Rol de los receptores At1 en alteraciones conductuales, neuroquímicas, gliales y vasculares inducidas por anfetamina como modelo animal de esquizofrenia

Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021 La esquizofrenia es un desorden psiquiátrico crónico, desencadenado por la ocurrencia e interacción de una amplia variedad de factores de riesgo como alteraciones de diversos genes, infecciones prenatales, malnutrición materna y consumo de drogas. En este sentido, el consumo de dosis elevadas de psicoestimulantes, como la danfetamina, puede inducir estados de psicosis paranoide en individuos no esquizofrénicos y gatillar estos síntomas en individuos esquizofrénicos tras su consumo en dosis bajas. De forma similar a lo observado en la esquizofrenia, el consumo de anfetaminas se asocia frecuentemente con alteraciones en diversos dominios de la memoria, como la memoria de trabajo y de corto plazo. Dada la similitud en las alteraciones comportamentales inducidas por el consumo de anfetamina y la esquizofrenia, como así también con otros fenómenos neurobiológicos asociados a esta patología como la hiperreactividad dopaminérgica, alteraciones gliales y vasculares; la exposición a anfetamina en animales es utilizada como modelo preclínico de esquizofrenia. A partir de su ubicuidad en el parénquima cerebral, el sistema renina-angiotensina cerebral regula un gran número de funciones cerebrales. Angiotensina II, el principal péptido activo de este sistema, modula la actividad neuronal, glial y vascular; en gran medida a partir de su unión a los receptores AT1. La activación de estos receptores altera la neurotransmisión dopaminérgica, noradrenérgica, e induce efectos neuroinflamatorios y tróficos sobre la glia y la vasculatura cerebral. Dado que estos fenómenos son eventos claves para la generación de efectos deletéreos inducidos por anfetamina, el presente trabajo tuvo como objetivo evaluar el rol de los receptores AT1 en las alteraciones conductuales, gliales y vasculares relacionadas con la exposición repetida a anfetamina y de relevancia en el estudio de la esquizofrenia. Los resultados obtenidos indican que los receptores AT1 participan en el desarrollo y mantenimiento de la sensibilización conductual y neuroquímica a anfetamina. A su vez, el antagonismo de estos receptores incrementó la recaptación de dopamina en Caudado Putamen, un área cerebral clave para la generación de sensibilización. A su vez, se observó que los receptores AT1 participan en el desarrollo y mantenimiento del déficit de la memoria de trabajo inducido por la exposición a anfetamina. En línea con estos hallazgos, se observó que estos receptores participan en la generación de estrés oxidativo, astrogliosis y microgliosis inducidos por anfetamina en la corteza prefrontal prelímbica, la cuál es un área cerebral fundamental para la generación de la memoria de trabajo. El antagonismo de estos receptores indujo también fenómenos de capilarización sobre la corteza prefrontal prelímbica. Los resultados obtenidos evidencian un rol clave de los receptores AT1 en el desarrollo y mantenimiento de cambios neuroplásticos inducidos por la exposición repetida a anfetamina que conducen a la sensibilización y al deterioro de la memoria de trabajo. Estos receptores participan también en la inducción de alteraciones gliales y vasculares en la corteza prefrontal inducidas por anfetamina. Schizophrenia is a chronic psychiatric disorder triggered by the interaction of a wide range of risk factors such as genetic alterations, prenatal infections, maternal malnutrition and drug use. Indeed, high-dose psychostimulants exposure, such as d-amphetamine, can induce a state of paranoid psychosis in nonschizophrenic individuals and trigger these symptoms in schizophrenic individuals after low-dose exposures. As schizophrenia, amphetamine exposure is generally associated with deleterious effects on a variety of memory domains, such as working memory and short-term memory. Similarities in behavioral alterations between schizophrenia and amphetamine exposure, as well as other neurobiological phenomena such as dopaminergic hyperresponsiveness, glial and vascular alterations, make amphetamine exposure a useful preclinical model of schizophrenia. The brain renin-angiotensin system regulates a wide range of brain functions. Angiotensin II, the main peptide of the system, modulates neuronal, glial and vascular activity; mainly due to its binding to AT1 receptors. These receptors modulate dopaminergic and noradrenergic neurotransmission and induce neuroinflammatory and trophic effects on the glia and cerebral vasculature. Due to these phenomena are key events for the induction of the deleterious effects of amphetamines, the present work aimed to evaluate the role of AT1 receptors in behavioral, glial and vascular alterations induced by repeated exposure to amphetamines that are relevant to the study of schizophrenia. The results showed that AT1 receptors are involved in the development and maintenance of amphetamineinduced behavioral and neurochemical sensitization. Furthermore, its antagonism increased dopamine reuptake in Caudate Putamen, a brain area deeply involved amphetamines sensitization. Moreover, we observed that these receptors are involved in the development and maintenance of working memory deficit induced by amphetamine. In line with these findings, we observed that AT1 receptors are involved in amphetamine-induced oxidative stress, astrogliosis, and microgliosis in the prelimbic prefrontal cortex, which is a brain area deeply involved with working memory performance. Antagonism of these receptors also induced capillarization in the prelimbic prefrontal cortex. The results of the present work show a key role of AT1 receptors in the development and maintenance of neuroplastic changes induced by repetitive amphetamine exposure that induce sensitization and working memory deficits. In addition, these results suggest that AT1 receptors are involved in amphetamine-induced glial and vascular alterations in the prefrontal cortex. 2023-03-30 Fil: Basmadjian, Osvaldo Martín. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Bregonzio, Claudia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología; Argentina. Fil: Bregonzio, Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina. Fil: Paglini, María Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra; Argentina. Fil: Quiroga, Santiago. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina. Fil: Quiroga, Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina. Fil: Iribarren, Pablo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Fil: Iribarren, Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Fil: Beauquis, Juan. Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Laboratorio de Neurobiología del Envejecimiento; Argentina. Fil: Beauquis, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina.