Search

Le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) de l’enfant, une affection d'origine maligne des cellules progénitrices lymphoïdes, s’est considérablement amélioré au cours des dernières décennies. En effet, le taux de succès du traitement a dépassé 90% dans des conditions favorables. Cependant, des toxicités liées au traitement peuvent être fatales et entrainer l’interruption ou la cessation du traitement. L'allergie, la pancréatite et la thrombose sont des complications fréquentes du traitement de la LLA et sont associées à l'utilisation de l'asparaginase (ASNase), tandis qu’une toxicité fréquente due à la vincristine (VCR) induit la neuropathie périphérique (VIPN). Étant donné que l’ajustement du schéma posologique afin d’augmenter l'efficacité et diminuer la toxicité est un processus sensible, ceci demeure un défi majeur dans plusieurs protocoles de traitement. La pharmacogénétique étudie comment des altérations de la composante génétique peuvent influer sur la variabilité interindividuelle observée dans la réponse au traitement. Une meilleure compréhension de la base moléculaire de cette variabilité pourrait améliorer considérablement les résultats du traitement, en permettant la personnalisation de ce dernier en fonction du profil génétique du patient. Des études récentes suggèrent l’avantage d’appliquer l’analyse de l’exome à la découverte de variants associés à des traits humains complexes ainsi qu’à des phénotypes de réactions médicamenteuses. L'objectif de notre travail était d'utiliser les données de séquençage pour réaliser des études d'association à l'échelle de l'exome, y compris des étapes de filtrage et de validation, afin d'identifier de nouveaux variants génétiques susceptibles de moduler le risque de développer des complications associées à ASNase et à VIPN. Douze SNP étaient associés à des complications due à l’ASNase dans la cohorte initiale, dont 3 étaient associés à une allergie, 3 à une pancréatite et 6 à une thrombose. Parmi ceux-ci, les variants rs3809849, rs11556218 et rs34708521 des gènes MYBBP1A, IL16 et SPEF2 respectivement ont été associés à des complications multiples et leur association à une pancréatite a été répliquée dans une cohorte de validation indépendante. En ce qui concerne la VCR, trois variantes ont été associées à la modulation du risque de VIPN: rs2781377 dans SYNE2, rs10513762 dans MRPL47 et rs3803357 dans BAHD1. Nous démontrons également le puissant effet combiné de la présence de plusieurs variants de risque pour chacune des toxicités étudiées et fournissons des modèles de prédiction du risque pour la pancréatite et le VIPN basés sur la méthode d’évaluation du risque génétique pondérée et qui ont été validés à l’interne. De plus, étant donné une association du polymorphisme du gène MYBBP1A avec de multiples issus de traitement, nous avons cherché à comprendre comment cette altération génétique se traduit par des variabilités de réponse aux traitements à l’ASNase. En utilisant la technique CRISPR-CAS9 pour induire l'inactivation de gènes dans des lignées cellulaires cancéreuses PANC1 (pancréatiques) nous avons testé la différence de viabilité entre les cellules inactivées et les cellules du type sauvage à la suite de la suppression du gène et du traitement par ASNase. Nos résultats suggèrent un rôle fonctionnel de ce gène dans la modulation de la viabilité, de la capacité de prolifération et de la morphologie des cellules knock-out, ainsi que dans leur sensibilité à l'ASNase, et plaident en outre pour que le gène influence l’issus du traitement de la LLA par ASNase. Le présent travail démontre que l’utilisation de l’approche de séquençage de l’exome entier dans le contexte d’une étude d’association à l’échelle de l’exome est une stratégie valide « sans hypothèse » pour identifier de nouveaux marqueurs génétiques modulant l’effet du traitement de la LLA de l’enfant, et souligne l’importance de l'effet synergique de la combinaison des locus à risque., Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL), a malignant disorder of lymphoid progenitor cells has improved significantly over the past decades and treatment success rates have surpassed 90% in favorable settings. However, treatment-related toxicities can be life-threatening and cause treatment interruption or cessation. Allergy, pancreatitis and thrombosis are common complications of ALL treatment associated with the use of asparaginase (ASNase), while vincristine-induced peripheral neuropathy (VIPN) is a frequent toxicity of vincristine (VCR). It is a sensitive process and a constant struggle to adjust the dosing regimen to ensure maximum efficacy and minimum toxicity. Pharmacogenetics studies show alterations in the genetic component between individuals can influence the observed variability in treatment response. A better understanding of the molecular basis of this variability in drug effect could significantly improve treatment outcome by allowing the personalization of ALL treatment based on the genetic profile of the patient. Emerging reports suggest the benefit of applying exome analysis to uncover variants associated with complex human traits as well as drug response phenotypes. Our objective in this work was to use available whole-exome sequencing data to perform exome-wide association studies followed by stepwise filtering and validation processes to identify novel variants with a potential to modulate the risk of developing ASNase complications and VIPN. Twelve SNPs were associated with ASNase complications in the discovery cohort including 3 associated with allergy, 3 with pancreatitis and 6 with thrombosis. Of those, rs3809849 in MYBBP1A, rs11556218 in IL16 and rs34708521 in SPEF2 genes were associated with multiple complications and their association with pancreatitis was replicated in an independent validation cohort. As for VCR, three variants were associated with modulating the risk of VIPN: rs2781377 in SYNE2, rs10513762 in MRPL47 and rs3803357 in BAHD1. We also demonstrate a strong combined effect of harbouring multiple risk variants for each of the studied toxicities, and provide internally-validated risk-prediction models based on the weighted genetic risk score method for pancreatitis and VIPN. Furthermore, given the association of the polymorphism in MYBBP1A gene with multiple treatment outcomes, we aimed at understanding how this genetic alteration translates into differences in ASNase treatment response through cell-based functional analysis. Using CRISPR-CAS9 technology we produced gene knockout of PANC1 (pancreatic) cancer cell-lines and tested the difference in viability between the knockouts and wild-type cells following gene deletion and ASNase treatment. Our results suggest a functional role of this gene in modulating the viability, proliferation capacity and the morphology of the knockout cells as well as their sensitivity to ASNase and further advocates the implication of the gene in influencing the outcome of ALL treatment with ASNase. The present work demonstrates that using whole-exome sequencing data in the context of exome-wide association study is a successful “hypothesis-free” strategy for identifying novel genetic markers modulating the effect of childhood ALL treatment and highlights the importance of the synergistic effect of combining risk loci.

Spinal muscular atrophy (SMA) is a genetic neuromuscular disease of varying severity, resulting from homozygous inactivation of the SMN1 gene. The detection of heterozygotes is based on the determination of the copy number of the SMN1 gene by quantitative techniques, such as QMPSF or MLPA. However, these techniques are faced with the existence of duplications in cis of the SMN1 gene in the general population. Indeed quantitative techniques do not allow us to know the phase of the SMN1 genes. Variants associated with duplications in cis of this gene have been identified in the Ashkenazi Jewish as well as in the Spanish population, suggesting a possible utility for genetic counseling. Objectives : We have replicated previous associations studies between two variants and duplications in cis of the SMN1 gene to a sample of the population of subjects analyzed at the Rouen University Hospital, in order to determine the parameters of sensitivity and specificity of this association in the population of our study. We investigated whether these variants could also be associated with duplications in cis of the SMN2 gene. Materials and methods : 199 subjects were classified into subgroups according to their genotype : 1+0, 1+1, 2+0, 2+1, 3+0, 2+2. We established their genotype at the loci of the two variants of interest, using a SNapShot technique and an Amplidex PCR/CE SMN1/2 kit. We considered 2 groups : the group "dup in cis" (genotypes 2+0, 2+1, 3+0, 2+2) and "absence of dup in cis" (genotypes 1+0 and 1+1). We evaluated the difference in the proportions of variants between the "dup in cis" and "absence of dup in cis" groups by an exact Fisher test and calculated the values of Se, Sp, VPP, VPN of the variant detection test. Results : The group "dup in cis" is significantly enriched in sought-after variants compared to the group "absence of dup in cis" (P = 1.6 . 10-7). Se is 17 %, Sp is 100 %, VPP 100% and NPV 92% to 94%. The variants sought are not associated with cis duplications of the SMN2 gene. Discussion and conclusion : The low value of Se does not make it possible to definitively eliminate a duplication in cis of the SMN1 gene in a relative carrying 2 copies of this gene, analyzed in the care of genetic counseling. It is therefore necessary to continue to analyze the spouse of a relative with SMA in the event of a parental plan. We could however integrate the search for variants into the analysis of the number of copies of the SMN1 gene in order to refine the calculation of the residual risk. We can consider sequencing or mapping techniques on long gDNA fragments (molecular combing, digital PCR, Bionano and Nanopore technologies) to assess the duplications in cis of the SMN1 gene while anticipating their possible lack of resolution to distinguish genes SMN1 and SMN2.; L'amyotrophie spinale proximale (SMA) est une maladie neuromusculaire d'origine génétique de sévérité variable, résultant d'une inactivation homozygote du gène SMN1. Le dépistage des hétérozygotes repose sur la détermination du nombre de copies du gène SMN1 par des techniques quantitatives telles que la QMPSF ou la MLPA, mais ces techniques sont confrontées à l'existence de duplications en cis du gène SMN1 dans la population générale. Elles ne permettent pas de connaitre la phase des gènes SMN1. Des variants associés à des duplications en cis de ce gène ont été mis en évidence dans la population juive ashkénaze et espagnole suggérant une possible utilité pour le conseil génétique. Objectifs : Nous avons répliqué les études d'associations entre les variants et les duplications en cis du gène SMN1 à un échantillon de population de sujets analysés au CHU de Rouen, afin de déterminer les paramètres de sensibilité et de spécificité de cette association dans la population de notre étude. Nous avons cherché à savoir si ces variants pouvaient également être associés aux duplications en cis du gène SMN2. Matériel et méthodes : 199 sujets ont été classés en sous-groupes selon leur génotype : 1+0, 1+1, 2+0, 2+1, 3+0, 2+2. Nous avons établi leur génotype aux locus des deux variants d'intérêt, par SNapShot par un kit Amplidex PCR/CE SMN1/2. Nous avons considéré 2 groupes : le groupe "dup en cis" (génotypes 2+0, 2+1, 3+0, 2+2) et "absence de dup en cis" (génotypes 1+0 et 1+1). Nous avons évalué la différence de proportions de variants entre les groupes "dup en cis" et "absence de dup en cis" par un test exact de Fisher et calculé les valeurs de Se, Sp, VPP, VPN du test de détection des variants. Résultats : Le groupe "dup en cis" est significativement enrichi en variants recherchés par rapport au groupe "absence de dup en cis" (P = 1,6 . 10-7). La Se est de 17 %, la Sp de 100 %, la VPP de 100 % et la VPN de 92 % à 94 %. Les variants recherchés ne sont pas associés aux duplications en cis du gène SMN2. Discussion et conclusion : La faible valeur de Se ne permet pas d'éliminer de façon certaine une duplication en cis du gène SMN1 chez un apparenté porteur de 2 copies de ce gène, analysé dans le cadre d'un conseil génétique. Il est donc nécessaire de continuer à analyser le conjoint en cas de projet parental d'un apparenté atteint de SMA. Nous pouvons toutefois intégrer la recherche des variants à l'analyse du nombre de copies du gène SMN1 afin d'affiner le calcul du risque résiduel. Nous pouvons envisager des techniques de séquençage ou de cartographie sur des fragments d'ADNg longs (peignage moléculaire, PCR digitale, technologies Bionano et Nanopore) pour objectiver les duplications en cis du gène SMN1 en anticipant toutefois leur possible manque de résolution pour distinguer les gènes SMN1 et SMN2.

La Guadeloupe est actuellement confrontée à de nombreux dérèglements environnementaux d'origine naturelle et anthropique. Les associations environnementalistes jouent un rôle essentiel dans la protection de la nature, l'amélioration du cadre de vie et la sensibilisation de la population, mais elles sont soumises à des contraintes qui entravent leurs activités. Dans ce contexte, l'objectif de cette étude a été, d'une part, de réaliser un diagnostic de la structure et du fonctionnement de ces associations et, d'autre part, de proposer des éléments factuels en vue d'améliorer leur efficacité et leur visibilité dans la société de Guadeloupe. Le diagnostic a été basé sur l'analyse de la liste des 121 associations environnementalistes fournie par la Direction de l’Équipement, de l'Aménagement et du Logement ( DEAL Guadeloupe), la recherche sur Internet des sites Web des associations, et la réalisation des enquêtes sur un échantillon de 28 associations, sélectionnées par leur objet (analyse typologique) et par l'information obtenue sur les sites Web. Nous nous sommes fondé sur ce diagnostic afin de proposer la construction d'un réseau "possible", incluant quelques-unes des associations enquêtées, en détaillant les aspects jugés clés de son organisation. Nous avons constaté que la taille des associations (nombre d'adhérents) est un bon indicateur de leur structure et leur fonctionnement. Elle détermine leur objet, leur niveau de professionnalisation (technicité), le type et le nombre de difficultés retrouvées. Les petites et moyennes associations (

L’analyse des gènes responsables de formes mendéliennes de CCR reste parfois négative chez des patients présentant un Cancer ColoRectal (CCR) de survenue très précoce, situation clinique pourtant suggestive d’un déterminisme génétique fort. Plusieurs études ont suggéré la contribution de variants rares affectant des gènes de réparation de l'ADN au déterminisme du CCR mais le manque de significativité statistique à l’échelle de l’exome limite l'interprétation de ces résultats. Afin de déterminer la contribution des variations génétiques rares affectant la réparation de l'ADN au CCR, nous avons séquencé par Next Generation Sequencing (NGS) un panel de 201 gènes impliqués dans le cancer chez 84 patients atteints de CCR très précoce d'origine française rigoureusement sélectionnés (CCR diagnostiqué jusqu’à l'âge de 32 ans, exclusion du syndrome de Lynch et des polyposes adénomateuses et hamartomateuses). Nous avons également séquencé l’exome de 93 patients, sélectionnés selon les mêmes critères, et de 567 témoins FREX (French Exome Project). Nous avons filtré les variants rares prédits pathogènes, affectant les 201 gènes du cancer ou les 296 gènes de réparation de l'ADN selon l’analyse réalisée, et nous avons comparé leurs fréquences relatives entre les cas et les témoins. À l’aide d’un test statistique de charge en variants (Burden test SeqMeta), nous avons obtenu un Odds Ratio (OR) de 1,412 (p = 0,165) pour les variations Loss of Function (LOF) rares (Minor Allele Frequency, MAF < 1%) affectant les gènes de la réparation de l’ADN, et un OR de 1,681 (p = 0,017) pour les variations LOF très rares (MAF < 1‰). L’effet observé est plus fort lorsque le test est restreint aux variants très rares affectant le système de réparation des liaisons inter-brins (Inter-strand CrossLink, ICL), avec un OR de 5,88 (p = 0,012). Fait remarquable, la comparaison de la cooccurrence d'au moins deux variations LOF très rares affectant la réparation de l'ADN entre patients et témoins donne un OR de 7,196 (p = 0,077). Ces résultats posent la question de la contribution de la voie ICL au CCR et de la place de l’oligogénisme, basé sur l'effet cumulatif de plusieurs variations affectant en particulier la réparation de l'ADN, dans la prédisposition au CCR.

We present statistical methods based on matrix factorization problems. A first method allows efficient inference of population structure from genetic data and including geographic proximity information. A second method corrects the association studies for confounding factors. We present in this manuscript the models, as well as the theoretical aspects of the inference algorithms. Moreover, using numerical simulations, we compare the performance of our methods with those of existing methods. Finally, we use our methods on real biological data. Our methods have been implemented and distributed as R packages: tess3r and lfmm., Nous présentons des méthodes statistiques reposant sur des problèmes de factorisation matricielle. Une première méthode permet l'inférence rapide de la structure de populations à partir de données génétiques en incluant l'information de proximité géographique. Une deuxième méthode permet de corriger les études d'association pour les facteurs de confusion. Nous présentons dans ce manuscrit les modèles, ainsi que les aspects théoriques des algorithmes d'inférence. De plus, à l'aide de simulations numériques, nous comparons les performances de nos méthodes à celles des méthodes existantes. Enfin, nous utilisons nos méthodes sur des données biologiques réelles. Nos méthodes ont été implémentées et distribuées sous la forme de packages R : tess3r et lfmm.

Population structure causes genome-wide linkage disequilibrium between unlinked loci, leading to statistical confounding in genome-wide association studies. Mixed models have been shown to handle the confounding effects of a diffuse background of large numbers of loci of small effect well, but do not always account for loci of larger effect. Here we propose a multi-locus mixed model as a general method for mapping complex traits in structured populations. Simulations suggest that our method outperforms existing methods, in terms of power as well as false discovery rate. We apply our method to human and Arabidopsis thaliana data, identifying novel associations in known candidates as well as evidence for allelic heterogeneity. We also demonstrate how a priori knowledge from an A. thaliana linkage mapping study can be integrated into our method using a Bayesian approach. Our implementation is computationally efficient, making the analysis of large datasets (n > 10000) practicable.

The aim of forage crop breeding is to create improved material by selection based on repeated phenotypic observations in one or more environments. High-throughput NGS applications such as genotyping-by-sequencing (GBS) or SNP chips facilitate genotyping of a large number of plants with ten thousands of markers for an “affordable” price. Simultaneously, advanced statistical methods have been developed to find correlations between genotyping and phenotyping data. The question now is how to optimize the use of molecular markers in breeding programs to go further, faster, and cheaper than classical breeding schemes. Here, we report on the discussions held at the workshop on association studies and genomic selection, held during the 31st symposium of the Eucarpia section on Forage Crops and Amenity Grasses.

Arabidopsis thaliana is an important model organism for understanding the genetics and molecular biology of plants. Its highly selfing nature, small size, short generation time, small genome size, and wide geographic distribution make it an ideal model organism for understanding natural variation. Genome-wide association studies (GWAS) have proven a useful technique for identifying genetic loci responsible for natural variation in A. thaliana. Previously genotyped accessions (natural inbred lines) can be grown in replicate under different conditions and phenotyped for different traits. These important features greatly simplify association mapping of traits and allow for systematic dissection of the genetics of natural variation by the entire A. thaliana community. To facilitate this, we present GWAPP, an interactive Web-based application for conducting GWAS in A. thaliana. Using an efficient implementation of a linear mixed model, traits measured for a subset of 1386 publicly available ecotypes can be uploaded and mapped with a mixed model and other methods in just a couple of minutes. GWAPP features an extensive, interactive, and user-friendly interface that includes interactive Manhattan plots and linkage disequilibrium plots. It also facilitates exploratory data analysis by implementing features such as the inclusion of candidate polymorphisms in the model as cofactors.

absent

Genome-wide association studies (GWAS) are a standard approach for studying the genetics of natural variation. A major concern in GWAS is the need to account for the complicated dependence structure of the data, both between loci as well as between individuals. Mixed models have emerged as a general and flexible approach for correcting for population structure in GWAS. Here, we extend this linear mixed-model approach to carry out GWAS of correlated phenotypes, deriving a fully parameterized multi-trait mixed model (MTMM) that considers both the within-trait and between-trait variance components simultaneously for multiple traits. We apply this to data from a human cohort for correlated blood lipid traits from the Northern Finland Birth Cohort 1966 and show greatly increased power to detect pleiotropic loci that affect more than one blood lipid trait. We also apply this approach to an Arabidopsis thaliana data set for flowering measurements in two different locations, identifying loci whose effect depends on the environment.

This dissertation on emerging markets is driven by one fundamental question, i.e., is there any association between accounting data and market values in high risk and volatile emerging markets. To this end, two models, residual incomevaluation (R.I.M) and abnormal earnings growth (A.E.G), have been explored in this work.In the first study, a model of type Residual Income Valuation is developed and its implications are empirically tested on sample consisting of American companies, developed countries apart from USA and emerging countries over the period2000-2007. The results show that in most of countries studied, the association between the book value and market value ofequity significantly depends on the stage of growth and the method of financing characterizing the company.The development of a valuation model of type Abnormal Earnings Growth Model ( by Ohlson & Juettner-Nauroth),including modeling of evolution of expected relationship between market value of a share, expected earnings per share in ayear, its rate of growth in short-term and a set of accounting variable composing a synthetic indicator of growth of company,is studied in the second research work of this dissertation. Our results show that (1) expected increase in earnings per shareare significantly associated with stock prices ( especially for developed countries), (2) but, as suggested by our model, the persistence of its effects is limited ( especially for emerging countries), (3) when the dynamics of growth are more complex,inclusion of a synthetic variable can make a significant correction term (4) and finally the implied cost of capital issignificantly higher for emerging countries than for developed countries; Cette thèse de doctorat s’intéresse fondamentalement au traitement de la question suivante : quelle forme d’association entre les données comptables et les valeurs de marché subsiste dans le contexte de forte volatilité et de haut risque propre aux marchés émergents ? Pour atteindre ce but, deux modèles ont été utilisés dans ce travail : le modèle d’évaluation par les résultats résiduels (ou residual income model R.I.M) et celui de l’évaluation par la croissance anormale des résultats (ou abnormal earnings growth A.E.G).Dans cette étude, un modèle de type R.I.M. est développé avec des hypothèses particulières concernant la capacité de l’entreprise à créer de la valeur et ses implications ont été testées empiriquement sur un échantillon comprenant des entreprises provenant d’Amérique du Nord, d’autres pays développés et d’un ensemble de pays émergents sur la période2000-2007. Les résultats obtenus soulignent que le degré d’association entre les valeurs comptables et les valeurs de marché dépend du stade de croissance et des modes de financement utilisés par les firmes. Si les indicateurs comptables de croissance et d’endettement apportent une information complémentaire significative dans les pays développés, leur contribution est très modeste dans le cas des pays émergents.Le développement d’un modèle d’évaluation de type AEG (initialement proposé par Ohlson & Juettner-Nauroth), incluant une modélisation de l’évolution des rentes attendues compatible avec des conditions de concurrence pure et parfaite nous permet de proposer une relation testable entre la valeur de marché d’une action, le résultat net par action attendu dans un an,son taux de croissance à court terme et un ensemble de variables comptables composant un indicateur synthétique de croissance de l’entreprise. Nos résultats montrent (1) que l’accroissement attendu du bénéfice par action est associé significativement au cours boursier (surtout pour les pays développés), (2) mais que, comme le suggère notre modèle, la persistance de ses effets est limitée (surtout pour les pays émergents), (3) que lorsque la dynamique de la croissance est plus complexe, l’inclusion d’une variable synthétique apporte un terme correctif significatif (4) et enfin que le coût du capital implicite est sensiblement plus élevé pour les pays émergents que pour les pays développés

Nowadays with the newest technologies, the entire genome can be explored to uncover genetic variants which may be linked to diseases. This requires bioinformatics tools which are adequate for studies which are at the border between computing, statistics and biology. My thesis work focused on the bioinformatical analysis of genomic data from the GRIV AIDS cohort and from the IHAC (International HIV Acquisition Consortium) project.I first laid the foundation for imputation work by developing the SUBHAP software. Our team showed that the HLA region was essential in non-progression and viral charge control. This led me to study the non progressor non elite phenotype. Thus, I uncovered a variant of the CXCR6 gene which is, apart from HLA, the only result identified with a GWAS approach so far and which has been reproduced.The imputation of data from the IHAC project (10000 infected patients and 15000 control subjects) was also performed and the first associations are now being studied., Les technologies actuelles permettent d’explorer le génome entier pour y découvrir des variants génétiques associés aux maladies. Cela implique des outils bioinformatiques adaptés à l’interface de l’informatique, des statistiques et de la biologie. Ma thèse a porté sur l’exploitation bioinformatique des données génomiques issues de la cohorte GRIV du SIDA et du projet international IHAC (International HIV Acquisition Consortium).Posant les prémices de l'imputation, j’ai d’abord développé le logiciel SUBHAP. Notre équipe a montré que la région HLA était essentielle dans la non progression et le contrôle de la charge virale et cela m’a conduit à étudier le phénotype non-progresseur non « elite ». J’ai ainsi révélé un variant du gène CXCR6 qui, en dehors du HLA, est le seul résultat identifié par approche génome-entier et répliqué.L’imputation des données du projet IHAC (10000 patients infectés et 15000 contrôles) a été réalisée et des premières associations sont en cours d’exploration.

International audience; Marker informed breeding could be a favorable opportunity to accelerate cultivar selection in poplar. Linking genotype to phenotypic variation of important economical and adaptive traits is the prerequisite. The two strategies chosen are QTL detection in mapping pedigrees and association studies in natural populations. An intra-specific mapping pedigree Populus nigra x P. nigra of 300 individuals segregating for leaf rust resistance is available. Another large progeny of 1400 individuals derived from a cross P. deltoides x P. trichocarpa for which two major factors and QTL of rust resistance segregated is already available. QTL for phenology and water use efficiency were also mapped. Large scale phenotyping of wood properties is underway. An association mapping population of 1100 P. nigra individuals coming from France, Germany, Netherlands and Spain was evaluated for rust resistance in both controlled and field conditions. Even if most of the genetic variation for rust resistance could be observed at the genotype level, significant differentiation between natural populations was detected. Taking advantages of genomics development in poplar including structural and functional genomics, positional, functional and expressional candidate genes were identified for rust resistance, phenology and wood properties. It became clear that SNP in those genes could be ideal combined to HTP genotyping technologies to identify causative polymorphism for phenotypic variation. We developed collections of SNP useful for both genetic and association mapping. With the help of the genome sequence, unique primer pairs were automatically designed and tested for their uniqueness before PCR amplification and HTP Sanger re-sequencing. Based on the analysis of 850 gene fragments, an average of 1SNP/90bp were found in the three Populus species studied. SNP appeared fixed in each species after comparison of SNP position between the three species. Analysis of linkage disequilibrium in P. nigra showed a rapid decline of LD with physical distance

Association studies aim at linking phenotypic variation with allelic variation in candidate genes and benefit from several generations of recombination in natural populations to identify causative polymorphisms. Such association studies are under development on Populus nigra L., with emphasis on nucleotide polymorphism associated to quantitative resistance to Melampsora larici-populina Kleb (Mlp), the causal agent of leaf rust. Populus nigra, the natural host of Mlp, is widely represented in European riparian ecosystems, where the occurrence and impact of the fungus are highly variable. Geographical patterns of nucleotide diversity in genes involved in the host-pathogen interaction is expected from local co-evolution. As a first step, Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) have been identified in a discovery panel of twenty-one P. nigra genotypes covering French natural range. Sequencing was done on both functional and positional candidate resistance genes (closeness to mapped QTLs and resistance genes). An automated procedure for primer design allowed us to obtain successful amplification in P. nigra for 90% of gene fragments. Average nucleotide variation in P. nigra is high (1 SNP/97 pb). A collection of more than 1100 P. nigra genotypes collected in different natural populations mainly in France but also in Germany, Netherlands, Italy and Spain was evaluated for rust resistance under natural inoculation in a clonal test in France and under artificial inoculations with different strains in leaf-disk bioassays. Even if most of the genetic variation for rust resistant could be observed at the individual (genotype) level, significant differentiation between natural populations was detected. The high level of genetic diversity observed at both gene and phenotypic levels, the rapid linkage disequilibrium decay between SNP is offering a favourable situation to identify interesting resistance alleles and to avoid false positive associations.

Cahiers de recherche n° 2009-01-E2; L'influence des auditeurs externes et des comités d'audit sur le contenu informatif des manipulations comptables par Rémi Janin et Charles Piot La flexibilité des règles comptables permet aux dirigeants d'exercer leur jugement pour publier des résultats en fonction d'objectifs discrétionnaires. Or, même si l'on considère que les investisseurs ont une lecture relativement sophistiquée des états financiers, il n'est pas aisé de distinguer les manipulations comptables opportunistes, trompeuses, de celles qui, au contraire, permettent aux dirigeants de renforcer le contenu informatif des chiffres comptables. Si l'audit a alors un rôle privilégié à jouer, nous postulons que la capacité d'un audit de qualité à renforcer la pertinence des chiffres comptables est contingente au cadre normatif utilisé. Dans le contexte normatif français, cette étude teste alors l'impact de divers attributs de qualité du processus d'audit (réputation et ancienneté de l'auditeur, présence d'un comité d'audit indépendant) sur le contenu informatif des régularisations comptables (accruals) discrétionnaires. L'échantillon comprend 152 firmes-année du SBF120 sur la période 1999-2001. Les résultats indiquent, en contraste avec certains travaux américains, que le contenu informatif des accruals discrétionnaires est moindre en présence d'un auditeur appartenant aux Big N, ou en présence d'un comité d'audit en majorité indépendant. La simple présence d'un comité d'audit, peu importe son degré d'indépendance, n'altère pas significativement le contenu informatif des accruals discrétionnaires, tout comme l'existence d'une longue relation entre l'auditeur et son client.

Deux document disponibles:- HDR elle-même- Document annexe sur l'amélioration génétique du riz auquel il est fait référence dans l'HDR; L'objectif scientifique de mon travail de recherche et d'encadrement d'étudiants a principalement concerné la détermination des bases génétiques de la résistance à la sécheresse du riz. Une partie de ces travaux ont été menés à l'Institut International de Recherche sur le Riz aux Philippines, dans le cadre d'un programme de sélection du riz pluvial pour l'Asie du Sud et du Sud-Est. Le riz pluvial ne dépend que la pluviométrie pour son alimentation hydrique et souffre donc de déficits hydriques fréquents. La nature des sécheresses rencontrées dans les environnements cibles m'ont conduite à travailler plus particulièrement sur la morphologie du système racinaire et sur l'ajustement osmotique. L'approche choisie a été celle de la génétique moléculaire. Les travaux conduits ont permis des progrès dans la compréhension du déterminisme génétique de ces caractères et la localisation de QTL d'intérêt dans des populations de cartographie classique, puis des populations de back-cross avancés, plus adaptées à un programme de sélection. Des lignées quasi isogéniques introgressées avec des QTLs de profondeur racinaire ont été produites par sélection assistée par marqueurs et utilisées pour valider l'existence et l'effet des QTLs. Mon projet de recherche actuel conduit à Montpellier dans l'UMR "Développement et Amélioration des Plantes" se situe dans la continuité des travaux précédents. Il consiste à relier les nombreux QTL de morphologie racinaire identifiés à ce jour chez le riz aux gènes sous jacents, puis à analyser la variabilité allélique de ces gènes dans différents fonds génétiques. Plusieurs approches complémentaires seront utilisées pour réaliser la cartographie fine des QTLs. La large gamme de données disponibles va d'abord être utilisée pour affiner la position des QTLs par une approche statistique de méta-analyse. L'approche d'étude d'association a également été retenue ce qui suppose, en préalable, de clarifier l'étendue du déséquilibre de liaison chez le riz. Des approches au niveau du génome entier seront suivies d'approches ciblées sur des gènes candidats, en ayant largement recours aux données de séquençage total du génome de 2 variétés de riz et de séquençage partiel de 20 autres. Enfin, en utilisant les lignées quasi-isogéniques produites à l'IRRI, le clonage d'un QTL de profondeur racinaire a été entrepris. L'intégration de ces approches de génétique directe avec les approches complémentaires de génétique inverse utilisées par d'autres personne de l'équipe "Développement et adaptation du riz" se fera autour des gènes dont la fonction aura été validée. La combinaison des allèles les plus adaptés aux environnements cibles dans des variétés d'élite constituera le but ultime de mon travail.

Deux document disponibles:- HDR elle-même- Document annexe sur l'amélioration génétique du riz auquel il est fait référence dans l'HDR; L'objectif scientifique de mon travail de recherche et d'encadrement d'étudiants a principalement concerné la détermination des bases génétiques de la résistance à la sécheresse du riz. Une partie de ces travaux ont été menés à l'Institut International de Recherche sur le Riz aux Philippines, dans le cadre d'un programme de sélection du riz pluvial pour l'Asie du Sud et du Sud-Est. Le riz pluvial ne dépend que la pluviométrie pour son alimentation hydrique et souffre donc de déficits hydriques fréquents. La nature des sécheresses rencontrées dans les environnements cibles m'ont conduite à travailler plus particulièrement sur la morphologie du système racinaire et sur l'ajustement osmotique. L'approche choisie a été celle de la génétique moléculaire. Les travaux conduits ont permis des progrès dans la compréhension du déterminisme génétique de ces caractères et la localisation de QTL d'intérêt dans des populations de cartographie classique, puis des populations de back-cross avancés, plus adaptées à un programme de sélection. Des lignées quasi isogéniques introgressées avec des QTLs de profondeur racinaire ont été produites par sélection assistée par marqueurs et utilisées pour valider l'existence et l'effet des QTLs. Mon projet de recherche actuel conduit à Montpellier dans l'UMR "Développement et Amélioration des Plantes" se situe dans la continuité des travaux précédents. Il consiste à relier les nombreux QTL de morphologie racinaire identifiés à ce jour chez le riz aux gènes sous jacents, puis à analyser la variabilité allélique de ces gènes dans différents fonds génétiques. Plusieurs approches complémentaires seront utilisées pour réaliser la cartographie fine des QTLs. La large gamme de données disponibles va d'abord être utilisée pour affiner la position des QTLs par une approche statistique de méta-analyse. L'approche d'étude d'association a également été retenue ce qui suppose, en préalable, de clarifier l'étendue du déséquilibre de liaison chez le riz. Des approches au niveau du génome entier seront suivies d'approches ciblées sur des gènes candidats, en ayant largement recours aux données de séquençage total du génome de 2 variétés de riz et de séquençage partiel de 20 autres. Enfin, en utilisant les lignées quasi-isogéniques produites à l'IRRI, le clonage d'un QTL de profondeur racinaire a été entrepris. L'intégration de ces approches de génétique directe avec les approches complémentaires de génétique inverse utilisées par d'autres personne de l'équipe "Développement et adaptation du riz" se fera autour des gènes dont la fonction aura été validée. La combinaison des allèles les plus adaptés aux environnements cibles dans des variétés d'élite constituera le but ultime de mon travail.

En se basant sur la méthodologie des études d'association entre les composantes du résultat comptable (le cash flow d'exploitation, l'accrual total, l'accrual discrétionnaire et le résultat non discrétionnaire) et le rendement boursier, nous avons mené une comparaison internationale des propriétés statistiques des accruals discrétionnaires. L'objectif est de comparer les pratiques de la gestion des résultats dans des contextes différents, deux pays ayant des normes comptables différentes ; un pays développé la France et un pays en voie de développement la Tunisie. Pour cela nos estimations ont été faites sur des données de Panel en tenant compte à la fois du vecteur temps et du vecteur espace (les individus). Il apparaît que les accruals discrétionnaires des firmes françaises et tunisiennes ont un contenu informationnel additionnel par rapport au résultat non discrétionnaire et ce contenu informationnel s'intègre dans le cadre de la perspective informative.

International audience; Le contenu informationnel des indicateurs d'évaluation comptable peut être estimé à travers la méthodologie des études d'association. Ces études cherchent à apprécier dans quelle mesure les performances boursières prospectives sont en adéquation avec les mesures comptables. L'objet de ce travail est de comparer, dans le contexte français, à travers la méthodologie des études d'association, les contenus informationnels respectifs du BPA et de la valeur économique ajoutée (l'EVA) quant à la création de valeur actionnariale. Des relations de type linéaire et quadratique sont testées entre les rendements boursiers et les indicateurs comptables retenus tout en tenant compte de l'influence de la phase du cycle de vie dans laquelle la firme se trouve. Les résultats empiriques ont montré la pertinence du contenu informationnel du BPA dans l'explication des rendements boursiers quelle que soit la phase de cycle de vie de la firme. Les résultats ont également montré la supériorité de la forme quadratique sur la forme linéaire simple.

International audience; En se basant sur un échantillon d'entreprises tunisiennes, nous nous sommes intéressés à montrer que les accruals discrétionnaires ont un contenu informationnel additionnel par rapport aux autres composantes du résultat. L'étude d'association a montré que d'une part, les résultats nets agrégés expliquent mieux les rendements boursiers que les cash flows d'exploitation contrairement aux résultats trouvés avant la réforme comptable. D'autre part, la désagrégation des résultats nets améliore le pouvoir explicatif. En particulier, il apparaît que les accruals discrétionnaires sont valorisés positivement par les investisseurs indiquant que la gestion des résultats produit une mesure comptable de la performance des entreprises plus conforme à la performance appréhendée par le marché financier tunisien.

International audience; Cette étude vérifie l'effet de la gouvernance d'entreprise sur la pertinence des bénéfices. La gouvernance est synthétisée en six axes. Leur introduction dans l'association bénéfices-rendements d'un échantillon américain montre un effet significatif de la gouvernance sur la pertinence.

Diplôme : Dr. d'Universite

International audience; Plusieurs études en comptabilité analysent de plus en plus la relation entre l'information comptable et les marchés financiers. Une grande place a été consacrée au résultat net et au cash-flow. Les résultats sont mitigés. Cette étude, constitue une évidence supplémentaire sur le marché français. Toutefois, deux nouvelles dimensions sont introduites dans l'analyse: les actifs incorporais et la haute technologie. Nous testons ainsi la validité de deux théories: la théorie basée sur les ressources et la théorie des signaux. Pour ce faire, l'échantillon sélectionné a été scindé en deux groupes selon une classification rigoureuse de l'Organisation de Coopération et de Développement Economique (OCDE) en terme de technologie (mesurée par l'intensité des dépenses de R&D dans le processus de production). Le premier est composé des entreprises appartenant au secteur informatique et pharmaceutique, qualifié de "Haute Technologie". Le second contient des entreprises appartenant aux industries automobiles et agroalimentaires. Trois modèles ont été utilisés pour tester nos hypothèses: une ANOVA, une régression multiple et un modèle à équations simultanées. Les résultats obtenus valident nos hypothèses. Premièrement, une différence significative a été mise en évidence entre les deux groupes en matière d'actifs incorporels. Deuxièmement, on a relevé une relation positive et significative ente le montant d'actifs incorporels inscrit au bilan et la valeur boursière de la firme pour le premier groupe. Cette relation a été infirmée pour le second groupe. Finalement, en recourant à la technique des variables instrumentales pour approcher la rentabilité économique, nous avons montré que cette dernière a un effet positif et significatif sur la valorisation boursière pour les secteurs automobile et agroalimentaire. Ce pendant, aucun effet n'a été observé pour le secteur haute technologie.