容体NR4aで制御性T細胞の発生維持に必要である。第二はSmad転写因子で免疫抑制因子であるTGFβの産生制御を行う。第三は修復性マクロファージで死細胞より放出される因子を処理し炎症を収束させる。 The immune system maintains homeostasis by positive and negative signaling, and dysregulation of thissytem leads to immune diseases such as allergies. This study aims to elucidate the basic principle of cytokines and their regulation which maintain the immune homeostasis, and to apply our findings to treatment of diseases. In this study, we found three important immunological factors that regulates the inflammatory responses. The first is NR4a transcription factors, which are necessary for the development and maintenance of regulatory T cells. The second is Smad transcription factors, which control the production of TGFβ, an immunosuppressive factor. The third is preparing macrophages which are involved in resolution of inflammation by clearing the factors released from dead cells., 研究種目 : 基盤研究(S) 研究期間 : 2013～2017 課題番号 : 25221305 研究分野 : 基礎医学・免疫学

Research team head, Research team member, Publisher, シロスタゾール(CZ)溶出生体吸収ステントの作成に難渋したため, ラット肝虚血再灌流モデルでのCZ投与効果を検討した。CZ投与にて肝機能値の改善および各種サイトカインの産生が低下した。また, CZ投与群で生存率も有意に改善し, CZによる肝虚血再灌流障害の抑制効果が示された。次に, 大動物(ブタ)での門脈吻合モデルおよび門脈ステント留置モデルの作成を行った。全身麻酔下で開腹し, 門脈を露出後に前壁2/3周切離し, 同部を縫合閉鎖した。門脈縫合部末梢からガイドワイヤーとシースを留置し, 透視下に金属ステントを留置した。血管造影にてステントが門脈縫合部に留置されていることを確認した。 Since it was difficult to prepare cilostazol (CZ) eluting bioresorbable stent, the effects of CZ administration in rat hepatic ischemia reperfusion model were examined. Improvement of liver function value and decrease of production of various cytokines was observed by administration of CZ. In the CZ administration group, the survival rate was also significantly improved, which showing an inhibitory effect of CZ on hepatic ischemia reperfusion injury. Next, a portal anastomosis model and a portal vein stent placement model were created using large animals (pigs). Following laparotomy under general anesthesia, the portal vein was exposed and the anterior wall was cut by 2/3 rounds. After that, primary suturing closure of that part was performed. A guide wire and a vascular sheath were inserted from the distal part of the suture site of portal vein, and the metallic stent was placed under fluoroscopy. Angiography confirmed that the stent was precisely placed at the suture site., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2015～2017 課題番号 : 15K10172 研究分野 : 外科

Research team head, Research team member, Publisher, 以下の5つの結果を得た。1. E-、P-cadherinの腎盂尿管癌の臨床病理因子との関連、Snailが予後因子であることを同定した。2. CDDP抗癌剤耐性株であるT24PRにおいてPI3K-Akt-mTORの亢進、NVP-BEZ235の投与によりPI3K-Akt-mTORの抑制、殺細胞効果が検証された。3. ニコチン暴露によりpAktの上昇、T24膀胱癌細胞増殖が誘導された。4. DHMEQはT24PR細胞において、NF-kappaBを抑制し、細胞・腫瘍増殖を抑制した。5. T24PR細胞においてDHMEQとPaclitaxelとの併用で有意な抗腫瘍効果が確認された。 The following five results were obtained. (1)We identified that the close association between E-, P-cadherin expression and clinico-pathological features and that Snail expression is an independent prognostic factor. (2)In CDDP-resistant cell line; T24PR, we confirmed that PI3K-Akt-mTOR signal was elevated and NVP-BEZ235 could inhibit the PI3K-Akt-mTOR signal and induce the cytotoxic effect. (3)By nicotine exposure, the pAkt was activated and cell viability and tumor growth increased in T24 cells. (4)In the T24PR cell, DHMEQ which is a novel NF-kappaB inhibitor could inhibit the activation of NF-kappaB, the cell viability, and tumor growth. (5)In the T24PR cell, significant anticancer efficacy was observed in the combination of DHMEQ with Paclitaxel., 研究種目 : 基盤研究(C) 研究期間 : 2011～2013 課題番号 : 23592349 研究分野 : 医歯薬学 科研費の分科・細目 : 外科系臨床医学・泌尿器科学

Research team head, Research team member, Publisher, 尿路上皮癌細胞株T24, UMUC-3におけるEPB4.1L5の発現をwestern blotting並びに免疫蛍光染色で検討した。EPB4.1L5の発現を認めた。腎盂尿管全摘除術を施行した165例を対象とした(Ta-4N0-1M0)臨床検体のホルマリン固定パラフィン包埋組織切片を抗EPB4.1L5抗体を用い免疫組織化学染色を行った。EPB4.1L5の発現をスコアと臨床病理学的所見との関連を, 統計学的に解析を行った。EPB4.1L5の強発現は臨床病期, グレード, 壁内脈管浸潤と有意な相関を認めた。また強発現群においては弱発現群に比し有意に無再発生存率, 癌特異的生存率が低かった。 We examined EPB4.1L5 expression in urothelial cancer cells, T24 and UMUC-3 by western blotting and immunofluorescence staining. We found the EPB4.1L5 expressin in those cell lines. Retrospective analysis of the clinical records of 165 patients with UTUC (Ta-4N0M0) subjected to radical nephroureterectomy and immunohistochemical examination of EPB4.1L5 expression in those tissues. The score of EPB4.1L5 significantly correlated with tumor grade, pathological T stage, and lymphovascular invasion. The 5-year Kaplan-Meier recurrence-free survival and cancer-specific survival rates were 54.1% and 59.5% in patients with high EPB4.1L5 expression, compared with 81.6% and 87.2%,(all p＜0.001) in their counterparts. Multivariate analyses revealed that high expression of EPB4.1L5 was one of the independent prognostic factors for tumor recurrence and cancer specific survival., 研究種目 : 若手研究(B) 研究期間 : 2015～2016 課題番号 : 15K20111 研究分野 : 泌尿器科学

Research team head, Research team member, Publisher, マウスの全大脳半球培養の際に大量の神経細胞死が生じることを確認し, ある特定の培地成分の有無によって神経細胞死が大きく影響を受けることを発見した。この成分が神経細胞死を誘導する機構を検討し, 分子的機序の一部を明らかにした。さらに, この成分による神経細胞死誘導を阻害できる薬剤を見出した。 また, マウス胎生期に一過的に虚血にして神経細胞死等を誘導した際に発現が変動する分子群を同定し, 変化の大きいシグナル経路を同定した。 We found that massive neuronal cell death occurred during culture of mouse cerebral cortex and that a certain component in the culture medium was important for this cell death induction. We have therefore analyzed the mechanism of this cell death, and have discovered a drug that could prevent the cell death by inhibiting this mechanism. We have also identified a set of genes whose expression was changed dramatically when mouse embryos had been exposed to transient ischemia., 研究種目 : 挑戦的萌芽研究 研究期間 : 2016～2016 課題番号 : 16K14567 研究分野 : 発生神経生物学

Research team head, Research team member, Publisher, 肺移植後の拒絶反応であるbronchiolitis obliterans (BO)は移植後5年以内に50％程度の患者に認められる病態であるが, 病態は明らかになっておらず, また有効な治療法も現状では無い。マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)がBOに関与している可能性がありマウスの気管移植モデルを用いて検討した。MMP阻害薬により制御性T細胞の増加と拒絶反応の抑制が認められた。 Acute rejection after lung transplantation is the main risk factor for the development of bronchiolitis obliterans (BO). We investigated inhibitor of Matrix metalloproteinases (MMPs) could ameliorate acute rejection in mouse trachea transplantation model. MMP inhibitor was given to the transplanted mice. The acute rejection of tracheal transplant was decreased in the allograft treated with MMP inhibitor. Regulatory T-cell infiltration and IL-10 mRNA expression increased in the allograft treated with MMP inhibitor. MMP inhibitor could be the treatment option for BO after lung transplantation., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2014～2016 課題番号 : 26462134 研究分野 : 呼吸器外科学

Research team head, Research team member, Publisher, 正常子宮平滑筋組織から分離した子宮平滑筋細胞には, 分離直後は幹様細胞が多く存在するが, その後培養を続けると幹様細胞は激減した。そこで, 幹様細胞ではなく正常子宮平滑筋細胞に対して, CRISPR/CAS9システムを用いて子宮筋腫の約70％に存在するMED12変異の導入を試みたところ, MED12変異導入細胞が得られた。これを用いて子宮筋腫に特徴的なホルモン依存性の細胞増殖とコラーゲン発現について調べた。MED12変異導入細胞では野生型と比較して増殖に影響はなかったが, 変異及びホルモン依存的にコラーゲン発現の増加傾向が認められた。現在in vivo子宮筋腫モデルの作製を進めている。 Uterine myometrial cells contained a small but significant amount of stem-like cells immediately after isolation from human myometrial tissues. The number of the stem-like cells, however, decreased considerably when they are cultured in vitro. Instead of myometrial stem-like cells, we introduced MED12 mutations, which are observed in approximately 70% of uterine leiomyomas, into human myometrium cells using CRISPR/CAS9 system, and analyzed hormone-dependent cell proliferation and collagen expression. Preliminary data showed that MED12 mutation did not affect cell growth but tended to induce collagen expression. In vivo leiomyoma model system is under development., 研究種目 : 挑戦的萌芽研究 研究期間 : 2015～2016 課題番号 : 15K15610 研究分野 : 生殖内分泌, 婦人科腫瘍

Research team head, Research team member, Publisher, 長島型掌蹠角化症(NPPK)は幼少時に発症する常染色体劣性遺伝を示す掌蹠角化症である。本研究ではNPPKの原因遺伝子として申請者の研究グループが同定したSERPINB7の皮膚における機能を明らかにし, NPPKの病態解明と治療薬の開発に向けた基盤形成を目指すことを目的とした。 SERPINB7遺伝子解読の結果, 新規のミスセンス変異とフレームシフト変異を日本人家系より新たに同定し, それぞれの新規変異が病原性変異であることを明らかにした。NPPKが本邦に多くみられる理由は創始者効果によるものであることを実証した。 Nagashima-type palmoplantar keratosis (NPPK) was an established autosomal recessive, early-onset palmoplantar keratoderma caused by mutations in the encoding SERPINB7 gene, a member of the serine protease inhibitor superfamily. To gain of more insight of NPPK, we promoted to create a knockout mouse model, selection of protease inhibited the activity of SERPINB7, and genome analysis of NPPK patients. We identified novel missense mutations of SERPINB7 gene with NPPK. The mutated proteins formed aggregates and mislocalized within corneocytes, possibly resulting in loss of protease inhibitory activity at the proper location. We applied to the haplotype analysis to determine whether the pathogenic mutations were derived from a common ancestor or represented mutations in the genomic region of SERPINB7. In consequence, the founder effect of the mutation and other recurrent mutations might explain why NPPK was so common in the Japanese population but not in Western populations., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2014～2016 課題番号 : 26461701 研究分野 : 医歯薬学・皮膚科学

Research team head, Research team member, Publisher, 基礎検討では, 4次元CTで計測した流速は超音波の流速値と比例関係にあり, CTで流速計測が可能になることを示した。次に臨床応用を4つの領域で検討した。鼻咽頭機能評価では, 閉鎖不全腔を定量評価できることから重症度判定が正確で, 従来のX線検査及び侵襲のある喉頭鏡を置換できる可能性があることを示せた。ステントグラフト後のendoleak評価では, 従来のCTと比べ4次元CTは診断能が向上し, 多くの症例で血管造影を置換できることを示せた。更に, 排尿中に4次元CTを撮影すると排尿機能を評価でき, 排尿障害患者の様々な尿路閉塞の原因を特定できることを示した。整形領域では, 関節運動の定量評価ができることを示した。 For fundamental analysis, we took 4D-CT to measure the flow velocity of vascular phantom. The measurements had a linear correlation to those taken by Doppler US, which helped to indicate potential use of 4D-CT in measuring flow velocity. In regards to clinical application, we evaluated the usefulness of 4D-CT in four clinical fields. In otolaryngology, 4D-CT provided quantitative data of the regurgitated area, which will enable the replacement of conventional X-ray and invasive laryngoscopy. In cardiology, 4D-CT data showed higher diagnostic accuracy compared to conventional CT for the evaluation of endoleak after vascular stentgraft, which will help to decrease the use of invasive angiography. In urology, 4D-CT scans taken during the bladder voiding process allows visualization and clarification of the cause of obstruction in patients with dysuria. In orthopedics, with 4D-CT we could achieve quantitative analysis of joint movement, which has been difficult using X-ray., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2014～2016 課題番号 : 26461806 研究分野 : 画像診断

Research team head, Research team member, Publisher, 遺伝子配列に依存しない蛋白発現機構が神経発生に重要である点が近年注目されている。そこでその主なメカニズムに関与するヒストンアセチル化酵素の異常が大脳皮質発生に与える影響について, 動物モデルでの検討を試みた。さらに本病態の治療薬候補であるヒストン脱アセチル化酵素阻害薬バルプロ酸が大脳皮質発生に与える影響について検討し, 神経前駆細胞の細胞分裂動態の異常により大脳皮質を肥厚化することを明らかにした。 Epigenetic mechanisms that are governed by histone acetylation are considered to have a critical role in neuronal differentiation. In this analysis, we have attempted to generate transgenic mice that would be capable of decreasing an expression level of CBP protein, a causative protein for Rubinstein-Taybi syndrome. In addition, we have analyzed effects of in utero exposure of valproate, a putative candidate for treating Rubinstein-Taybi syndrome, on cerebral cortical histogenesis. Valproate exposure in utero increased the thickness of cerebral cortex by affecting the cell cycle kinetics of neuronal progenitor cells., 研究種目 : 基盤研究(B)(一般) 研究期間 : 2014～2016 課題番号 : 26293248 研究分野 : 医歯薬学

Research team head, Research team member, Publisher, 運動開始前の血中脂肪酸分画と体組成, 経口糖負荷試験(OGTT)時の各指標との関連を検討した。OGTTを施行した111例(男54/女57, 平均年齢51.5±1.1歳(mean±SEM))が対象。DMでは, IGT, NGTに比較して, 血中リノール酸濃度が有意に低く, 血中リノール酸濃度は内臓脂肪面積と有意の逆相関を認めた。独自のトレッドミルプロトコールKEIO-SENIORで運動処方をした50例(男16/女34)で, 運動処方6ヶ月後に有意な減量効果, 血圧改善, 糖代謝指標の改善を認めた。健常男性12例を対象とした高強度運動の指導後, 16週後に, 有意な運動耐容能の改善, 筋肉量の増加を認めた。 We evaluated the relationships between the composition of free fatty acids (FFA) and metabolic parameters, including body fat distribution. The study subjects were 111 Japanese (54 men/ 57 women) who underwent 75g-OGTT. 24 fractions of serum FFA, lipids, and fat distribution by CT scanning were measured. Our data suggest that linoleic acid level was inversely correlated with accumulation of visceral fat in relation to a reduction of insulin resistance. We evaluated an original treadmill protocol "KEIO-SENIOR" which we developed for patients with diabetes who need life-style modification. The study subjects were 50 Japanese. Based on the results, we made an exercise prescription. After 6 months, we found significant weight reduction, decreased blood pressures and improvement of glycemic control. We showed that a combined leg-cycling high-intensity interval training (HIIT) and arm-cranking-HIIT program improves aerobic capacity and muscle hypertrophy in 12 healthy male subjects., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2014～2016 課題番号 : 26350905 研究分野 : 複合領域

Research team head, Research team member, Publisher, 免疫介在性壊死性ミオパチー(immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM)に関連し抗signal recognition particle(SRP)抗体と抗3-hydroxy-3-methylglutary-coenzyme A reductase(HMGCR) 抗体の意義を明らかにした。IMNM患者において抗SRP抗体が39％, 抗HMGCR抗体が25%で検出され, 抗SRP抗体は抗HMGCR抗体と比べ, 重症例が多かった。HLA-DRB1遺伝子解析からDRB1*08:03と抗SRP抗体, DRB1*11:01と抗HMGCR抗体の関連を証明した。 Immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM) is a pathological entity characterized by necrosis in the absence of prominent endomysial lymphocytic infiltration. Autoantibodies against signal recognition particle (SRP) or 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR) are associated with IMNM. The frequencies of anti-SRP and anti-HMGCR antibodies in patients with IMNM were 39% and 25%, respectively. Severe limb muscle weakness, neck weakness, dysphagia, respiratory insufficiency, and muscle atrophy were more frequently observed in patients with anti-SRP antibodies than with anti-HMGCR antibodies. HLA-DRB1 genotyping revealed the association of anti-SRP antibodies with DRB1*08:03 and that of anti-HMGCR antibodies with DRB1*11:01., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2014～2016 課題番号 : 26461298 研究分野 : 神経内科学

Research team head, Research team member, Publisher, 種々の生体適合性ゲル化物質をscaffold(足場材料)として用いるマウス胎仔肺組織移植モデルを確立した。全身が緑の蛍光を発するGFPマウスの胎仔を摘出し、解剖して肺組織を採取する。細切したGFPマウス胎仔肺組織を混じたゲル化物質を、レシピエント左肺の胸膜下肺実質内45 ヶ所に50μlずつ、先端が鈍な注射針(28ゲージ)にて血管内に入らないように注入する。組織学的検討により、GFP蛍光を有する移植片を3日目まで確認することが出来た。, 研究種目 : 基盤研究(C) 研究期間 : 2009～2011 課題番号 : 21591825 研究分野 : 医歯薬学 科研費の分科・細目 : 外科系臨床医学・胸部外科学

Research team head, Research team member, Publisher, 中・長期に持続する記憶・学習は, シナプス後部におけるAMPA受容体の輸送によって担われ, より長期に持続する記憶はシナプスの形態変化が伴う。本研究では小脳神経回路をモデルとし, 糖鎖科学と神経科学的アプローチを融合することによって, 機能的・形態的シナプス可塑性を制御する分子機構の解明を目指した。まず, シナプス可塑性のモデルである長期抑圧や長期増強時には, AMPA受容体はライソゾーム様細胞内プールから出入りし, ライソゾームに存在する糖鎖分解酵素が大きな働きをすることが分かった。またプルキンエ細胞への子宮内電気穿孔法と時期特異的遺伝子操作法を確立し, 樹状突起とシナプス形態形成過程の分子機構を解明した。 It is believed that long-term memory is initially stored as changes in the number of AMPA receptors at the postsynaptic sites and eventually converted into morphological changes at synapses for longer-term memory. However, molecular mechanisms underlying these processes have not been fully understood yet. Dendrites are surrounded by extracellular matrix (ECM) proteins, which are enriched with various sugar chains. Thus, AMPA receptor trafficking and morphological changes must be accompanied with changes of the surrounding ECM. In this study, we aimed to clarify how functional and morphological synaptic plasticity is regulated by the ECM in the cerebellum. We found that changes in neuronal activity induced AMPA receptor trafficking to/from lysosome-like organelle, which contained various kinds of glycosydase. Using a temporally-controlled gene knockout method, we also clarified how a single transcription factor regulated morphogenesis of spines and dendrites of Purkinje cells in vivo., 研究種目 : 新学術領域研究(研究領域提案型) 研究期間 : 2011～2015 課題番号 : 23110009 研究分野 : 神経生物学

Research team head, Research team member, Publisher, 本研究より次の成果を得た。1) 舌扁平上皮癌において, Cox2の発現亢進およびE-cad発現低下と臨床的悪性度の進行との相関が認められ, E-cadherin低発現癌細胞に対する選択的Cox2阻害によりMET誘導を介した抗腫瘍効果が得られた。2) 転写因子Oct3/4とNanogが頭頸部癌細胞における幹細胞マーカーであり, その発現亢進が遊走能・浸潤能の亢進を介して後発頸部リンパ節転移に寄与していると考えられた。3) Flt-4発現頭頸部癌細胞にVEGF-Cの癌細胞自身に対するautocrine機構が存在し, 増殖能・遊走能の制御を介して頸部リンパ節転移を含めた癌の進行に寄与していると考えられた。 Our study demonstrated the following results : 1) Overexpression of Cox2 and downregulation of E-cadherin were correlated with clinical malignancy of tongue squamous cell carcinoma (TSCC). Selective Cox2-inhibition in TSCC cells with low E-cadherin expression revealed anti-cancer effect via induction of MET. 2) Oct3/4 and Nanog represent probable CSC markers in head and neck SCC (HNSCC), of which upregulation may contribute to the development of delayed neck metastasis in part by enhancing cell motility and invasiveness. 3) In a subset of HNSCC cells that express Flt-4, a VEGF-C/Flt-4 autocrine mechanism regulates cell proliferation and motility by modulating expression of CNTN-1 and VEGF-C itself in tumor cells, which may contribute to cancer progression including neck lymph node metastasis., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2013～2015 課題番号 : 25462692 研究分野 : 医歯薬学

Research team head, Research team member, Publisher, 循環腫瘍細胞や播種腫瘍細胞と腫瘍幹細胞の類似性に着目した。肝芽腫, 横紋筋肉腫, 神経芽腫, ラブドイド腫瘍の細胞株や検体組織では, 腫瘍幹細胞マーカー候補のCD44発現は全細胞株で確認されたが, CD44v発現は低かった。CD13陽性肝芽腫細胞株(HuH6)をSCID-NODマウスに移植しても腫瘍形成はみられなかった。肝芽腫細胞株ではtranilastによるsphere形成能の低下が観察され, CDDPとtranistの併用群で腫瘍細胞障害の増強傾向が認められたが, 他の腫瘍株では増殖抑制効果が得られなかった。これより腫瘍幹細胞増殖制御はがん種により異なる機序が働くことが示唆された。 Similarity between cancer stem cell and circulating tumor cell (CTC)/disseminated tumor cell (DTC) was noticed in pediatric cancers. CD44, a stem cell marker candidate, was expressed on all cell lines and clinical tissue specimens including hepatoblastoma, neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, and rhabdoid tumor, whereas CD44v expression was quite low. CD13 positive hepatoblastoma cell line failed to form tumors after administrated in SCID-NOD mice. Tranist downregulated the sphere formation in hepatoblastoma cell lines, and also downregulated the stem cell proliferation when administrated with CDDP, whereas did not affect the proliferation of other cell lines. Expression of stem cell candidates is modified in a different manner in each molecule even in a identical cell line. Proliferation of cancer stem cell seems to be controlled in a different mechanism in each cancer., 研究種目 : 基盤研究(B)(一般) 研究期間 : 2012～2015 課題番号 : 24390397 研究分野 : 小児外科学

Research team head, Research team member, Publisher, 吸入性粉塵中のインジウム個人曝露濃度(In-E, μg/m3)と生物学的モニタリング指標である血清インジウム濃度(In-S, μg/L)の関係を検討するため, 11事業所39名の作業者の協力を得た。対象者は, 職種ごとに高温溶解作業(n=7), ITO研削作業(n=6), その他(n=26)と3群に分けた。In-EとIn-Sの範囲は, 0.039-24.0と0.1-8.50であった。職種ごとの単相関係数は, 高温溶解作業, 研削作業, その他で, 0.489, 0.812と 0.163であった。職種ごとの異なる結果は, 曝露するインジウム化合物の化学形態によりIn-S濃度が異なる可能性を示唆していると考えられた。 The aim of this study was to assess the relationship between indium exposure concentration in the respirable dust fraction (In-E) and indium in serum (In-S) in workers. A total of 39 workers were studied. The study subjects were categorized into 3 groups, namely, smelting workers (n=7), ITO workers (n=6) in an ITO grinding plant, and other workers (n=26). In-E and In-S ranged from 0.039-24.0μg/m3 and 0.1- 8.50μg/L. The simple regression equation was log (In-S)=0.322×log (In-E)-0.443. The simple correlation coefficients for the smelting workers, ITO workers and other workers were 0.489, 0.812 and 0.163, respectively. The differences in the relationships among the three groups suggest that In-S may vary with the chemical form to which the workers were exposed. In-E and In-S seem to be positively correlated, but more data are needed to draw final conclusions., 研究種目 : 若手研究(B) 研究期間 : 2014～2015 課題番号 : 26860443 研究分野 : 医歯薬学

Research team head, Research team member, Publisher, 難聴者における言葉の聞き取りの悪化として, 周波数選択性と時間分解能が関与している。これまで周波数選択性の測定機器を作成したが, 今回時間分解能を測定する機器の開発を行った。実際の難聴者でその実用性も確認された。時間分解能エンハンス処理を持った音声強調処理を開発したが, リアルタイムでの補聴器実装はまだ難関がある。 For exacerbation of the hearing of the words in the deaf person, frequency selectivity and temporal resolution are involved. We made measuring equipment of the frequency selectivity in previous study, and in this time we developed the instrument which measured temporal resolution. Actually, it was confirmed in a deaf person that the instrument which we developed was effective. We developed sound emphasis treatment with the temporal resolution enhancing treatment, but we still have a barrier for the hearing aid implementation by the real time., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2013～2015 課題番号 : 25462652 研究分野 : 医歯薬学

Research team head, Research team member, Publisher, マウスモデルを用いて, 心臓流出路発生における分泌因子Sema3Cの発現が転写因子Foxc1/2に活性化され, 二次心臓領域では転写因子Tbx1に直接的に, 心臓神経堤細胞ではTbx1の下流分泌因子Fgf8を介して間接的に抑制されることを明らかにした。このダイナミックな発現制御により, 心臓神経堤細胞の正常な遊走が誘導され, 流出路中隔が形成される。また, IP3R2型の発現部位をLacZで標識するマウスにより中枢から末梢にかけての肺動脈発生の可視化に成功し, このマウスモデルを利用して心臓流出路異常に伴う肺血管発生異常の機序を明らかにし, 肺動脈平滑筋に特異的な未知の発現制御配列と制御因子の候補を特定した。 Using the murine model, we identified that the expression of a neurovascular guiding molecule, Sema3C, is regulated positively by Foxc1 and Foxc2, and negatively by Tbx1 directly in the second heart field and through Fgf8 which is a downstream effector of Tbx1 in the neural crest, respectively, during development of the cardiac outflow tract. Such dynamic temporo-spatial regulation of Sema3c plays a role in the fine tuning of migration of neural crest cells into the outflow tract to give rise to the septum. We also succeeded in visualization of the development of pulmonary arteries from central to peripheral regions of the lungs using a transgenic mouse model in which the lacZ marker gene was inserted into the genome of IP3R type2. Using this mouse model, we also showed the mechanism of pulmonary vascular abnormality associated with cardiac outflow tract defects and candidates of unknown cis/trans elements that specifically regulate the development of pulmonary arterial smooth muscle., 研究種目 : 基盤研究(B)(一般) 研究期間 : 2013～2015 課題番号 : 25293238 研究分野 : 小児科学

Research team head, Research team member, Publisher, HOXB9がいくつかの腫瘍の悪性度と相関すると近年報告されている。今回の研究では胃癌切除検体69例のHOXB9発現を免疫染色法にて評価し, 予後および免疫組織学的因子との関係を検討した。結果, HOXB9陽性群では腫瘍深達度, リンパ節転移, リンパ管浸潤, 静脈浸潤が優位に多く, 全生存率が悪い傾向があった。さらに, 胃癌細胞株TMK-1においてHOXB9発現亢進によるリンパ管新生マーカーの発現の変化を調べた。結果, HOXB9高発現細胞株ではマーカーの一つであるVEGF-D発現が亢進していた。HOXB9発現は胃癌において, リンパ管新生さらにはリンパ節転移を導き, 予後を増悪させる可能性が示唆された。 The relationship between HOXB9 expression and tumor malignancy was recognized recently. In this study, HOXB9 positivity was evaluated immunohistologically in resected tumor tissue from 69 gastric cancer patients, and the association between prognosis and clinicopathologic factors was determined. The HOXB9 gene was also overexpressed in human gastric cancer TMK-1 cells and the effect on the expression of VEGF-C, VEGF-D, and VEGFR-3 determined. We found that the depth of tumor invasion, the number of node metastases, lymphatic invasion, and vascular invasion were significantly associated with HOXB9 positivity. Overall survival was decreased in HOXB9-positive patients. The expression of VEGF-D mRNA was increased in HOXB9 overexpressing TMK-1 relative to control cells. In conclusion, HOXB9 positivity correlated with gastric cancer progression and lymphangiogenesis marker expression. HOXB9 was likely to associate with lymphogenic metastasis., 研究種目 : 若手研究(B) 研究期間 : 2014～2015 課題番号 : 26861103 研究分野 : 上部消化管外科

Research team head, Research team member, Publisher, 大腸癌では抗VEGF抗体である血管新生阻害薬であるベバシズマブが登場し, 臨床応用されている。本研究は大腸癌におけるHOXB9発現と機能解析を通じて, HOXB9が大腸癌の進展に与える役割を検討し, 血管新生阻害薬であるベバシズマブの治療との関連を明らかにすることを目的とした。HOXB9は大腸癌の悪性化に寄与し, HOXB9高発現腫瘍では血管新生阻害により著明な腫瘍抑制効果を示した。本研究によってIL-6が腫瘍微小環境における重要な因子であることが示唆され, HOXB9やIL-6が大腸癌患者に対する血管新生治療における新たなバイオマーカーとして治療法の適切な選択の一助になると考えられた。 Homeobox B9 (HOXB9), a transcriptional factor, regulates developmental processes and tumor progression and has recently been recognized as a strong angiogenic factor. This study aimed to investigate the role of HOXB9 in tumorigenesis and angiogenesis. Bevacizumab, an anti-VEGF antibody, remarkably suppressed tumor proliferation by inhibiting angiogenesis in HOXB9-overexpressing xenografts, and it improved overall survival and provided prolonged progression-free survival in HOXB9-overexpressing patients. HOXB9 promotes the secretion of angiogenic factors, including VEGF, to induce tumor proliferation through microenvironmental communication via IL6 signaling; moreover, silencing of VEGF or IL6 terminates microenvironmental crosstalk. Thus, HOXB9 and IL6 may be surrogate markers for bevacizumab treatment., 研究種目 : 基盤研究(B)(一般) 研究期間 : 2013～2015 課題番号 : 25293292 研究分野 : 外科学

Research team head, Research team member, Publisher, 抗血小板薬は主にアテローム血栓症の治療や再発予防に, 抗凝固薬は主に深部静脈血栓症/肺血栓塞栓症や心房細動に用いられている。本研究は血栓症治療薬に特異的な新しい臨床検査指標を包括的に探索開発することを目的とした。 抗血小板薬については脳血管障害, 冠動脈疾患, 周術期患者血栓予防, 心房中隔欠損(ASD)に対するパッチ手術時の血栓予防のための抗血小板薬使用について検討し, 血栓形成能評価法としてPFA-100, VerifyNow, T-TASの意義が示唆された。 抗凝固療法に関しては新規経口抗凝固薬(NOAC)の新たな検査法を検討し, 各凝固検査に対するNOACの特性を十分に考慮する必要性が示唆された。 Antiplatelet drugs are used for the treatment and secondary prevention of atherothrombosis, while anticoagulant drugs are indicated for deep vein thrombosis, pulmonary thromboembolism, and atrial fibrillation. This study aimed for comprehensive exploration and development of new diagnostic markers specific for antithrombotic therapies. For antiplatelet therapy, cerebrovascular disease, coronary artery disease, and thrombosis prevention in perioperative phases (including patch closure of ASD using clopidogrel) were investigated. PFA-100, VerfyNow, and T-TAS were shown to be effective. For anticoagulation therapy, novel diagnostic strategies for new oral anticoagulants (NOACs) were examined. Coagulation studies vary significantly between reagents, which should always be taken into consideration when results were interpreted., 研究種目 : 基盤研究(A)(一般) 研究期間 : 2011～2015 課題番号 : 23249030 研究分野 : 医歯薬学

Research team head, Research team member, Publisher, CD44v9-MKN28はCD44s-MKN28と比し有意に5-FU耐性を示した。Sulfasalazine投与でCD44v9-MKN28でも5-FUでROSが増えGSHが減少した。Hp曝露でCD44v9-MKN28の浸潤能は有意に亢進した。CD44v9-NCI-N87はtrastuzumab耐性を示し, GSH濃度とMnSOD量が上昇した。XenograftのCD44s-MKN28腫瘍は5-FUで縮小したがCD44v9-MKN28は縮小しなかった。5-FU+sulfasalazineではCD44v9-MKN28腫瘍は有意に縮小した。CD44v9-MKN28腫瘍はHp群で有意に増大した。 1) CD44v9-MKN28 cells were more resistant to 5-FU than CD44s-MKN28. With sulfasalazine, 5-FU enhanced ROS and reduced GSH even in CD44v9-MKN28, suggesting an importance of CD44v9 for 5-FU resistance. 2) Hp exposure significantly enhanced migration of CD44v9-MKN28, indicating that CagA accumulation by autophagy inhibition would accelerate tumor infiltration. 3) Trastuzumab significantly enhanced intramitochondrial MnSOD with the increase of GSH in CD44v9-NCI-N87 cells as compared to NCI-N87. 4) In xenografts, although 5-FU reduced tumor volume of CD44s-MKN28, no reduction of CD44v9-MKN28 was shown. With sulfasalazine, 5-FU significantly reduced tumor volume of CD44v9-MKN28, possibly by inhibiting CD44v9-xCT system, suggesting of xCT as a potential target of CD44v9 (+) cancer stem-like cells. (5) Hp infection expanded xenograft tumor of MNK28-CD44v9 compared to non-infected MNK28-CD44v9 or infected MKN28-CD44s, suggesting the high proliferative activity under CagA accumulation., 研究種目 : 基盤研究(B)(一般) 研究期間 : 2013～2015 課題番号 : 25293178 研究分野 : 消化器内科学

Research team head, Research team member, Publisher, 三叉神経が片頭痛の病態に及ぼす影響を検討した。顔面を支配する三叉神経は脳硬膜に分布する三叉神経分枝と同一の神経細胞を起源とするものが存在することを明らかにした。また顔面を支配する三叉神経にTRPV1のアゴニストであるカプサイシン刺激を加えると脳硬膜において肥満細胞の脱顆粒などを促進し神経原性炎症を誘発することを明らかにした。これらの結果は片頭痛の病態において脳硬膜における神経原性炎症に関する三叉神経の役割を解明していく上で有用な知見と考えらえた。 We explored the relationship between the trigeminal fibers distributing the facial region and the dura mater. This study revealed that some neurons in the trigeminal ganglion send nerve fibers to facial region and the dura mater. These results indicate that the trigeminal nociceptive stimulation in the facial region may cause the activation of the nerve fibers in the dura mater. According to these findings, we explored the effects of nociceptive stimulation to the facial trigeminal nerve, and observed the morphological change of the mast cells in the dura mater. We revealed that nociceptive stimulation to the facial trigeminal nerve cause the degradation of the mast cells in the dura mater. These data provide important clues regarding the pathophysiology of migraine., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2013～2015 課題番号 : 25460726 研究分野 : 片頭痛

Research team head, Research team member, Publisher, 欧米で急増している食道腺がんは, 胆汁酸の食道内への逆流が主要因である。また中心性肥満は食道腺がんの主要なリスク因子である。一般に中心性肥満の進行に伴い血中アディポネクチンが低下する。一方, 我々は胆汁酸刺激が核内胆汁酸受容体FXRの活性化およびmiR-221/222の亢進を介して発がん促進に寄与することを報告していたが, 今回さらにmiR-221/222がCOX-2発現を増加させることを見出した。更にアディポネクチンはこのCOX-2上昇を是正する作用があるがわかった。この結果は, 中心性肥満を有する食道腺がんハイリスク症例にはアディポネクチン受容体作動薬による化学予防が有効である可能性を示唆した。 Esophageal adenocarcinoma, which is rapidly increasing in Western countries, is one of the complications of gastroesophageal reflux disease. Bile reflux and central obesity are major risk factors for esophageal adenocarcinoma. In general, plasma adiponectin levels are decreased through the progression of central obesity. We had reported that bile acids contribute to carcinogenesis through the activation of nuclear bile acid receptor (FXR) and the enhancement of miR-221/222. Herein, we identified that miR-221/222 enhance the expression of COX-2 in esophageal epithelial cells. On the other hand, COX-2 expression was suppressed during exposure to adiponectin receptor agonist. These results suggest adiponectin receptor agonist might work as a chemopreventive agent for esophageal adenocarcinoma among high-risk individuals with central obesity., 研究種目 : 若手研究(B) 研究期間 : 2014～2015 課題番号 : 26860527 研究分野 : 消化器内科学

Research team head, Research team member, Publisher, 本研究は腎細胞癌の分子標的治療効果の解析・耐性機構を解明するために行われた。腎細胞癌では腫瘍壊死因子(TNF-α)および癌幹細胞マーカーCD44発現が原発巣の進展度, 遠隔転移, 不良予後と相関した。TNF-αはE-cadherin発現を抑制, MMP9, CD44発現を亢進させることで遊走・浸潤を促進した(EMTおよび癌幹細胞の誘導)。分子標的薬スニチニブ治療を行った場合, CD44高発現が治療抵抗性と関連していた。また, スニチニブ治療後の転移性腎細胞癌組織は未治療癌組織に比べCD44が高発現していた。TNF-αはEMTおよび癌幹細胞を誘導により腎細胞癌の進展・治療抵抗性に関与していると考えられる。 This study was performed to clarify the significance of TNF-α and CD44 in clear cell renal cell carcinomas (ccRCCs). Co-upregulation of TNF-α and CD44 was associated with primary tumor stage, distant metastasis, and poor prognosis. TNF-α enhanced migration and invasion of ccRCC cells together with down-regulation of E-cadherin expression and up-regulation of matrix MMP9 and CD44 expression. Among ccRCC patients treated with sunitinib for metastatic disease, high CD44 expression was associated with poor treatment outcome. Importantly, residual carcinoma cells in the sunitinib-treated metastatic ccRCCs were strongly positive for CD44, and the CD44 expression was significantly higher in the tumors from the sunitinib-treated patients than in those from untreated ones. Our data show that TNF-α plays an important role in progression of ccRCCs by inducing EMT and CD44 expression, and suggest that CD44 induced by TNF-α may be involved in the resistance to the sunitinib treatment., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2013～2015 課題番号 : 25460422 研究分野 : 病理学

Research team head, Research team member, Publisher, 本研究では過成長をきたす先天奇形症候群の原因について, 大脳皮質を形成する神経幹細胞の細胞分裂動態を中心に解析しようと試みた。具体的には, Sotos症候群の原因遺伝子NSD1蛋白の発現量を神経幹細胞でのみ減少可能な遺伝子改変マウスを作成しようとしたが, 実施期間中に完成させることができなかった。今後, ゲノム編集技術など別の方法を用いて遺伝子改変マウスを作成する計画を進めている。 A purpose of this research is to elucidate potential roles of histone methylation on cell cycle kinetics of neuronal progenitor cells. In detail, we have attempted to generate transgenic mice that would be capable of decreasing expression level of NSD1 protein, a causative protein for overgrowth syndrome Sotos syndrome, by applying RNA interference (RNAi) strategy in vivo. However, we were unable to obtain functional transgenic mouse lines during the research period, suggesting that RNAi might not be the appropriate method to generate the mice. We are planning to generate transgenic mouse lines using genome editing technique., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2013～2015 課題番号 : 25461560 研究分野 : 医歯薬学

Research team head, Research team member, Publisher, 鳥類の卵殻から胚へのカルシウム移動に寄与する有機分子の探索を行った。ダチョウの卵殻から一種のリン酸エステルを含む4種の成分を同定し, その中のリン酸エステルAは結晶よりも溶解性の良い非晶質の炭酸カルシウムの生成を誘起することを明らかにした。また, 卵殻成分の定量およびマスイメージングを行い, Aは骨形成の際に溶解する卵殻内側部分に局在することがわかった。よって, Aは卵殻からのスムーズなカルシウムイオンの溶解と移動に寄与していると言える。一方, 南洋真珠の貝殻が骨芽細胞の分化を活性化する現象に注目した。検討により, 骨芽細胞の活性化を再現するためには, 貝殻小片が培養系に共存する必要があることがわかった。 We investigated organic compounds which contributes to calcium translocation from eggshell to chick embryo. From the ostrich eggshell, we identified four compounds including an organophosphate. Among these compounds, the organophosphate A turned out to induce the formation of amorphous calcium carbonate. In addition, quantification of eggshell components by stepwise extraction revealed that organophosphate A was located in the inner layer of eggshell and decreased as an embryo bone is formed. This localization was also proved by MALDI-TOF imaging analysis of cross section of eggshell. The above results support the assumption that organophosphate A assists decalcification and translocation of calcium ion. On the other hand, we focused on the shell of nacre (pinctada maxima) which is said to promote the differentiation of osteoblast. We found that the reproducible differentiation and calcification of the osteoblast require not the extract of nacre powder, but nacre chips., 研究種目 : 挑戦的萌芽研究 研究期間 : 2013～2015 課題番号 : 25560406 研究分野 : 天然物化学, 有機合成化学

Research team head, Research team member, Publisher, 食道癌細胞にトランスポゾンを導入することで, 抗癌剤耐性遺伝子を増幅もしくは, 減弱させ, 抗癌剤暴露環境下で培養し, 作成した抗癌剤耐性株のDNA解析を行うことで, 耐性遺伝子を特定することが可能となる。食道癌細胞株TE4, 5, 9, 15について, Transposon tagged cellを樹立した。樹立したtransposon tagged cellを用いて, 各種薬剤を添加もしくは放射線照射を施行し, TE4, 15についてシスプラチン耐性株および放射線耐性株を獲得した。シスプラチン耐性遺伝子は37種類, 放射線耐性遺伝子は10遺伝子を同定され, このスクリーニングシステムが有用なことが証明された。 Transposon is a base sequence which transports to other location in the genome at random. Transposon is activated by transposase which is enzyme in transposon its self. Activatted transposon transports to other location in the genome (cut and paste). Inserting CMV promoter to transposon as a transcriptional activator, varioius cells which have vaious overexpressed genes or knocked down genes are obtained. Using this system into esophageal squamous cell cancer (ESCC), drug or radiation was added into these cells, and the resistant colonies were harvested to detect resistant gene. This new gene screening technique was useful for detecting candidate of drug-resistant genes and radio-resistant genes in esophageal squamous cell carcinoma. We identified 37 candidate genes responsible for CDDP resistance in the two cell lines derived from ESCC cells. Eleven genes were detected as candidate radioresistant genes in the two cell lines derived from ESCC cells., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2013～2015 課題番号 : 25430159 研究分野 : 一般消化器外科

Research team head, Research team member, Publisher, 抗癌剤治療を継続していく上で薬剤耐性獲得が問題となるため, 様々な耐性遺伝子解析法が行われているが, 我々はトランスポゾンを用いたまったく新しい網羅的な薬剤耐性遺伝子のスクリーニングを行った。本手法の利点は, 任意の細胞株と分子標的薬を含む任意の抗癌剤の組み合わせで, 薬剤耐性遺伝子の解析が可能となる点であり, 我々はこの手法を用いて「食道扁平上皮癌・放射線耐性」「Luminal乳癌・エリブリン」「HER2陽性乳癌・ラパチニブ」等, 複数の組み合わせについて候補遺伝子の蓄積を行った。今後は本手法を用いて様々な応用を行い, トランスレーショナルリサーチとして臨床応用を試みていく。 Drug resistance is one of the major issues in managing esophageal cancer patients as chemotherapy is a pillar treatment today. Since drug resistance may be mediated by genetic changes in the tumor, the identification of gene mutation may lead to better outcomes in therapy. We performed a novel method using transposon for a comprehensive screening with a view to identify drug resistant genes. Transposons are DNA sequences that move from one location on the genome to another. By this nature, a modified piggyBac transposon was designed as an insertion mutagen. A cytomegalovirus (CMV) promoter sequence was added to initiate strong transcription. When the transposon is inserted to the upstream of a certain gene, the gene will be up-regulated while when inserted downstream of intragenicaly it will be down regulated. The method is inexpensive and relatively simple, and capable both in activation and disruption, leading to comprehensive screening., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2013～2015 課題番号 : 25461997 研究分野 : 乳腺外科学

Research team head, Research team member, Publisher, 難治性白血病であるフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)の約80%にIKZF1遺伝子の欠失を認めたとの報告があり, 小児Ph+ALL患者を対象に, IKZF1欠失の有無と予後との関係を調べた。再発のない4年生存率は, IKZF1欠失のない患者が89%であったのに対し, IKZF1欠失のある患者は42%だった。IKZF1欠失のある患者の方が有意に再発率が高く, Ph+ALLが難治性であるのは, Ph染色体の形成より, IKZF1欠失に強く関係することが分かった。 Deletion of IKZF1 gene was reported to be found in 80% of pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL), which is known to be refractory leukemia. We examined the association between IKZF1 deletion and prognosis of 40 Ph+ALL patients, who was registered into the JPLSG Ph+ALL04 study. As a result, 4-year event-free survival was 89% in patients without IKZF1 deletion and 42% in patients with IKZF1 deletion. Patients with IKZF1 deletion had a significantly higher rate of relapse than those without IKZF1 deletion. These results suggest that the reason why Ph+ALL is refractory is not the appearance of Ph-chromosome but deletion of IKZF1., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2013～2015 課題番号 : 25461608 研究分野 : 小児血液・腫瘍

Research team head, Research team member, Publisher, 慶應義塾大学病院予防医療センターでスーパー癌ドック(全身FDG-PET検査)を受診した症例のうち, 文書にて同意が得られた35例に対して脳FDG-PETを追加撮像し, MRI検査, 認知機能検査, 心理検査等を実施した。35例中4例においてFDG-PET上でpreclinical ADを疑う所見(陽性所見)が認められた。陽性であった4例いずれの対象者も, MRI検査や神経心理学的検査上で検査所見の特記すべき異常はなく, 認知機能低下を示唆する訴えもなかった。陽性4例中の1例については, 告知後の気分・不安評価尺度において心理状態の悪化が認められた。 Of those who accepted cancer screening (early detection of cancer by FDG-PET) at Keio university hospital preventive medicine center, 35 individuals were taken an additional image of brain FDG-PET, and underwent brain MRI, cognitive testing, and psychological tests. In 35 participants, four subjects had positive findings on brain FDG-PET, which suggested preclinical Alzheimer's disease. However, there were no abnormal findings on brain MRI and no declines in performance on neuropsychological tests in them. Also, they didn't complain subjective cognitive impairments. After telling the results of FDG-PET to participants, the mood and anxiety scores changed for the worse on one FDG-PET positive subject., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2013～2015 課題番号 : 25461783 研究分野 : 精神神経科学

Research team head, Research team member, Publisher, 本研究の目的は低侵襲でかつ簡便な二酸化チタン・超音波法を利用した殺菌効果と創傷治癒促進効果を用い, 創感染, 深部感染の治療を目指すことである。Ultrasound-irradiated TiO2をUITと記す。非感染創ではUIT+とUIT-で創面積に差はなかったが, CD31陽性細胞が多く見られた。感染創では創傷治癒が阻害され, CD31陽性細胞も減少することが確認された。感染創ではUITにより創傷治癒が促進され, CD31陽性細胞も増加していた。創面の菌数はUIT+とUIT-で変化が見られず, 創傷治癒の促進は血管新生促進によるものと考えられた。 Surgical site infections continue to be a common complication affecting surgical prognosis. Reactive oxygen species (ROS) are generated by ultrasound-irradiated titanium dioxide (TiO2) (UIT). This study investigated whether UIT can promote healing of Escherichia coli-infected wounds. We used TiO2 and ultrasound irradiation using an ultrasonography machine at a frequency of 1.0 MHz and intensity of 0.4 W/cm2. The number of cluster of differentiation 31-positive blood vessels, which are indicative of angiogenesis, was decreased by bacterial infection, and increased at the wound edges in the UIT-treated infected wounds, suggesting upregulation of neovascularization by UIT. Although UIT treatment did not decrease E. coli survival in vivo, it promoted healing of the infected wounds as evidenced by a significant decrease in the wound area in the UIT-treated mice., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2013～2015 課題番号 : 25461960 研究分野 : 外科学

Research team head, Research team member, Publisher, PAX3-FKHRまたはPAX7-FKHRキメラ遺伝子は胞巣型・混合型横紋筋肉腫の76%で陽性なのに対し胎児型では検出されず, 生存率はキメラ遺伝子陽性の胞巣型で44.2%に対してキメラ遺伝子陰性の胞巣型では75.0%と有意に高く, 胎児型の76.3%と同様だった。幹細胞マーカー発現は全ての横紋筋肉腫細胞株でCD44陽性, CD44v陰性で, CD133表出率はRh30, KYM-1, RMS-YM株では2%以下, RD株では25%で, CD133陽性細胞は抗癌剤抵抗性で免疫不全マウスにおいて高い造腫瘍能を示した。Genotypeや腫瘍幹細胞のマーカー発現に基づく新治療戦略の可能性が検討された。 Either PAX3-FKHR or PAX7-FKHR gene was positive in 76% of alveolar type rhabomyosarcoma, whereas never detected in embryonal type tumor. Survival rate was significantly lower in alveolar type cases with positive chimeric gene (44.2±7.3%) compared to those with negative chimeric gene (75.0±12.5%), which was similar to that of embryonal cases (76.3±4.9%). ALL mixed type cases were alive regardless of chimeric gene positivity. CD44, a stem cell marker, was positive in all rhabdomyosarcoma cell line examined, whereas, CD44v was negative in all the cell lines. Positivity rate of CD133 was 25% in RD cell line, whereas, less than 2% in other cell lines such as Rh30, KYM-1, RMS-YM. However, CD133 positive cells are chemotherapy resistant, and rapidly formed tumor after administrated in mice. Novel treatment strategy may be stratified according to the genotype and expression of the stem cell makers in rhabdomyosarcoma., 研究種目 : 挑戦的萌芽研究 研究期間 : 2014～2015 課題番号 : 26670766 研究分野 : 小児外科学

Research team head, Research team member, Publisher, 本研究では, 通常腎癌に比較して透析腎癌では血管密度が低くmTORの活性化の頻度が高いことが明らかとなった。加えて透析腎の尿細管では恒常的にmTORの活性化が確認され, 透析腎癌の発生にはこの恒常的活性化が反映されている可能性が示唆された。さらにはチロシンキナーゼ阻害剤への暴露によってmTOR経路がさらに活性化することが明らかとなり, 治療抵抗性の一因となっている可能性が示唆された。 In dialysis-related renal cell carcinoma, mTOR was more strongly activated compared with conventional renal cell carcinoma. In addition, constitutive activation was also found in renal tubular cell in dialysis kidney, which would affect dialysis-related cancer initiation. Tyrosine kinase inhibitors accelerated mTOR activation in dialysis-related renal cell carcinoma., 研究種目 : 基盤研究(C) 研究期間 : 2012～2014 課題番号 : 24592410 研究分野 : 泌尿器癌全般

Research team head, Research team member, Publisher, 25～60歳の非糖尿病者における6年間の縦断的検討で, 男性では耐糖能改善が2名, 不変347名, 悪化41名, 女性では改善は0名, 不変133名, 悪化14名であった。耐糖能悪化と強く相関したベースラインの因子は, 年齢, BMI, 血糖, TG, LDL-C, ALT, γ-GTP, HOMA-R, HMW-ADPNであった。喫煙, 飲酒や運動習慣などとの関連は認められなかった。男性で不変＝0/悪化＝1を従属変数としたステップワイズ多重回帰分析にて, 男性ではベースラインの血糖, HMW-ADPN(F=11.5, r'=-0.165), 年齢の順に採択された(P＜0.0001, R2=0.156)。 In the 6-year longitudinal study on non-diabetic Japanese, aged 25-60 years, glucose tolerance had improved in only 2 subjects, was unchanged in 347 and worsened in 41 in males, and 0, 133 and 14, respectively, in females. Baseline factors correlating significantly with status [No change = 0/Worsened = 1] in males were age, BMI, plasma glucose, TG, LDL-cholesterol, ALT, γ-GTP, HOMA-R, high-molecular-weight (HMW)-adiponectin levels. No correlations were observed with baseline smoking, alcohol consumption or exercise status. Stepwise multiple regression analysis of [No change/Worsened] as a dependent variable revealed that baseline glucose (F=51.2, r'=0.300), HMW-adiponectin (F =11.5, r'=-0.165) and age (F =5.1, r'=0.110) to show significant independent correlations in males (P<0.0001, R2=0.156)., 研究種目 : 基盤研究(C) 研究期間 : 2011～2014 課題番号 : 23500855 研究分野 : スポーツ, 健康科学

Research team head, Research team member, Publisher, 当研究の目的は, リンパ管腫発症のメカニズムの解明, それに応じた新規治療法のシーズ発掘, またそれを検討するために必要なリンパ管腫の動物モデルの作成であった。 当研究ではリンパ管腫由来細胞培養法と, その移植によりNOGマウスに安定してリンパ管腫様病変をつくる手法を確立した。またこの細胞を不死化し蛍光・発光蛋白を導入することに成功した。今後この細胞を移植することにより体外から観察可能な病変をもつ動物モデルとすべく検討を続ける必要がある。 The purposes of this study were the elucidation of the mechanism for the pathogenesis of lymphangioma, the exploration of seeds for new therapeutic methods for the disease, and establishment of animal model of the lymphangioma necessary to examine the new therapeutic methods. In this study, we established technique to make lymphangioma-like lesion in the NOG mouse by transplanting primary culture cells derived from lymphangioma lesions. In addition, we succeeded in immortalizing this cell, and introducing the fluorescence and light emission protein. We need to continue this project it in order to make an animal model in which the lesion is observable from the outside the body by transplanting this cell., 研究種目 : 基盤研究(C) 研究期間 : 2011～2014 課題番号 : 23591917 研究分野 : 小児外科, リンパ管疾患

Research team head, Research team member, Publisher, 腸管神経の先天的異常により外科的手術を含めた治療が必要な疾患に対して, 幹細胞移植治療により腸管神経の再生が可能になることを最終的な目標として研究を行ってきた。再生治療を計画する上で病気の原因を知ることが必要との考えの下, hypogagnlionosisの検体を用いて網羅的遺伝子解析を行い, 2つの病因に関連しうる候補遺伝子を同定した。また腸管における神経とグリアの比率を定量的に解析し, hypoganglionosisにおいては神経よりもグリアがより減少していることを示した。病態解明の観点から重要な所見であり, 将来的には神経のみならずグリアについても再生を促す必要があると考えている。 A final goal of our project is to establish a cell transplant therapy for Hirschsprung's disease and allied disorders. Understanding the etiology of diseases is very important, so we began with gene analyses using human samples from patients with hypoganglionosis. To date, we identified 2 candidate genes which might be causative genes. For a better understanding of etiology of hypoganglionosis, populations of ganglion cells and glial cells were analyzed quantitatively. Immunohistochemical staining for enteric nerves and glial cells were performed. Ganglion cells and glial cells were both decreased in number but the ratio of glial cells to ganglion cells was significantly lower in hypoganglionosis. Thus, the result from a disturbed generation of trophic factors by accompanying glial cells might be an etiological factor for the decreased number of ganglion cells in hypoganglionosis., 研究種目 : 基盤研究(C) 研究期間 : 2012～2014 課題番号 : 24592700 研究分野 : 小児外科学

Research team head, Research team member, Publisher, 内耳性難聴の原因のひとつに古くから自己免疫の関与が考えられており, 自己抗体や標的タンパクの同定を中心に国内外で多くの基礎的・臨床的検討がされてきている。当研究では自己免疫発症の実態である免疫寛容の破綻に焦点を当て, 発生工学を駆使して新規自己免疫性難聴トランスジェニックマウスモデルを樹立し解析した。CD4陽性T細胞による内耳有毛細胞に対する自己免疫は早期より難聴を呈した。3週齢より低音部の一側性変動性難聴で発症し, 徐々に両側で中高音へと進行した。ほとんどの個体で高齢では前庭機能障害を発症し一連の症候はメニエール病に酷似していた。今後このマウス蝸牛の組織学的解析をさらに進め, 治療標的を探索する。 Sensorineural hearing loss due to the dysfunction in the inner ear is intractable. Both clinical and experimental evidences, for instance autoreactive antibody or target antigens, suggest autoimmunity may result in the deafness. We have developed a transgenic mouse model that recapitulate the disruption of tolerance to the inner ear hair cells by using HA-antigen overexpression systems. Data demonstrated that the CD4 positive T-cell mediated autoimmunity to hair cells resulted in cochlear hearing loss with vestibuler dysfunction. Further analyses will be examined for finding therapeutic targets., 研究種目 : 基盤研究(B) 研究期間 : 2012～2014 課題番号 : 24390390 研究分野 : 耳科学, 聴覚医学

Research team head, Research team member, Publisher, 本研究は, 水素吸入療法の院外心停止蘇生後患者に臨床応用を目指したトランスレーショナルリサーチである。まず, ラット心停止蘇生後モデルを用い水素吸入の有用性の検証した。水素吸入群では, 脳機能スコアおよび生存率が対照群と比較して改善した。水素吸入と低体温療法を併用することにより最も改善効果を認めた。さらに, 蘇生後患者に対し水素吸入の安全性と有効性の評価を行った。事前に設定した予測しうる心停止発症後7日間以内の臨床的異常変動を観察し, 副作用および臨床上の不利益をみとめなかった。対象全5例中4例が独歩退院した。今後, 多施設無作為化試験により心停止後症候群患者に対する水素吸入の効果を検証する予定である。 本研究は, 水素吸入療法の院外心停止蘇生後患者に臨床応用を目指したトランスレーショナルリサーチである。まず, ラット心停止蘇生後モデルを用い水素吸入の有用性の検証した。水素吸入群では, 脳機能スコアおよび生存率が対照群と比較して改善した。水素吸入と低体温療法を併用することにより最も改善効果を認めた。さらに, 蘇生後患者に対し水素吸入の安全性と有効性の評価を行った。事前に設定した予測しうる心停止発症後7日間以内の臨床的異常変動を観察し, 副作用および臨床上の不利益をみとめなかった。対象全5例中4例が独歩退院した。今後, 多施設無作為化試験により心停止後症候群患者に対する水素吸入の効果を検証する予定である。 This study is a translational research aimed at clinical application of hydrogen inhalation therapy (HIT) in out-of-hospital cardiac arrest (CA) patient. First, we verified the usefulness of hydrogen inhalation using a rat CA model. Brain function scores and survival rates in the HIT group were improved compared to the control group. It showed the most improvement effect by the combined use of HIT and therapeutic hypothermia. In addition, we evaluated the safety and efficacy of HIT for patients successfully resuscitated after CA. There were no side effects and clinical disadvantages. Four patients of all 5 eligible patients discharged from hospital with alert consciousness. We are planning to verify the efficacy of HIT for post-CA patients by multicenter randomized trial., 研究種目 : 基盤研究(B) 研究期間 : 2012～2014 課題番号 : 24390405 研究分野 : 救急医療

Research team head, Research team member, Publisher, 転移を伴う腎細胞癌に対しては分子標的薬が治療の中心となり, 治療成績は向上した。しかし, 根治が難しいのは薬に効かないがん細胞が残存するからである。我々はこの残存するがん細胞の特徴として, 形態学的には肉腫瘍の変化を伴い, 上皮間葉転換をきたしており, 機序として癌幹細胞のマーカーであるCD44の高発現とTumor Necrosis Factor (TNF)-αによるCD44発現の誘導を発見した。 Molecular targeted agents are widely used and better survival benefits are shown for the treatment of metastatic renal cell carcinoma (RCC). However, there are still hurdles to conquer RCC because survival cancer cells survive. The phenotype survival cancer cells look like sarcoma suggesting epithelial- mesenchymal transition. We found out that CD44 is up-regulated in the cells where Tumor Necrosis Factor (TNF)-α induces the expression., 研究種目 : 基盤研究(B) 研究期間 : 2012～2014 課題番号 : 24390374 研究分野 : 泌尿器科学, 腫瘍学, 腎臓病学, 透析医学

Research team head, Research team member, Publisher, 精神的ストレスが原因となるたこつぼ心筋症の発症メカニズムは不明とされている。我々はモデル動物を用いて心尖部を支配する心臓交感神経中枢の同定を行い, その領域でアストロサイトによって活性化されるCcl2の発現上昇を確認した。また, Ccl2は交感神経中枢を活性化し, さらに星状神経節と心臓交感神経におけるNPYの発現を上昇させていた。一方でNPYはβ受容体刺激をブロックする陰性変力作用を有しており, Ccl2を脳内に投与することで心機能障害を引き起こすこと, さらにはNPYの発現を阻害することで心機能障害を回避できることを見出した。これらの知見より, たこつぼ心筋症の分子生物学的な発症メカニズムを解明した。 Major emotional stress may induce stress cardiomyopathy (SC), although the precise molecular mechanisms remain unclear. Using an animal model of SC, we first located the central cardiac sympathetic nerves (CSNs) in the hypothalamus innervating the left ventricular (LV) apex, and then investigated the gene expression changes in these regions. We found that chemokine ligand 2 (Ccl2), produced by activated astrocytes, strongly stimulated the central CSNs. The subsequent sympathetic activation upregulated neuropeptide Y (NPY) expression in both the stellate ganglion (SG) and CSNs. NPY in turn had a negative inotropic effect and strongly blocked -adrenergic stimulation. Thus, administration of Ccl2 into the central neurons evoked SC and increased NPY at the SG. Moreover, siRNA downregulation of NPY in the SG completely abrogated the induced SC. Overall, our results provide to explain how emotional stress affects molecular signals in the brain, leading to LV apical ballooning., 研究種目 : 挑戦的萌芽研究 研究期間 : 2013～2014 課題番号 : 25670395 研究分野 : 医歯薬学

Research team head, Research team member, Publisher, 本研究は思春期特発性側弯症患者からDNAサンプルを収集し, 全ゲノム相関解析(genome wide association study, GWAS)を行い, 側弯の発症と重症化に関与する遺伝子を同定することを目的に行った。研究期間中に約3500名の思春期特発性側弯症患者のDNAサンプルを血液あるいは唾液から収集した。また全例X線を撮像した。GWASにより側弯症発症に関与する遺伝子を4つ, 進行に関与する遺伝子2つを同定した。 This study was conducted to develop a predictive model for onset and progression of adolescent idiopathic scoliosis. During the study period, we collected approximately 3500 DNA samples. Using genome-wide association study,approximately 550 thousands of SNPs were investigated and we found 4 single nucleotide polimorphisms(SNP) that were related to the onset of scoliosis and 2 SNPs related to the progression of the curve. The 4 SNPS related to the onset of scoliosis were located closely to genes, LBX1, GPR 126, PAX1 and gene X. The 2 SNPs related to the progression of the curve were located closely to SOX9, KCNJ2, and Gene X. Using these genes, predictive models for the onset and progression of adolescent idiopathic scoliosis can be developed., 研究種目 : 基盤研究(B) 研究期間 : 2012～2014 課題番号 : 24390357 研究分野 : 整形外科学

Research team head, Research team member, Publisher, 様々なデスモゾーム関連蛋白がヒトケラチノサイト細胞膜上の脂質ラフトと生化学的に関連していることが示され, さらに脂質ラフトがデスモゾームの形成と分解の制御という点において重要なプラットフォームとなっていることが強く示唆された。また, 尋常性天疱瘡患者血清中の抗デスモグレイン(Dsg)3抗体によって細胞膜上のDsg3分子のクラスターが形成され, 脂質ラフト依存性ならびに細胞内シグナル依存性のエンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれることが分かった。 It was shown that desmosomal proteins are biochemically associated with lipid rafts on the human keratinocyte cell membrane. Furthermore, lipid rafts are considered to be an significant platform for both assembly and disassembly of desmosomes. It was also demonstrated that anti-desmoglein (Dsg) 3 autoantibodies in the sera of pemphigus vulgaris patients cause clustering of Dsg3 on the cell surface, and the clustered Dsg3 molecules are to be internalized in a both lipid raft-dependent and cellular signaling-dependent manner., 研究種目 : 基盤研究(C) 研究期間 : 2012～2014 課題番号 : 24591634 研究分野 : 自己免疫性水疱症