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Schizophrenia patients show very complex symptoms in several psychopathological domains. Some of these symptoms remain poorly treated. Therefore, continued effort is needed to find novel pharmacological strategies for improving schizophrenia symptoms. Recently, minocycline, a second-generation tetracycline, has been suggested as an adjunctive treatment for schizophrenia. The antipsychotic-like effect of doxycycline, a minocycline analog, was investigated here. We found that both minocycline and doxycycline prevented amphetamine-induced prepulse inhibition (PPI) disruption. However, neither of them blocked MK801-induced effects, albeit doxycycline had a modest impact against ketamine-induced effects. Neither c-Fos nor nNOS expression, which was evaluated in limbic regions, were modified after acute or sub-chronic treatment with doxycycline. Therefore, apomorphine inducing either PPI disruption and climbing behavior was not prevented by doxycycline. This result discards a direct blockade of D2-like receptors, also suggested by the lack of doxycycline cataleptic-induced effect. Contrasting, doxycycline prevented SKF 38393-induced effects, suggesting a preferential doxycycline action at D1-like rather than D2-like receptors. However, doxycycline did not bind to the orthosteric sites of D1, D2, D3, D4, 5-HT2A, 5-HT1A, and A2A receptors suggesting no direct modulation of these receptors. Our data corroborate the antipsychotic-like effect of doxycycline. However, these effects are probably not mediated by doxycycline direct interaction with classical receptors enrolled in the antipsychotic effect.

Tesis por compendio de publicaciones, [ES] Las hipótesis que se trabajan a lo largo del estudio son: 1. El empleo del estudio farmacogenético en personas con enfermedad mental grave y toma de varios antipsicóticos, no influye en un cambio de medicación y en la raciona lización y reducción del número de antipsicóticos utilizados (H0), frente a considerar que ha habido una reducción del número de antipsicóticos utilizados de forma signifi cativa (H1). 2. El empleo del estudio farmacogenético en personas con enfermedad mental grave y toma de varios antipsicóticos, no tiene impacto en el gasto farmacéutico con esos pa cientes (H0), frente a considerar que ha habido una reducción del gasto farmacéutico de forma significativa (H1). 3. El empleo del estudio farmacogenético en personas con enfermedad mental grave y la aplicación de Psiquiatría de Precisión en el tratamiento, no modifica el número de estancias hospitalarias del paciente (H0), frente a la existencia de una asociación de la reducción de estancias hospitalarias y la aplicación de la psiquiatría de precisión (H1). 4. La aplicación de estudios farmacogenéticos y la Psiquiatría de Precisión, no influye sobre el coste global de la atención al paciente ni su curso clínico (H0), frente a una asociación entre la farmacogenética y Psiquiatría de Precisión con un menor coste asistencial (H1). Para el abordaje de esta hipótesis, se plantean los siguientes objetivos: 1. Realizar una revisión bibliográfica sobre el “estado del arte” que sirva como introducción a la aplicación de la medicina de precisión y al análisis farmacogenético, en el manejo de pacientes con enfermedad mental grave y prolongada. 2. Establecer los perfiles de funcionamiento del CYP450 más comunes en la población con enfermedad mental grave y prolongada en nuestro medio asistencial. 3. Identificar a los pacientes que se puedan beneficiar en mayor medida de este tipo de práctica, aun teniendo como fin el desarrollo de la Psiquiatría de precisión como práctica aplicable a todo paciente psiquiátrico. 4. Analizar las características del tratamiento de la población seleccionada (de forma individualizada y teniendo en cuenta el conjunto de toda su patología), y determinar si el tratamiento prescrito se ajusta a las guías clínicas y a las fichas técnicas. 5. Predecir la respuesta de los antipsicóticos mediante la identificación de polimorfismos relacionados con el metabolismo y transporte de agentes específicos, e identificar potenciales conflictos que puedan justificar dicho fracaso terapéutico. 6. Mediante el uso de los resultados obtenidos en el genotipado de cada individuo, individualizar la terapia para que permita predecir y optimizar la respuesta a los antipsicóticos con el fin de prevenir y minimizar los efectos adversos, aportando una estrategia terapéutica más segura y eficiente. 7. Ofrecer una atención socio-sanitaria integral, estableciendo intervenciones adaptadas a las necesidades propias de cada paciente, para realizar un seguimiento cercano con el fin de expandir la aplicación de dicha práctica. 8. Evaluar el impacto económico que podría producirse por una reducción de los costes farmacéuticos o de las estancias hospitalarias. 9. Según la situación particular de cada paciente y el resultado obtenido en cada situación individual, se reestructura el modelo para su posterior reaplicación y reevaluación.

[ES] Introducción: Los trastornos psicóticos son trastornos mentales graves y relativamente frecuentes que debutan de manera temprana, conllevando importantes costes a nivel personal y social. La Intervención temprana del Primer Episodio Psicótico (PEP) y el acortamiento de la duración de la psicosis no tratada (DUP) son fundamentales para minimizar los efectos, costes y pronóstico de la enfermedad. El tratamiento farmacológico en esta etapa provoca una remisión sintomatológica en la mayoría de pacientes, aunque una proporción significativa de los mismos experimentará futuras recaídas. La evidencia científica sobre la prevención de estas recaídas en función de que el tratamiento farmacológico inicial sea oral u inyectable (ILD) es ambigua, considerándose necesario estudiar la asociación desde nuevos diseños metodológicos que aporten mayores evidencias en este sentido. Objetivo: Comparar la tasa de recaída, entendida esta como el número de hospitalizaciones, asociada al uso de antipsicóticos ILD versus antipsicoticos orales, en pacientes atendidos en el programa Lehenak de intervención para PEP en Bizkaia. Metodología: Estudio observacional longitudinal de cohortes naturalístico desde el punto de vista clínico. Desarrollo del proyecto: La duración del proyecto se estima en un año y medio. El equipo de investigación será multidisciplinar para lo que se solicita un acuerdo de colaboración con la Red de Salud de Bizkaia. Resultados: Justificarán la implementación de modelos de intervención más eficaces y coste-efectivos. Se presentarán en congresos, remitiéndose para su publicación en revistas referentes.

Trabajo fin de grado. Defendido en junio de 2022. La confluencia de un trastorno psicótico y dependencia al cannabis supone un empeoramiento de la enfermedad, una baja calidad de vida y un peor pronóstico para estas personas. El cannabidiol ha presentado resultados positivos frente a ambos trastornos, provocando escasos efectos adversos. Se pretende analizar la eficacia del cannabidiol como tratamiento de los síntomas positivos y negativos en personas con un trastorno psicótico en comorbilidad con trastorno por uso de cannabis en distintos centros de atención al drogodependiente de Madrid desde 2023 hasta 2025. Se realizará un ensayo clínico aleatorizado fase II, doble ciego, con un grupo control que recibirá su tratamiento habitual y un grupo experimental que recibirá cannabidiol. Abstract: The confluence of a psychotic disorder and cannabis dependence means a worsening of the disease, a low life quality and a worse prognosis for these people. Cannabidiol has presented positive results against both disorders, causing few adverse effects. The aim is to analyse the efficacy of cannabidiol as a treatment of positive and negative symptoms in people with a psychotic disorder in comorbidity with cannabis use disorder in different Madrid drug addict care centres from 2023 to 2025. A phase II, double-blind randomized clinical trial will be performed with a control group receiving their usual treatment and an experimental group receiving cannabidiol. Ordenador con navegador de Internet; Adobe Acrobat Reader 46 p. (Según el contador de la aplicación)

En: Boletín Especial de Seguridad en uso de medicamentos/ Setiembre 2022

Las neuronas de la corteza prefrontal (CPF) tienen una abundante inervación dopaminérgica y expresan altos niveles de receptores para dopamina. Numerosas evidencias sostienen que desbalances tanto en la sensibilidad a dopamina como en el nivel de expresión del receptor de dopamina tipo 1 (D1R) en la CPF contribuyen a la fisiopatología de enfermedades psiquiátricas como esquizofrenia y al deterioro cognitivo asociado al envejecimiento. Por otro lado, mediante ensayos in vitro reportó que D1R posee actividad constitutiva, es decir, que adquiere una conformación activa en ausencia de agonista. Una estrategia para estudiar la actividad constitutiva de los receptores acoplados a proteína G (GPCRs) es la aplicación de agonistas inversos, ligandos que reducen su señalización en ausencia de agonista. En particular para el D1R no se conocen aún agonistas inversos endógenos, pero se descubrió mediante ensayos in vitro que distintos fármacos antipsicóticos, originalmente descriptos como antagonistas del receptor D2R, funcionan como agonistas inversos de los receptores tipo-D1R (D1R y D5R). Los canales de calcio operados por voltaje (CaV) son proteínas que controlan el ingreso de calcio extracelular y son críticas para muchas funciones neuronales, por lo que se encuentran estrictamente reguladas. En general, se observó que muchos CaV son particularmente sensibles tanto a la actividad evocada por agonista como a la constitutiva de los GPCRs. En este sentido, se reportó que D1R interacciona físicamente con el subtipo CaV2.2, favoreciendo su tráfico hacia la membrana postsináptica de neuronas piramidales presentes en la capa 5/6 de la CPF medial (CPFm). En este trabajo de tesis estudiamos el efecto de la actividad constitutiva de los receptores tipo-D1R en las conductancias CaV nativas y su impacto funcional en neuronas piramidales de la CPFm de ratón. Utilizamos clorpromazina, un antipsicótico y agonista inverso de los receptores tipo-D1R, administrada in vitro e in vivo para modular la actividad constitutiva de estos receptores. Acompañamos los experimentos en neuronas ex vivo de la CPFm con ensayos en un sistema de expresión heteróloga para evaluar la sensibilidad de cada subtipo de CaV a la actividad basal de D1R, el receptor tipo-D1R más abundante en la CPFm. En el primer capítulo de resultados, mostramos que clorpromazina reduce las corrientes CaV evocadas a altos voltajes (HVA) en neuronas piramidales de la CPFm, mediante dos mecanismos diferentes: uno que involucra a la actividad basal de los tipo-D1R y reduce las corrientes CaV2.2, y otro que inhibe las corrientes CaV1 en forma independiente de la actividad constitutiva de los tipo-D1R. En el segundo capítulo de resultados, mostramos que la coexpresión de D1R tiene un efecto dual sobre las corrientes CaV2.2 recombinantes. Por un lado, la actividad constitutiva de D1R aumenta la amplitud de las corrientes CaV2.2 como consecuencia de una mayor densidad de canales funcionales en la membrana plasmática, y este efecto dependería tanto de la interacción física entre el loop 2 de D1R y la región C-terminal de CaV2.2, así como de la presencia de la proteína Gs activa en forma crónica. Por otro lado, demostramos que el efecto inhibitorio sobre los CaV2.2 en células que expresan elevadas concentraciones de D1R no se debe a su actividad constitutiva y planteamos la posibilidad de que esté relacionado a la formación de dímeros entre receptores D1R. Finalmente, en el tercer capítulo de resultados mostramos que la actividad evocada por agonista y la actividad constitutiva de D1R presentan efectos opuestos sobre las corrientes CaV2.2. Encontramos que modular la actividad constitutiva de los receptores tipo-D1R in vivo redujo la sensibilidad de las corrientes CaV HVA nativas al agonista específico tipo-D1R, SKF38393. Este resultado sugiere que el grado de actividad constitutiva de los tipo-D1R influye sobre los efectos de su actividad evocada, aunque no logramos observar estas diferencias en células HEK293T transfectadas. Adicionalmente, demostramos que clorpromazina reduce en forma crónica las corrientes postsinápticas excitatorias, mientras que SKF38393 las facilita en forma aguda; y observamos una tendencia a que clorpromazina aumente las corrientes postsinápticas inhibitorias, generando un desbalance excitatorio/inhibitorio en las neuronas piramidales de la CPFm. En conjunto, nuestros datos nos permiten proponer que la actividad constitutiva de los receptores tipo-D1R tiene un rol fisiológico en la CPFm, aumentando la expresión de CaV2.2 en la postsinapsis y favoreciendo un mayor ingreso de calcio que podría impactar en la neurotransmisión excitatoria., Facultad de Ciencias Exactas

Aproximadamente el 30% de los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia no responden al tratamiento con antipsicóticos produciendo una importante carga de la enfermedad. La Esquizofrenia Resistente al Tratamiento (ERT) se define como la falta de respuesta a dos antipsicóticos de diferente clase, administrados en dosis adecuada durante 6 semanas. La clozapina es el único fármaco aprobado para tratar la ERT, sin embargo, uno de cada tres pacientes no responde a este fármaco. Existen algunas estrategias disponibles para el tratamiento de los pacientes con ERT que no responden a la clozapina, pero la evidencia de estas estrategias continua siendo escasa y de mala calidad. En este consenso presentamos el resultado de un trabajo conjunto de expertos pertenecientes a las principales asociaciones científicas de Argentina bajo el auspicio de la Asociación Argentina de Psiquiatría Biología (AAPB). El objetivo de este trabajo es desarrollar un consenso con recomendaciones sobre el tratamiento de la ERT. Para ello se llevó a cabo una revisión formal de la literatura científica y luego el panel de expertos respondió 35 preguntas sobre los temas más importantes en relación a ERT. Una modificación del método Delphi fue usado para consensuar los aspectos más relevantes sobre ERT, en función de ambas actividades y de la experiencia del panel de expertos, luego se analizaron y se discutieron los resultados obtenidos. Como corolario se elaboró un documento consensuado con recomendaciones sobre los principales puntos de la ERT, el mismo estará disponible para la comunidad científica y para cualquier otro organismo público o privado relacionado con esta problemática de salud., Approximately 30% of people with schizophrenia fail to respond to first-line antipsychotic treatment which impacts the burden of the disease. Treatment-resistant schizophrenia denotes patients with failure to respond to at least two adequate trials of different antipsychotics. Clozapine is a unique drug approved for treating treatment-resistant schizophrenia, however 1/3 of patients fail to respond to clozapine. Even though different strategies have been proposed for treating clozapine-resistant schizophrenia, the evidence is very limited, unclear, and of poor quality. A formal literature search was conducted and then, panel members were asked to complete 35 questions addressing different aspects of ERT. A modified Delphi method was used to unify expert opinion and achieve consensus. The expert consensus in diagnostic and treatment of TRS is the result of experts from the main national scientific societies under the organization of the Argentine Association of Biological Psychiatric AAPB. The consensus statement aims to guide on diagnosis and treatment., Facultad de Ciencias Médicas

Os mecanismos celulares e moleculares envolvidos na etiologia e patofisiologia dos transtornos mentais (TMs) ainda permanecem elusivos, apesar dos muitos estudos já realizados. A esquizofrenia (ESQ) é um TM multifatorial e complexo, e apresenta uma grande variedade de sintomas, algumas das quais compartilhadas com outros TMs como o TB, e que contribui para a dificuldade no diagnóstico precoce e no tratamento adequado. Diversos fatores parecem contribuir para o desenvolvimento da ESQ, incluindo o desbalanço de neurotransmissores, alterações no neurodesenvolvimento, aumento nos níveis de mediadores pró-inflamatórios, estresse oxidativo, entre outros. O presente estudo teve como objetivo avaliar a possível existência de componentes com efeito neurotóxico na circulação sanguínea e que poderiam contribuir para o desenvolvimento da ESQ. Este estudo foi conduzido por meio da avaliação da viabilidade de células neuronais na presença de amostras de soro/plasma de modelos animais ou de indivíduos com ESQ, que foram comparados aos respectivos controles saudáveis. Embora não tenham sido observadas alterações na viabilidade ou no estresse oxidativo de células do neuroblastoma humano SK-N-AS frente à incubação com amostras de plasma de indivíduos com ESQ ou controle saudável, uma alteração significativa na viabilidade destas células foi observada frente à incubação por 24 h com o soro de modelos animais para a ESQ, nomeadamente os ratos espontaneamente hipertensos (SHR) ou ratos transgênicos que superexpressam a proteína DISC1 humana íntegra (tgDISC1), comparados aos respectivos controles, ou seja, animais Wistar (NWR) ou Sprague Dawley (SD) selvagem, respectivamente. O tratamento diário de animais SHR e NMR, por 30 dias consecutivos, com os antipsicóticos típico ou atípico, permitiu observar uma tendência de aumento na viabilidade celular somente para a incubação com o soro dos animais controle NWR, e que contribuiu para diminuir a diferença no efeito sobre a viabilidade celular observada para o soro do SHR comparado ao NWR. Por outro lado, a incubação com o soro de animais tgDISC1 determinou uma menor viabilidade celular comparada à observada com o soro de animais SD selvagem controle, e o tratamento destes animais selvagem e transgênico por 30 dias consecutivos com o antipsicótico atípico clozapina suprimiu esta diferença. Estudos anteriores do grupo com estes modelos animais demonstraram alteração na atividade de oligopeptidases, e que parecem estar alinhados com os resultados de viabilidade celular aqui apresentados. Avaliar o papel da neuroinflamação, avaliando também a relação entre as neuropeptidases e os efeitos na viabilidade celular, deverá ser o foco dos próximos passos deste estudo, que é parte integrante de um projeto maior do grupo que visa contribuir para o desenvolvimento de métodos para o diagnóstico diferencial e precoce de TMs, e também para o desenvolvimento de novos tratamentos para a ESQ.

Introduction: Antipsychotic polypharmacy (APP) and high dose (APHD) remain a common practice in the treatment of severe mental illness, even though they are not supported by current international guidelines. Methods: We aimed to establish the prescribing patterns of antipsychotics in a community mental health service in a rural setting, to determine the prevalence of APP and APHD treatment and to identify associated factors. Results: We identified 284 patients. APP was present in 46.5% patients and was associated to younger age, single status, more previous psychiatric admissions, and anticholinergic prescription. Prescription of APHD was observed in 14.4% patients and was associated with previous inpatient admissions, being prescribed with a first generation long‑acting injectable antipsychotic and anticholinergics. We also found that APP and APHD were mutually associated. Conclusion: Despite current guidelines, we found prevalences of APP and APHD of 46.5% and 14.4%, respectively. Further studies are necessary to better evaluate the antipsychotic prescription patterns in Portugal.

Orientador: Mario Jose Abdalla Saad Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Os antipsicóticos atípicos representam a base do tratamento da esquizofrenia e, esses fármacos estão associados a sérios distúrbios metabólicos como; ganho de peso, doenças cardiovasculares, a hiperglicemia, resistência à insulina e diabetes. Nos últimos anos, a microbiota intestinal tem sido alvo de inúmeros estudos, pois ela pode desempenhar um papel importante no desencadeamento dessas doenças. Assim, com base nas evidências, sobre o desenvolvimento de resistência à insulina dos pacientes com esquizofrenia que usam esses medicamentos o objetivo do trabalho foi investigar, as possíveis alterações, metabólicas e na composição da microbiota intestinal, causadas pelo tratamento dos antipsicóticos olanzapina e clozapina em camundongos. Para o experimento, foram usados camundongos machos C57BL/6 composto aleatoriamente de três grupos diferentes. O primeiro grupo, controle, foi alimentado com dieta padrão e tratados com veículo. O segundo grupo, olanza, os animais também foram alimentados com dieta padrão e tratados com o antipsicótico olanzapina (1mg/kg/dia). O terceiro grupo, cloza, os animais foram alimentados com dieta padrão e tratados com antipsicótico clozapina (10mg/kg/dia). O tratamento com os antipsicóticos foram administradas por via oral (gavagem) por 30 dias. Nossos resultados mostraram que o tratamento com olanzapina e clozapina induziu o desenvolvimento intolerância à glicose e insulina, independentemente do ganho de peso nos animais estudados. Além disso, os dados demonstraram que as drogas diminuíram a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos como fígado, músculo e tecido adiposo causando a resistência à insulina. Para investigar o efeito da olanzapina e clozapina na microbiota intestinal, analisamos as bactérias presentes no intestino grosso. E observamos que a composição da microbiota nesses animais estavam alteradas, principalmente, em nível de gêneros. Realizamos o transplante de microbiota intestinal para confirmar se a microbiota intestinal era a responsável por induzir o desenvolvimento da resistência à insulina nos animais tratados com olanzapina e clozapina. Observamos que a resistência à insulina encontrada nos animais tratados não foi reproduzida pelo transplante de microbiota intestinal. Assim podemos concluir que, por um período de 30 dias, o tratamento com os antipsicóticos olanzapina e clozapina nos mostrou ter uma ação direta sobre as vias metabólicas, acentuando a intolerância à glicose e a resistência à insulina, independentemente da modulação da microbiota intestinal nos animais estudados. Vimos também que a administração dos fármacos estimulou a ativação da via da mTOR o que pode contribuir para o desenvolvimento da resistência à insulina e diabetes tipo 2 nos animais em estudo. Entretanto, não se pode excluir a contribuição de outras vias ainda não investigadas Abstract: Atypical antipsychotics represent the mainstay of treatment for schizophrenia and these drugs are associated with serious metabolic disorders such as: weight gain, cardiovascular diseases, hyperglycemia, insulin resistance and diabetes. In the past years, gut microbiota has been the subject of numerous studies as it may play an important role in the onset of these diseases. Thus, based on the evidence on the development of insulin resistance in patients with schizophrenia using these drugs the purpose of the study was to investigate the possible alterations, metabolic and composition of the gut microbiota, caused by the treatment with antipsychotic olanzapine and clozapine in mice. For the experiment, male C57BL/6J mice composed randomly three different groups. The control group was fed a standard diet and treated with vehicle. The second group (olanza) was fed a standard diet and treated with antipsychotic olanzapine (1mg/kg/day). The third group (cloza) was fed a standard diet and treated with antipsychotic clozapine (10mg/kg/day). The antipsychotic drugs were administered orally (gavage) for 30 days. Our results showed that treatment with olanzapine and clozapine induced glucose and insulin intolerance, regardless of weight gain, in treated animals. In addition, the data demonstrated that these drugs decreased insulin sensitivity in peripheral tissues such as liver, muscle and adipose tissue, causing insulin resistance. To investigate the effect of olanzapine and clozapine in the gut microbiota, we analyzed the bacteria present in the large intestine. We found that the composition of the microbiota in these animals was changed, especially at the level of genres. We conducted the intestinal microbiota transplantation to confirm whether intestinal microbiota was responsible for inducing the development of insulin resistance in the animals treated with olanzapine and clozapine. We observed that the insulin resistance found in the treated animals was not reproduced by the intestinal microbiota transplantation. Thus we may conclude that, for a period of 30 days, treatment with antipsychotic olanzapine and clozapine showed us to have a direct effect on the metabolic pathways, enhancing glucose intolerance and insulin resistance, regardless of the modulation of gut microbiota in studied animals. We have also seen that the administration of drugs stimulated mTOR pathway activation which may contribute to the development of insulin resistance and type 2 diabetes in studied animals. However, the contribution of other pathways that were not investigated yet cannot be excluded Doutorado Fisiopatologia Médica Doutora em Ciências CAPES CNPQ FAPESP

In emergency rooms with large numbers of assigned population, we often see isolated conditions, such as severe dehydration, hypernatremia or hyponatremia, acute kidney injury, sensory disorder, among others. However, many of these conditions are part of a single disease and, if they are not gathered together as a medical unit at the right time, morbidity and mortality may drastically increase, especially in the event of diseases with a very rare or unusual frequency. Such is the case of the following disorder, which could worsen the critical condition of the patient if it is not detected on time or not treated appropriately. This clinical case addresses a 74-year-old female patient who reports a history of psychotic disorder with irregular treatment and, after the intake of carbamazepine and risperidone, presents the typical and infrequent symptoms of neuroleptic malignant syndrome (NMS).

Introduction Sexual dysfunction is common in individuals with psychiatric disorders and under psychotropic medication such as antidepressants and antipsychotics. Several scales have been developed to assess sexual function in these patients. The Arizona Sexual Scale (ASEX) is a five-item rating scale that quantifies sex drive, arousal, vaginal lubrication/penile erection, ability to reach orgasm, and satisfaction from orgasm. We describe the translation and cross-cultural adaptation of the ASEX into the Portuguese language, with the goal of contributing to the assessment of sexual function in Portuguese-speaking psychiatric patients under treatment with psychotropic drugs. Methods The translation and cross-cultural adaptation process thoroughly followed the steps recommended by the Task Force of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR), namely: preparation, forward translation, reconciliation, back-translation, back-translation review, harmonization, cognitive debriefing, review of cognitive debriefing, finalization, proofreading, and final version. Results The process was successfully completed and no major differences were found between the translation, reconciliation and back-translation phases, with only small adjustments being made. Conclusion The translation of the ASEX was completed successfully, following international reference guidelines. The use of these guidelines is a guarantee of a Portuguese version that is qualitatively and semantically equivalent to the original scale. This availability of this new scale version will enable studies evaluating the sexual function of Portuguese-speaking psychiatric patients. Future studies may assess the validity of the scale for Portuguese-speaking populations. Resumo Introdução A disfunção sexual é comum em indivíduos com doenças psiquiátricas e sob o uso de medicações como antidepressivos e antipsicóticos. Várias escalas foram desenvolvidas para avaliar a função sexual desses doentes. A Arizona Sexual Scale (ASEX) é uma escala de cinco itens de avaliação que quantifica desejo sexual, excitação, lubrificação vaginal/ereção peniana, capacidade para atingir o orgasmo e satisfação com o orgasmo. Este artigo descreve o processo de tradução e adaptação transcultural da escala ASEX para a língua portuguesa, com o objetivo de contribuir para a avaliação da função sexual dos doentes medicados com fármacos psicotrópicos nos vários países onde se utiliza essa língua. Métodos A tradução e a adaptação transcultural seguiram de forma detalhada os passos recomendados pelo grupo de trabalho da International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR), nomeadamente: preparação, tradução inicial, reconciliação, retroversão, revisão da retroversão, harmonização, teste cognitivo, revisão do teste cognitivo, finalização, leitura final e versão final. Resultados O processo foi completado com sucesso, e não foram observadas diferenças grandes entre as fases de tradução, reconciliação e retroversão, tendo sido feitos apenas pequenos ajustes. Conclusão A tradução da escala ASEX foi bem-sucedida, seguindo orientações internacionais de referência. A aplicação dessas orientações é a garantia de uma versão em língua portuguesa que é qualitativa e semanticamente equivalente à versão original da escala. A existência desta nova versão da escala permitirá estudos que avaliem a função sexual dos doentes em países nos quais se fale a língua portuguesa. Estudos futuros poderão atestar a validade da escala para essas populações.

Antipsychotics are an essential component in the treatment of schizophrenia. Long-acting injectable formulations (LAI) arose to improve adherence with the associated potential of reducing the risk of relapse. The objective of this article is to analyze the use of LAI antipsychotics in Spain, which is similar to other European countries but with a predominance of the use of second generation LAI, to discuss the possible causes of prescribing differences with respect to other countries (including organizational aspects, attitudes of psychiatrists, patients and family members, and clinical practice guidelines), and to discuss their use in acute psychiatric units, first episode, and in children and adolescents. In our view, while it is necessary to increase existing evidence regarding the advantages of LAI antipsychotics and the differentiation between LAI antipsychotics currently available, their use will likely continue to grow driven by clinical experience.

Schizophrenia is a disabling and severe mental illness that affects all social classes and racial and ethnic groups, spreading across every part of the world. It's more frequent in males and it usually manifests itself in late adolescence or early adulthood and its early detection by all clinicians is important so that there is a proper referral to specialized psychiatric care. This article intends to update the knowledge regarding the diagnosis, treatment and prognosis of schizophrenia, with an emphasis on the warning signs for a timely referral to psychiatric evaluation. We conducted a literature search across through articles available in databases of scientific articles but also in scientific and technical books specialized in the field of schizophrenia. The clinical presentation of this illness is heterogeneous and complex, with a typical evolution based on several episodes of acute decompensation requiring hospitalization. The diagnosis of schizophrenia relies on some key symptoms, and the various international diagnostic criteria vary in relation to the temporal window with productive symptomatology required to establish a diagnosis. The prognosis is variable, not always deteriorating and is all the better when the treatment is started as early as possible. Treatment requires a multidisciplinary approach and is based primarily on antipsychotic drugs. This medication although very effective for the typical symptoms of this illness, entails some adverse effects with medical consequences that are important in the clinical practice of all doctors of other specialties.A esquizofrenia é uma doença mental grave e incapacitante que afeta todas as classes sociais e raças, em todas as partes do mundo sendo mais frequente no sexo masculino. Manifesta-se habitualmente na parte final da adolescência ou início da vida adulta e é importante a sua deteção precoce por todos os clínicos para correto encaminhamento para consulta especializada de psiquiatria. Pretende-se com este artigo atualizar conhecimentos em relação ao diagnóstico, tratamento e prognóstico da esquizofrenia e enfatizando os sinais de alerta para uma referenciação atempada a consulta de psiquiatria. Foi efetuada uma pesquisa bibliográfica através de artigos disponíveis em bases de dados de artigos científicos e também em livros científicos e técnicos especializados na área da esquizofrenia. A apresentação clínica desta doença é heterogénea e complexa, com uma evolução típica normalmente pautada por vários episódios de descompensação aguda com necessidade de internamento. O diagnóstico de esquizofrenia assenta em alguns sintomas-chave, sendo que os vários critérios de diagnóstico internacionais variam entre eles relativamente à janela temporal com sintomatologia produtiva necessária para efetuar um diagnóstico. O prognóstico é muito variável, nem sempre cursa de forma deteriorante e é tanto melhor quando mais precoce for o início do tratamento. O tratamento exige uma abordagem multidisciplinar e assenta primariamente em fármacos antipsicóticos. Esta medicação apesar de muito eficaz para a sintomatologia típica da doença acarreta efeitos adversos cujas consequências médicas são importantes na prática clínica de todos os médicos de outras especialidades.

Los antipsicóticos son un componente esencial del tratamiento de la esquizofrenia. Los fármacos inyectables antipsicóticos han sido ampliamente estudiados en esquizofrenia y hay evidencia para su uso en trastorno bipolar y esquizoafectivo. Las formulaciones inyectables de liberación prolongada (ILP) surgen para mejorar la adherencia con el potencial asociado de reducir el riesgo de recaídas. A pesar de esto, hay pocos estudios referentes a su uso en otras enfermedades mentales. Nuestro trabajo trata de analizar el tratamiento con los nuevos ILP (aripiprazol mensual, paliperidona mensual y trimestral) versus los ILP quincenales, mediante las variables: (1) número de reingresos, (2) número de intentos de suicidio documentados, (3) uso de tratamientos concomitantes (incluyendo benzodiacepinas, antiepilépticos, antidepresivos, otros fármacos neurolépticos y biperideno). Antipsychotics are an essential component in the treatment of schizophrenia. Long Long-acting injectable (LAI) antipsychotics have been widely studied in schizophrenia and there is evidence for their use in bipolar and schizoaffective disorder. Longacting injectable formulations (LAI) arose to improve adherence with the associated potential of reducing the risk of relapse. Nevertheless, there are few studies refering their use in other mental ilnesses. We wanted to describe the treatment with the new LAIs (aripiprazole, paliperidone palmitate 1M and 3M) versus bi-weekly LAIs, evaluating: (1)number of hospital readmissios, (2) number of documented suicidal attempts, (3) use of other psychiatric drugs, including benzodiacepines, biperiden and antiepileptic drugs. Medicina

Introdução: A Esquizofrenia é uma doença mental grave e incapacitante. Prejuízos cognitivos primários estão entre os principais preditores desta incapacidade, e vêm merecendo a atenção da literatura nos últimos 25 anos. Os medicamentos antipsicóticos são efetivos para o tratamento da crise psicótica, mas até o momento não há evidências de benefícios sobre os sintomas cognitivos. Os protocolos de tratamento estão gradualmente incorporando recomendações farmacológicas visando evitar iatrogenias cognitivas. Existem evidências de que doses elevadas de antagonistas dopaminérgicos e muscarínicos possuem o potencial de prejudicar a cognição na Esquizofrenia. Objetivos: Descrever o perfil de prescrição farmacológica de pacientes ambulatoriais com Esquizofrenia vivendo no Brasil, e verificar a sua correlação com o perfil sociodemográfico, clínico, sintomático, de desempenho cognitivo e de funcionamento em vida diária. A principal hipótese é a de que o conhecido baixo nível educacional do país torne difícil a percepção de iatrogenias cognitivas por meio de um efeito-piso. Métodos: Dados de 144 pacientes foram utilizados neste trabalho, provenientes de 4 centros de tratamento ambulatorial. Dados sociodemográficos e clínicos foram coletados por meio de entrevista semiestruturada. A PANSS foi utilizada para a quantificação sintomática. Pacientes em monoterapia antipsicótica foram divididos em grupos de “típicos” e “atípicos”. Doses antipsicóticas foram padronizadas em equivalente-clorpromazina, e doses anticolinérgicas em equivalente-benztropina. A BACS foi utilizada para avaliação cognitiva, a UPSA para avaliação da capacidade funcional, e a PSP para avaliação do funcionamento em mundo real. Resultados: Nossa amostra tinha 50,7% em uso de antipsicótico típico em monoterapia, 34% em uso de antipsicótico atípico em monoterapia, 6,3% em uso de duas classes de antipsicótico, e 9% dos pacientes estavam em uso de clozapina. A dose antipsicótica média dos pacientes em monoterapia foi de 420,1mg/d de equivalente-clorpromazina. Foi verificado que 68,9% de pacientes em monoterapia antipsicótica estava em uso de pelo menos um medicamento com efeito anticolinérgico, numa média de 3mg/d de equivalente-benztropina, com predominância do uso de biperideno. O antipsicótico atípico é mais utilizado em pacientes de maior escolaridade, com adoecimento mais tardio e mais recente, em tratamento num centro terciário, em dose mais baixa e com menor frequência de uso de anticolinérgicos. Clozapina só foi utilizada nos centros secundário e terciário. Em nossa amostra de pacientes com baixa escolaridade, a classe farmacológica e a dose antipsicótica não evidenciaram exercer impacto iatrogênico independente sobre o desempenho cognitivo, e a carga anticolinérgica apresentou apenas uma tendência de impactar negativamente em Atenção e Velocidade de Processamento. Classe farmacológica e carga anticolinérgica não evidenciaram exercer impacto iatrogênico independente sobre o desempenho funcional, e a dose antipsicótica apresentou apenas uma tendência de impactar negativamente em Habilidades de Transporte e Habilidades para Tarefas Domésticas na capacidade funcional. Conclusões: O perfil de prescrição farmacológica de pessoas com Esquizofrenia no nosso meio pode ser aprimorado, assim como o protocolo oficial disponível. Entretanto, não encontramos evidências claras de um impacto iatrogênico sobre o desempenho cognitivo e funcional, o que possivelmente se deve a um efeito-piso mediado pela baixa escolaridade de nossa população. Introduction: Schizophrenia is a serious and disabling mental illness. Primary cognitive impairment is a major determinant of such disability and became the focus of research in the last 25 years. Antipsychotic medication is effective in the treatment of psychotic crisis, but currently there is no evidence of enhancement of cognitive symptoms. Treatment protocols are progressively integrating pharmacological recommendations aiming at avoiding cognitive iatrogenesis. Many are the evidences of secondary cognitive impairment in Schizophrenia due to high doses of dopaminergic and muscarinic antagonists. Objectives: To describe the pharmacological treatment profile of community-dwelling patients with Schizophrenia living in Brazil, and correlate it with sociodemographic, clinical, symptomatic, and cognitive and everyday functioning performance. The main hypothesis is that iatrogenic cognitive impairment may be masked by a floor-effect, related to the low educational status of our country. Methods: We assessed 144 patients in this research, from 4 community-dwelling treatment facilities. Sociodemographic and clinical data were collected through a semi-structured interview. Symptoms were assessed by the PANSS. Patients in antipsychotics monotherapy were divided in “typical” and “atypical” groups. Antipsychotic doses were converted to chlorpromazine equivalents, and anticholinergic doses to benztropine equivalents. Cognitive performance was assessed by the BACS, functional capacity by the UPSA, and real-world functioning by PSP. Results: Our sample had 50,7% in typical antipsychotic monotherapy, 34% of atypical antipsychotic monotherapy, 6,3% using both antipsychotic groups, and 9% were on clozapine regimen. The mean antipsychotic dose in patients on monotherapy regimen was 420,1mg/day of chlorpromazine-equivalent. We found 68,9% patients taking at least one anticholinergic medication, mainly biperiden, among those in antipsychotic monotherapy, with a mean dose of 3mg/day of benztropine-equivalent. Atypical antipsychotics are used more frequently in people with higher educational status, lower age of disease onset, lower duration of disease and from a tertiary treatment facility, in lower doses, and are less likely to be combined with anticholinergic medication. Only secondary and tertiary treatment facilities had patients taking clozapine. In our sample with low educational status, antipsychotic pharmacological group and antipsychotic dose were not related to independent iatrogenic cognitive impairment, whereas anticholinergic load presented only a statistical tendency to impair Attention and Speed of Processing. Antipsychotic pharmacological group and anticholinergic load were not related to independent iatrogenic functional impairment, whereas antipsychotic dose presented only a tendency to impair Transportation Skills and Household Management in Functional Capacity. Conclusions: The pharmacological treatment profile of community-dwelling patients with Schizophrenia living in Brazil should be improved, as well as the current official recommendations. Nonetheless, there are no clear evidences of an iatrogenic effect on cognitive and functional performances, what possibly is due to a floor-effect mediated by the low educational status of our population.

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021 Resumen: La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica crónica que afecta la supervivencia y calidad de vida del 1% de la población mundial y que se caracteriza por presentar signos conductuales positivos (alucinaciones, delirios), negativos (asociabilidad, desmotivación) y déficit cognitivo. Estas alteraciones conductuales tienen su base en cambios en la neurotransmisión dopaminérgica, glutamatérgica y GABAérgica. La subpoblación de interneuronas que expresan parvalbúmina juegan un rol preponderante en el desarrollo de la esquizofrenia, constituyendo un marcador esencial en los modelos de esta patología. La administración aguda y repetida de ketamina, un antagonista de los receptores NMDA, constituyen modelos preclínicos validados ya que recrean los aspectos conductuales y algunos neuroquímicos, típicos de esta patología. Los tratamientos disponibles para esta patología son paliativos, y el 20-30 % son refractarios para el control de los signos positivos. Por esta razón resulta imperativo la búsqueda de nuevos blancos y métodos terapéuticos. Angiotensina II, a través de los receptores AT1, posee un rol neuromodulador sobre los sistemas dopaminérgicos, serotoninérgicos y GABAérgicos, así como proinflamatorio. Se ha descrito la síntesis de Angiotensina II a nivel cerebral, así como la expresión del receptor AT1 en todos los componentes de la unidad neurovascular; jugando un rol crítico en las alteraciones inducidas por la administración de psicoestimulantes y procesos neurodegenerativos. Considerando esta evidencia, nos proponemos evaluar en rol de los receptores AT1 en las alteraciones conductuales a largo plazo, generados por la administración repetida de ketamina; así como cambios en el patrón activación y expresión de interneuronas GABAérgicas, principalmente parvalbuminérgicas, y en la unidad neurovascular (astroglía, microglía, neuronas y microvasculatura). Por otro lado, también evaluaremos el efecto del bloqueo de los receptores AT1 en la respuesta conductual a una administración aguda de ketamina. El receptor AT1 participa en los cambios neuroadaptativos, proinflamatorios/pro-oxidativos y conductuales a largo plazo generados por la administración repetida de ketamina; sin embargo, carecen de efecto en las respuestas agudas a la misma. Los resultados de esta tesis suman evidencias al gran espectro de acción de ketamina y amplían la información sobre el rol de los receptores AT1 en las alteraciones inducidas por la administración de fármacos psicotrópicos propuestas anteriormente en nuestro grupo de trabajo, sustentando su rol preponderante en patologías psiquiátricas. Abstract Schizophrenia is a chronic psychiatric disease affecting the survival and quality of life of 1% worldwide and is characterized by positive behavioural signs (hallucinations, delusions), negative (associability, demotivation) and cognitive deficits. These behavioural alterations have a common basis in dopaminergic, glutamatergic, and GABAergic neurotransmission changes. To this last respect, the subpopulation of parvalbumin-expressing interneurons plays a preponderant role in the development of schizophrenia, constituting an essential marker in the models of this pathology. The acute or repeated administration of Ketamine, an antagonist of NMDA receptors, are validated preclinical models since recreating the behavioural and, some, neurochemical features of this pathology. In addition to the absence of complete remission, 20-30% of patients with schizophrenia are refractory to the available treatments aimed at alleviating the positive signs, while there are no treatments for negative signs or cognitive déficits. Therefore, the search for new targets and therapeutic methods is imperative. Angiotensin II, through AT1 receptors, has a neuromodulatory role on the dopaminergic, serotonergic and GABAergic systems, as well as pro-inflammatory. The synthesis of Angiotensin II at the brain level has been well described, as well as the expression of the AT1 receptor in all the components of the neurovascular unit, playing a critical role in the alterations induced by the administration of psychostimulants and neurodegenerative processes. Considering this evidence, we propose to evaluate the role of AT1 receptors in long-term behavioural changes, generated by the repeated administration of Ketamine; as well as changes in the activation and expression pattern of GABAergic interneurons, mainly in the parvalbumin-positive subpopulation, and in the neurovascular unit (astroglia, microglia, neurons and microvasculature). On the other hand, we will also evaluate the effect of blocking AT1 receptors on the behavioural response to an acute dose of Ketamine. The AT1 receptor is involved in the long-term neuroadaptive, pro-inflammatory / pro-oxidative and behavioural changes generated by the repeated administration of Ketamine; however, they do not affect the acute responses of the psychostimulant. The results of this thesis add evidence to the wide spectrum of action of Ketamine and expand the role of the AT1 receptor in the alterations induced by the administration of psychostimulants previously proposed in our group, supporting its preponderant role in psychiatric pathologies. 2023-04-30 Fil: Occhieppo, Victoria Belén. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Bregonzio, Claudia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología; Argentina. Fil: Bregonzio, Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina. Fil: Pérez, Mariela Fernanda. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología; Argentina. Fil: Pérez, Mariela Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina. Fil: Guido, Mario Eduardo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina. Fil: Guido, Mario Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina. Fil: Sánchez, María Cecilia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Fil: Sánchez, María Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Fil: Ramos, Alberto Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología Celular y Neurociencia Prof. Eduardo E. De Robertis; Argentina.

Orientador: Paulo Dalgalarrondo Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Os antipsicóticos atípicos são, atualmente, o pilar para a terapêutica medicamentosa dos transtornos psicóticos do espectro da esquizofrenia. Entretanto, é frequente a ocorrência de efeitos adversos metabólicos, dentre eles o ganho de peso e suas complicações. A gênese do ganho de peso secundário ao uso de antipsicóticos ainda não está bem estabelecida, mas há indícios da influência de fatores relacionados ao controle de apetite e saciedade e de fatores inflamatórios. Objetivos: descrever aspectos sintomatológicos de pacientes com transtornos do espectro da esquizofrenia em uso de risperidona, olanzapina ou clozapina; verificar possíveis diferenças nas concentrações de adipocinas e marcadores inflamatórios entre os pacientes que ganharam ou não peso; avaliar qualidade de vida, autoimagem corporal, compulsão alimentar e sua possível associação com ganho ponderal. Método: Estudo transversal, realizado no ambulatório de psicóticos e egressos do Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (HC ¿ UNICAMP), durante o período de março de 2014 a junho de 2015. Os pacientes que participaram do estudo foram divididos em dois grupos, os que ganharam peso e os que não ganharam peso com uso de antipsicóticos. Eles responderam um questionário sociodemográfico e os seguintes instrumentos: Escala para Avaliação da Sintomatologia Psicótica ¿ PANSS, Escala de compulsão alimentar periódica ¿ Binge eating scale, Escala adaptada de Imagem Corporal, Escala de qualidade de vida em esquizofrênicos ¿ QLS-BR e Questionário Internacional de Atividade Física ¿ IPAQ. Foram dosadas as seguintes adipocinas: TNF?, IL1?, IL6, IL10, adiponectina e leptina. Foi realizada a bioimpedância de tais pacientes, além do cálculo de IMC. Resultados: Foram incluídos no estudo 52 sujeitos, dos quais 29 (55,8%) não ganharam peso e 23 (44,2%) ganharam peso. Após o uso da medicação 16 (30,8%) dos sujeitos estavam eutróficos, 25 (48,15%) com sobrepeso e 10 (19,2%) obesos. Os indivíduos eram em sua maioria homens (37 - 71,2%) e a média de idade foi 33,79 + 12,0 anos (IC 95%- 30,45- 37,13). As variáveis que se associaram negativamente com o ganho de peso foram: tempo de uso de medicação, tempo de doença, uso de clozapina e adiponectina. Escolaridade do chefe da família, binge eating, qualidade de vida, qualidade das relações familiares e concentrações de leptina foram mais elevadas entre os que ganharam peso. Conclusões: Concentrações mais elevadas de leptina e menores de adiponectina se associaram significativamente com ganho de peso. Outros fatores inflamatórios, assim como atividade física, não apresentaram tal associação. Ao contrário do esperado, pacientes com maior ganho de peso pontuaram melhor em qualidade de vida e seus familiares possuíam maior escolaridade Abstract: Atypical antipsychotics (AA) are currently the mainstay for the pharmacological therapy of psychotic disorders. However, the occurrence of adverse effects is frequent, including weight gain and metabolic changes. The genesis of weight gain is not well established, but studies point to factors related to appetite control and to inflammatory markers. Aims: : to determine whether there were differences in the levels of adipokines and inflammatory markers amongpatients who gained weight using AA and those who did not; to assess possible associations of weight gain with quality of life, body self-image and binge eating. Subjects/Methods: This is a cross-sectional study, conducted with psychotic outpatients using AA (risperidone, olanzapine or clozapine); subjects were divided into two groups, those who gained weight and those who did not. The instruments used were: sociodemographic questionnaire; scale of psychotic symptoms (PANSS); Binge Eating Scale; adapted scale of body image; scale of Quality of Life for patients with Schizophrenia (QLS-BR); and the International Physical Activity Questionnaire (IPAQ). The following adipokines were measured: TNF?, IL1?, IL6, IL10, adiponectin and leptin. Results: There were included 52 subjects, among which 23 (44.2%) had gained weight. Subjects were mostly men (37; 71.2%) and the mean age was 33.8 + 12.0 years. Variables associated with not gaining weight gain were: duration of drug treatment, time since the first symptoms, use of clozapine and adiponectin levels. Variables associated with weight gain were: higher education of the household head, presence of food cravings, better quality of life and family relationships and higher leptin levels. Conclusions: higher concentrations of leptin and lower of adiponectin seemed to be important in the genesis of weight gain. Differently from what was expected, better quality of life, better relationship between patients and relatives, and higher degree of education of the householder were associated with weight gain Mestrado Saúde Mental Mestra em Ciências Médicas

Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021 La esquizofrenia es un desorden psiquiátrico crónico, desencadenado por la ocurrencia e interacción de una amplia variedad de factores de riesgo como alteraciones de diversos genes, infecciones prenatales, malnutrición materna y consumo de drogas. En este sentido, el consumo de dosis elevadas de psicoestimulantes, como la danfetamina, puede inducir estados de psicosis paranoide en individuos no esquizofrénicos y gatillar estos síntomas en individuos esquizofrénicos tras su consumo en dosis bajas. De forma similar a lo observado en la esquizofrenia, el consumo de anfetaminas se asocia frecuentemente con alteraciones en diversos dominios de la memoria, como la memoria de trabajo y de corto plazo. Dada la similitud en las alteraciones comportamentales inducidas por el consumo de anfetamina y la esquizofrenia, como así también con otros fenómenos neurobiológicos asociados a esta patología como la hiperreactividad dopaminérgica, alteraciones gliales y vasculares; la exposición a anfetamina en animales es utilizada como modelo preclínico de esquizofrenia. A partir de su ubicuidad en el parénquima cerebral, el sistema renina-angiotensina cerebral regula un gran número de funciones cerebrales. Angiotensina II, el principal péptido activo de este sistema, modula la actividad neuronal, glial y vascular; en gran medida a partir de su unión a los receptores AT1. La activación de estos receptores altera la neurotransmisión dopaminérgica, noradrenérgica, e induce efectos neuroinflamatorios y tróficos sobre la glia y la vasculatura cerebral. Dado que estos fenómenos son eventos claves para la generación de efectos deletéreos inducidos por anfetamina, el presente trabajo tuvo como objetivo evaluar el rol de los receptores AT1 en las alteraciones conductuales, gliales y vasculares relacionadas con la exposición repetida a anfetamina y de relevancia en el estudio de la esquizofrenia. Los resultados obtenidos indican que los receptores AT1 participan en el desarrollo y mantenimiento de la sensibilización conductual y neuroquímica a anfetamina. A su vez, el antagonismo de estos receptores incrementó la recaptación de dopamina en Caudado Putamen, un área cerebral clave para la generación de sensibilización. A su vez, se observó que los receptores AT1 participan en el desarrollo y mantenimiento del déficit de la memoria de trabajo inducido por la exposición a anfetamina. En línea con estos hallazgos, se observó que estos receptores participan en la generación de estrés oxidativo, astrogliosis y microgliosis inducidos por anfetamina en la corteza prefrontal prelímbica, la cuál es un área cerebral fundamental para la generación de la memoria de trabajo. El antagonismo de estos receptores indujo también fenómenos de capilarización sobre la corteza prefrontal prelímbica. Los resultados obtenidos evidencian un rol clave de los receptores AT1 en el desarrollo y mantenimiento de cambios neuroplásticos inducidos por la exposición repetida a anfetamina que conducen a la sensibilización y al deterioro de la memoria de trabajo. Estos receptores participan también en la inducción de alteraciones gliales y vasculares en la corteza prefrontal inducidas por anfetamina. Schizophrenia is a chronic psychiatric disorder triggered by the interaction of a wide range of risk factors such as genetic alterations, prenatal infections, maternal malnutrition and drug use. Indeed, high-dose psychostimulants exposure, such as d-amphetamine, can induce a state of paranoid psychosis in nonschizophrenic individuals and trigger these symptoms in schizophrenic individuals after low-dose exposures. As schizophrenia, amphetamine exposure is generally associated with deleterious effects on a variety of memory domains, such as working memory and short-term memory. Similarities in behavioral alterations between schizophrenia and amphetamine exposure, as well as other neurobiological phenomena such as dopaminergic hyperresponsiveness, glial and vascular alterations, make amphetamine exposure a useful preclinical model of schizophrenia. The brain renin-angiotensin system regulates a wide range of brain functions. Angiotensin II, the main peptide of the system, modulates neuronal, glial and vascular activity; mainly due to its binding to AT1 receptors. These receptors modulate dopaminergic and noradrenergic neurotransmission and induce neuroinflammatory and trophic effects on the glia and cerebral vasculature. Due to these phenomena are key events for the induction of the deleterious effects of amphetamines, the present work aimed to evaluate the role of AT1 receptors in behavioral, glial and vascular alterations induced by repeated exposure to amphetamines that are relevant to the study of schizophrenia. The results showed that AT1 receptors are involved in the development and maintenance of amphetamineinduced behavioral and neurochemical sensitization. Furthermore, its antagonism increased dopamine reuptake in Caudate Putamen, a brain area deeply involved amphetamines sensitization. Moreover, we observed that these receptors are involved in the development and maintenance of working memory deficit induced by amphetamine. In line with these findings, we observed that AT1 receptors are involved in amphetamine-induced oxidative stress, astrogliosis, and microgliosis in the prelimbic prefrontal cortex, which is a brain area deeply involved with working memory performance. Antagonism of these receptors also induced capillarization in the prelimbic prefrontal cortex. The results of the present work show a key role of AT1 receptors in the development and maintenance of neuroplastic changes induced by repetitive amphetamine exposure that induce sensitization and working memory deficits. In addition, these results suggest that AT1 receptors are involved in amphetamine-induced glial and vascular alterations in the prefrontal cortex. 2023-03-30 Fil: Basmadjian, Osvaldo Martín. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Bregonzio, Claudia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología; Argentina. Fil: Bregonzio, Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina. Fil: Paglini, María Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra; Argentina. Fil: Quiroga, Santiago. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina. Fil: Quiroga, Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina. Fil: Iribarren, Pablo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Fil: Iribarren, Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Fil: Beauquis, Juan. Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Laboratorio de Neurobiología del Envejecimiento; Argentina. Fil: Beauquis, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina.

CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Introdução: Os antipsicóticos têm se destacado no tratamento dos pacientes com esquizofrenia e alguns destes medicamentos são fornecidos pelo SUS. O desafio de compreender a eficácia, a efetividade e a segurança destes fármacos continua em evidência. Objetivo: Avaliar a efetividade e os seus fatores associados da olanzapina e da risperidona no tratamento dos pacientes com esquizofrenia, por meio de uma coorte de 16 anos de acompanhamento e de âmbito nacional. Métodos: Foram integradas e pareadas três bases de dados do SUS: Sistemas de Informação Ambulatorial, Hospitalar e de Mortalidade. Posteriormente, os pacientes foram pareados (1:1) por internação psiquiátrica, ano de recebimento do antipsicótico, sexo e idade; de acordo com os medicamentos de entrada na coorte, olanzapina ou risperidona. Foram analisadas as curvas de probabilidade cumulativa de descontinuação do tratamento, geradas pelo estimador de Kaplan-Meier, e avaliados os fatores associados com internação psiquiátrica e óbito, pelo modelo de riscos proporcionais de Cox. Na sequência, foram realizadas análises multivariada e de sensibilidade. Resultados: Foram incluídos 3416 pares de pacientes, sendo 1708 no grupo olanzapina e 1708 no risperidona. Olanzapina apresentou tempo maior até descontinuação do tratamento (p = 0,021). Consequentemente, risperidona apresentou risco maior para a descontinuação do tratamento (p = 0,021), inclusive na análise multivariada (p = 0,017). Considerando o evento internação psiquiátrica, o risco também foi maior com risperidona (p = 0,006). Entre os pacientes persistentes por 24 meses, não houve diferenças estatisticamente significativas entre olanzapina e risperidona para o risco de descontinuação do tratamento (p = 0,06). Conclusão: Olanzapina demonstrou efetividade superior a risperidona, considerando toda a população e entre os pacientes que apresentaram internação psiquiátrica como evento. Estes achados não se sustentaram em todas as análises. Possivelmente, os pacientes desta coorte estejam em acompanhamento ambulatorial e sejam mais estáveis. Os estudos de mundo real oriundos de grandes bases de dados colaboram com os estudos experimentais na consolidação das evidências. Introduction: Antipsychotics have stood out in the treatment of patients with schizophrenia and some of these drugs are provided by SUS. The challenge of understanding the efficacy, effectiveness and safety of these drugs remains in evidence. Objective: To evaluate the real-world effectiveness and its associated factors of olanzapine and risperidone in the treatment of patients with schizophrenia, through a cohort of 16 years of follow-up and nationwide. Methods: Three SUS databases were integrated and paired: Outpatient, Hospital and Mortality Information Systems. Subsequently, the patients were paired (1:1) for psychiatric hospitalization, year of receipt of the antipsychotic, sex and age; according to the cohort entry medications, olanzapine or risperidone. The cumulative probability curves of treatment discontinuation, generated by the Kaplan-Meier estimator, were analyzed and the factors associated with psychiatric hospitalization or death were evaluated using Cox's proportional hazards model. Subsequently, multivariate and sensitivity analyzes were performed. Results: 3416 pairs of patients were included, 1708 in the olanzapine group and 1708 in risperidone. Olanzapine had a longer time until discontinuation of treatment (p = 0.021). Consequently, risperidone was at higher risk for treatment discontinuation of treatment (p = 0.021), including in the multivariate analysis (p = 0.017). Considering the psychiatric hospitalization event, the risk was also greater with risperidone (p = 0.006). Among patients persisting for 24 months, there were no statistically significant differences between olanzapine and risperidone for the risk of discontinuation of treatment (p = 0.06). Conclusions: Olanzapine was shown to be more real world effective than risperidone, considering the entire population and among patients who had psychiatric hospitalization as an event. These findings were not supported in all analyzes. Possibly, patients in this cohort are being followed up on an outpatient basis and are more stable. Real-world studies from large databases collaborate with experimental studies in consolidating evidence.

Objective: To gain a better understanding of how long-acting injectable antipsychotic (LAI) therapy is perceived by patients. Methods: A search for qualitative studies has been carried out on PubMed, Google Scholar, PsycINFO and PsycArticles, yielding 11 studies suitable for a review of qualitative studies. The reporting approach chosen was meta-ethnography, following the ENTREQ statement recommendations. Key concepts common to the different studies were extrapolated and then analysed in a systematic and comparative way. Results: Some recurrent issues were associated with LAIs, such as fear of coercion, fear of needles and lack of knowledge about depot therapy. These topics are linked to each other and the patients most concerned about the disadvantages of LAIs are those who are less informed about them, or who have experienced coercion and trauma during hospitalisation. On the other hand, patients who had already received LAIs, and those who had a good therapeutic relationship with their healthcare providers expressed satisfaction with this form of treatment and its continuation. Conclusion: Long-acting injectable antipsychotics are a tool in the management of mental disorders, and a viable alternative to oral medication. Patients show curiosity towards this method of administration, but lack of knowledge is a common finding. Shared decision making about the use of LAIs antipsychotics requires that patients receive accurate information and support for their decision regarding medication. RESUMO Objetivo: Compreender melhor de que forma a terapia com antipsicóticos injetáveis de ação prolongada (IAP) é percebida pelos pacientes. Métodos: Uma pesquisa por estudos qualitativos foi conduzida em PubMed, Google Scholar, PsycINFO e PsyArticles, resultando em 11 estudos adequados para desenvolver uma revisão de estudos qualitativos. A abordagem escolhida foi a metaetnografia, seguindo as recomendações da diretriz ENTREQ. Conceitos-chave comuns aos diferentes estudos foram extrapolados e analisados de forma sistemática e comparativa. Resultados: Alguns problemas recorrentes foram associados aos IAPs, como medo de coerção, medo de agulhas e falta de conhecimento sobre a terapia com medicação depot. Esses tópicos se conectam uns aos outros: os pacientes mais preocupados com as desvantagens dos IAPs são os menos informados a seu respeito ou aqueles que passaram por coação e traumas durante a hospitalização. Por outro lado, os pacientes que já receberam IAPs e aqueles que apresentam boa relação terapêutica com seus prestadores de assistência médica demonstraram satisfação com essa forma de tratamento e sua continuidade. Conclusão: Os antipsicóticos injetáveis de ação prolongada são um instrumento para a gestão de transtornos mentais e uma alternativa viável à medicação oral. Pacientes demonstram curiosidade em relação a esse método de administração, mas a falta de conhecimento é um fator comumente encontrado. A tomada de decisão compartilhada sobre o uso de antipsicóticos IAPs requer que os pacientes recebam informações precisas e apoio em suas decisões em relação à medicação.

Objetivo Evaluar la incidencia de fractura de cadera en pacientes con tratamiento antipsicótico, comparándola con la de individuos que no han sido tratados con antipsicóticos. Diseño Estudio de cohortes históricas de pacientes tratados con fármacos antipsicóticos (TAP) y pacientes sin tratamiento conocido (no TAP). El periodo de observación fue 2006-2014. Emplazamiento Todos los equipos de atención primaria de Cataluña del Instituto Catalán de la Salud (ICS). Participantes Pacientes mayores de 44 años con TAP de al menos 3 meses de duración. Cohorte control: selección aleatoria de pacientes no TAP emparejando por comorbilidades basales, sexo, edad y prescripción de fármacos (excluyendo psicofármacos). Se analiza un total de 22.010 pacientes. Mediciones principales Tasa de incidencia (×1.000 personas-año [PY]) de fractura de cadera en cada grupo (TAP y no TAP). Modelos de regresión de Cox para estimar riesgos ajustados (hazard ratio [HR]) añadiendo los psicofármacos como covariables. Resultados La tasa de incidencia de fractura de cadera fue mayor en los pacientes TAP (5,83 frente a 3,58 fracturas por 1.000 PY), y es mayor en todos los estratos según sexo, edad y tipo de diagnóstico. El riesgo de sufrir una fractura de cadera fue un 60% mayor (HR: 1,60; IC95%: 1,34-1,92) en el grupo TAP que en el grupo no TAP. El riesgo fue mayor en el grupo con esquizofrenia (HR: 3,57; IC95%: 1,75-7,30), seguido del trastorno bipolar (HR: 2,61; IC95%: 1,39-4,92) y depresión (HR: 1,51; IC95%: 1,21-1,88). Conclusiones Los pacientes con tratamiento antipsicótico presentan más riesgo de fractura de cadera que los que no han sido tratados con antipsicóticos.