Search

Çocukluk çağında ateş etyolojisinin tam olarak aydınlatılamadığı durumlarda ‘periyodik ateş sendromları’ düşünülmelidir.PFAPA sendromu, Hiper IgD sendromu, Tümör nekroz faktörü ile ilişkili periyodik sendrom TRAPS , Ailesel soğuk ürtikeri, Muckle-Wells sendromu, Ailevi Akdeniz Ateşi FMF ve Siklik Nötropeni bu sendromları oluşturmaktadır. Bu hastalıklarotoimmun etyoloji veya infeksiyon olmadan sistemik inflamasyon ataklarıyla karakterizedir. Tekrarlayan ateş atakları olanbir çocukla karşılaşan hekimlerin bu hastalıklara özgü bazı ipuçlarından yararlanarak tanı koymaları mümkündür. Kliniktablo oldukça iyi tanımlanmasına karşın hastalığa özgü laboratuvar bulgularının olmayışı tanıyı güçleştirmektedir. Bu yazıda bu hastalıklardan bahsedilmektedir, When common infectious agents and other causes of fever such as neoplastic and rheumatologic diseases, immune deficiencies, various endocrinologic and metabolic disorders are differentiated, periodic fever syndromes must be brought inmind in recurrent fever attacks of childhood. Among periodic fever syndromes PFAPA, hyper-IgD syndrome, tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome TRAPS , familial cold urticaria, Muckle-Wells syndromes, familial Mediterranean fever and cyclic neutropenia are well described. Although clinical findings are clear enough , as there is no specific test for these diseases, it is sometimes hard to diagnose. Hereby, we rewieved these diseases which may cause recurrent fever attacks in children

Çocukluk çağı astımı havayollarının çeşitli uyaranlara karşı aşırı duyarlığı sonucu oluşan, tekrarlayan ve genellikle havayollarının geri dönüşümlü tıkanıklığı ile seyreden kronik bir inflamatuvar hava yolu hastalığıdır. Öksürük ve hışıltı wheezing semptomlarının ortaya çıktığı veya ağırlaştığı, nefes darlığı ve göğüste sıkışma hissinin belirginleştiği klinik tablo akut astım atağı olarak değerlendirilir 1 .

Giriş: Çocuklarda astım tedavisinde subkütan immünoterapinin (SCIT) sublingual immünoterapiye (SLIT) göre daha etkin, ancak hipersensitivite riskinin daha fazla olduğu bildirilmektedir. SLIT ise daha emniyetli bir tedavi olmasına rağmen klinik etkinliğin geç başlaması nedeniyle günümüzde halen hem etkin hem güvenli alternatif immünoterapi yöntemleri araştırılmaktadır. Çalışmamızda prospektif olarak subkütan yüklemenin ardından sublingual idameyle devam edilen allerjen spesifik immünoterapinin klinik etkinliğinin ve sitokin kinetiğinin (0, 1, 4 ve 12.aylarda) araştırılması, ayrıca SCIT ve SLIT ile karşılaştırılması amaçlanmıştır.Yöntem: Ev tozu akarı allerjenine duyarlı, hafif-orta astımlı, 53 çocuk (5-12 yaş) çalışmaya alındı. Hastalar randomize olarak SCIT (n=11), SLIT (n=15), yüklemeden SCIT ardından idameden SLIT (SCIT+SLIT, n=15) ve standart farmakoterapi alanlar (n=12) (kontrol grubu) olarak gruplandırıldı. Klinik etkinlik; astım semptom skoru (ASS), ilaç skoru (İS) ve göresel değerlendirme skoru (GDS) ile immünolojik etkinlik ise total IgE, ev tozu akarı spresifik IgE, allerjen spesifik nazal provakasyon testi (ASNPT) ve nonspesifik bronşial provakasyon testleri (NSBPT) ile değerlendirildi. Ayrıca tedavi öncesinde ve tedavinin 1. 4. ve 12. aylarında periferik kandan lenfositler izole edilerek Der p 1 ile kültüre edildi. Kültür üst-sıvılarında ve uyaransız ortamda Th1 (IFN-?), Th2 (IL-5, IL-13), Treg (IL-10, TGF-ß) ve Th17 (IL-17) sitokinleri ELISA yöntemiyle ölçüldü.Bulgular:Klinik izlem parametreleri: Dört ve 12. ayda SCIT+SLIT grubunda ASS ve IS kontrol grubuna göre anlamlı olarak azalırken (4.ay:p=0.020 ve p=0.020, 12.ay: p=0.004, p=0.016), SCIT grubunda 4 ayda sadece İS, 12.ayda ise hem İS hem de ASS anlamlı olarak azaldı (4.ay:p=0.008 ve 12.ay: p=0.030, p=0.020). SLIT grubunda ise sacece İS 12. ayda anlamlı olarak azaldı. GDS ise her üç immünoterapi grubunda da 4. ve 12. aylarda anlamlı oranda azalıyordu.İmmünolojik parametreler; Başlangıçta ve 1.ay sonunda, immünoterapi grubları ile farmakoterapi grubu arasında sitokin yanıtları açısından fark bulunmazken, 4.ayda Der p 1 ile uyarılmış kültür üst-sıvılarında SCIT grubunda IFN-? ve IL-10 düzeyleri (p=0,020, p=0,040), SCIT+SLIT'de IFN-?, IL-10, TGF-ß ve IL-5 düzeyi (p=0.040, p=0.004, p=0.010, p=0,040), SLIT'de ise IL-10 ve TGF-ß düzeyinde artış gözlendi (p=0,006, p=0,007). 12. ayda ise her üç tedavi grubunda da IL-10 ve TGF-ß düzeyinde farmakoterapi grubuna göre anlamlı olarak daha yüksekti (SCIT;p=0.007, p=0,028 SCIT+SLIT;p=0.003, p=0.023 SLIT;p=0.014, p=0.019). Derp-1 ile uyarılmış kültürlerde IL-13 düzeyi, bazalde ve 1. ay sonunda SCIT ve SLIT grubunda, 4 ayda ise SCIT+SLIT grubunda farmakoterapi grubuna göre daha düşük idi. IL-17 düzeyinin her üç immünoterapi grubunda da birinci yılda tedavinin başlangıcına göre azaldığı gözlendi. Fakat bu azalma istatiksel anlamlılığa ulaşmadı.Bir yıl sonunda, total serum IgE ve allerjen spesifik IgE düzeyi ve NSBPT her üç grupta da değişmezken, ASNPT her üç grupta farmakoterapi grubuna göre anlamlı düzeyde azaldı.Sonuç: Bu prospektif çalışmada; SCIT yükleme fazı ile ile SLIT idamesinin kombinasyonunun erken dönemde klinik düzelmeyi ve Der p 1 ile uyarılmış kültürlerde IFN-?, IL-10 ve TGF-ß artışını sağladığı göstermektedir. IL-10 ve TGF-ß'daki bu artış birinci yılda da devam etmektedir. Bu veriler SCIT+SLIT kombinasyonunun SLIT'e göre klinik ve immünolojik olarak daha erken dönemde etkin ve SCIT'e kıyasla uzun dönemde daha emniyetli olabileceğine işaret etmektedirAnahtar Kelimeler: Allerjen spesifik immünoterapi, astım, çocuk, ev tozu, rinit, subkutan immünoterapi, sublingual immünoterapi. Background: Subcutaneous and sublingual routes of allergen specific immunotherapy have been used effectively for the treatment of allergic rhinitis and asthma. Although subcutaneous allergen specific immunotherapy has an early onset of action on both clinical and immunological points of view, repeated injections and safety concerns have limited its usage in pediatric age group. On the other hand, the improved safety profile of sublingual route has been accepted as an alternative despite the late onset clinical and immunological efficacy. The idea of combining the early onset of action of subcutaneous route with the safety and ease of applicaiton of sublingual route has led us to design a novel allergen specific immunotherapy approach with a build-up phase with subcutaneous route and maintained sublingually.Objective: To analyze the clinical and immunological efficacy of this novel approach as a combinational regimen.Methods: Fifty-three house-dust mite sensitized children with mild-moderate asthma were randomized into four parallel-groups as to receive allergen specific immunotherapy either a) subcutaneously, b) sublingually, c) combination and as d) a pharmacotherapy alone groups. Symptom and medication scores at baseline, 1st, 4th, 12th and 18th months were evaluated. Der-p-1 stimulated cytokine responses for IL-5, IL-10, IL-13, IL-17, TGF-beta, and IFN-gamma were measured in supernatants of peripheral blood mononuclear cells at baseline, 1st, 4th and 12th month of follow-up.Results: Medication and symptom scores revealed a significant decrease in combination group at 4th and 12th month. Subcutaneous immunotherapy group revealed a significant decrease in medication scores at the 4th month and in both medication and symptom scores at the 12th month, whereas medication scores decreased at the 12th month in sublingual immunotherapy group.Higher levels of IFN-gamma and IL-10 in subcutaneous, IFN-gamma, IL-10, TGF-beta and IL-5 in combination, IL-10 and TGF-beta in the sublingual immunotherapy groups were detected when compared to pharmacotherapy group at 4th month. All three groups showed higher levels of IL-10 and TGF-beta when compared to the pharmacotherapy group at 12th month.Conclusion: Combinational subcutaneous and sublingual allergen specific immunotherapy has promising results in both clinical and immunological aspects.Key words: Asthma, Rhinitis, Children, Allergen specific immunotherapy, House-dust mite, Sublingual immunotherapy, Subcutaneous immunotherapy 90

Giriş: D vitamininin allerjik hastalıkların patogenezindeki rolü son yıllarda ilgi çeken bir araştırma alanıdır. Çocuk çağı astımdaki rolüyle ilgili kısıtlı bilgiler olmasına rağmen allerjen immünoterapisinde henüz çalışılmamıştır. Bu araştırmada, ev tozu akarına duyarlı astımlı çocuklarda D vitamininin allerjen immünoterapisine ek olarak verilmesinin etkinlik, güvenirlik ve T regulator hücre yanıtı üzerine etkisi çalışılmıştır.Gereç ve Yöntem: Ev tozu duyarlılığı olan 50 astımlı çocuk çalışmaya dahil edildi. Açık, kontrollü ve ileriye dönük olarak izlenen hastalar: Grup I (n=17): cilt altı immünoterapisi + günlük D vitamini, Grup II (n=15): sadece cilt altı immünoterapi, Grup III (n=18): sadece farmakoterapi alanlar olarak ayrıldı. Çalışma başlangıcında, 6. ve 12. ayda hastalardan semptom ve ilaç skorları kaydı alındı. Ek olarak hastalara görsel analog skalası uygulandı. Serum total IgE, ev tozu spesifik IgE, serum 25 (OH) D düzeyi belirlendi. Aynı zamanda allerjen cilt prik testi, solunum fonksiyon testi, bronş provokasyon testi yapıldı. Ayrıca, periferik kan mononükleer hücre kültüründe ev tozu spesifik uyarım sonucunda flow sitometride T regulator hücreler (CD4+CD25+Foxp3+) ayrılarak analiz edildi. Hücre içi FOXP3 ölçümü yapıldı. Periferik kan mononükleer hücre kültürü üst sıvısında TGF-ß sitokin yanıtı çalışıldı.Sonuçlar: İmmünoterapi'ye eklenen D vitamininin 6.aydan itibaren astım semptom skorlarını grup II ve III'e göre ve kortikosteroid kullanım miktarını ise grup III'e göre anlamlı olarak azalttığı görüldü. Benzer olarak astım görsel değerlendirme skalasının 6.aydan itibaren D vitamin alan grupta, grup III'e göre anlamlı olarak azaldığı saptandı. Bazal D vitamini düzeyine göre değerlendirildiğinde ise; D vitamini seviyesi ile yıllık geçirilen atak sayısı arasında anlamlı negatif korelasyon saptandı. Deri testi çaplarında 6. ve 12. ayda immünoterapi grubunda farmakoterapiye göre anlamlı küçülme gözlendi. Bazal D vitamin düzeyine göre değerlendirildiğinde, olguların %58'inde yetersizlik, %42'sinde normal vitamin D düzeyi saptandı. Spesifik IgE (DF) miktarının sadece D vitamini alan grupta düştüğü görüldü. Çalışma sonunda, en yüksek T regulatuar hücre oranı ve FOXP3 ekspresyonu D vitamini alan grupta gözlendi.Sonuç: Astımlı çocuklarda allerjen immünoterapiye ek olarak verilen vitamin D hastalık kontrolünü daha erken dönemde sağlamış, inhale kortikosteroid dozunu azaltabilmiş ve klinikte sağlanan bu iyileşme, allerjen ile uyarılmış T regulatuar hücre yüzdesi ve hücre içi FOXP3 gösteriminin artışı ile ilişkili bulunmuştur. Elde edilen bu sonuçlar allerjen immünoterapisinde vitamin D'nin adjuvant olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir. Background: Recently, there is a growing interst about the role of vitamin D on pathogenesis of allergic diseases. The impact of vitamin D on allergen immunotherapy has not studied, yet. We aimed to investigate the efficacy, safety and T regulatory cell response of vitamin D as an adjunct to allergen immunotherapy (IT) in children sensitized to house dust mite.Methods: Fifty children with asthma sensitized to house dust mite were randomized to 3 groups as; I (n: 17): SCIT and vitamin D supplementation (650 U/day), II (n: 15): SCIT alone and III (n: 18): Asthma patients receiving pharmacotherapy alone. All the patients were evaluated at baseline, 6th and 12th of therapy for the symptom, medication and visual analog scorings, skin prick testing, levels of serum vitamin D, total IgE and specific IgE. Parameters of respiratory lung function and bronchial provocation were measured, as well. In addition, D.pteronyssinus (DP) induced CD4+CD25+FOXP3+ T regulatory cell, intracellular FOXP3 expression and peripheral blood mononuclear cell TGF-ß responses were assessed at baseline, 6th and 12th of therapy.Results: Use of vitamin D as an adjunct to IT was more efficient than all the other groups in reducing the asthma symptom scores and corticosteroid dosage compared to group III at 6 months of IT. In addition, asthma visual analog scoring was more significantly reduced at 6.months when compared to pharmacotherapy group. In all subjects, baseline vitamin D levels demonstrated negative correlation with the annual asthma attack numbers. The diameter of skin testing reduced statistically in all IT groups when compared to pharmacotherapy. According to the baseline vitamin D levels, 58% children diagnosed as insufficient and 42% (n: 21) as normal. Furthermore, serum specific IgE (DF) decreased only in vitamin D group. At the end of study, vitamin D supplemented subjects demonstrated a higher percentage of Derp-1 induced T reg cells and FOXP3 expression in lymphocytes.Conclusion: Our study provided evidence that the addition vitamin D to allergen specific IT enhances control of asthma and reduces the inhaled corticosteroid dosage at an earlier stage. This beneficial effect is accompaied by an increased the percentage of Derp-1 induced T regulatory cell and expression of FOXP3 in lymphocyte of children with asthma. Our results suggest use of vitamin D as an adjunct for allegen immunotherapy in patients with allergy. 84

Giriş: Nebülize kortikosteroid tedavisinin erken ve hedef organ seçici yanıt sağlaması, uygulama kolaylığı ve sistemik emiliminin az olması göz önünde bulundurulduğunda, akut astım atak tedavisinde sistemik kortikosteroid tedavisine tercih nedeni olabileceği düşünülmektedir. Ancak akut astım atağı tedavisindeki yeri henüz netleşmemiştir. Bu araştırmada, çocuklarda hafif-orta şiddette astım atak tedavisinde nebül kortikosteroidler, oral (sistemik) kortikosteroidler ile klinik etkinlik ve güvenilirlik açısından çift-kör, plasebo-kontrollü ve ileriye yönelik olarak karşılaştırılmıştır.Gereç ve Yöntem: Acil çocuk polikliniğinde hafif-orta şiddet astım atak tanısı alan ve çalışmaya dahil edilen 65 çocuk kısa etkili ß2-agonist nebül tedavisinden sonra basit randomizasyon yöntemi ile çift kör bir düzende randomize edildi. Çocuklar: Grup I (n=31): nebül kortikosteroid (4x500 mcgr flutikazon) + plasebo tablet (7 gün), ve grup II (n=34): plasebo nebül + metilprednizolon tablet (4 gün 1 mg/kg/gün, 3 gün 0,5 mg/kg/gün) alanlar olarak ayrıldılar. Hastalar bazalde pulmoner indeks skor ve solunum fonksiyon testi ile değerlendirildikten sonra 4, 8, 12 ve 24. saatlerde pulmoner indeks skorları ile takip edildi. İkinci ve 7. gün kontrollerinde hastalardan semptom ve ilaç skorları kaydı alındı. Ek olarak ilk gün tedavi öncesi ve 7. gün tedavi sonunda periferik kanda eozinofil ve lökosit sayıları, serum total Ig E, serum 25 OH vit D düzeyi ve sadece tedavi sonunda sabah serum kortizol düzeyi ölçüldü. Ayrıca 7. günde tüm hastalara solunum fonksiyon testi uygulandı.Sonuçlar: Nebül kortikosteroid (nebül KS) grubunda 30 çocuk ve oral kortikosteroid (oral KS) grubunda 31 çocuk çalışmayı tamamladı. Her iki grupta cinsiyet, yaş, şikayet başlangıcı ve son bir yıldaki atak sayıları gibi demografik ve klinik özellikleri açısından istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı. Pulmoner indeks skor değerlerinde nebül KS ve oral KS gruplarında 0, 1, 4, 8, 12, 24, 48.saatlerde ve 7.gün istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmezken, her iki grup içerisinde izlemde anlamlı azalma sağlanmıştır. Total semptom ve medikasyon skorlarında da 1, 2, 3, 4, 5, 6 ve 7.günlerde istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. Öte yandan, her iki grup içerisinde izlemde total semptom ve medikasyon skorlarında anlamlı azalma sağlanmıştır. Nebül KS ve oral KS gruplarında başlangıç ve 7.gün arasında PEF değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmezken, her iki grupta da izlemde solunum fonksiyonlarında anlamlı artış sağlanmıştır. Laboratuar parametrelerinden periferik kanda eozinofil ve lökosit sayıları, serumda total Ig E ve 25 OH vit D değerlerinde tedavi öncesi ve 7. günde grup içi ve gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Serum kortizol düzeyi ise 7. günde her iki grupta da normal sınırlarda bulunmuştur.Sonuç: Çalışmamızda hafif-orta şiddet astım atağı ile başvuran çocukların tedavisinde kısa dönem yüksek doz nebül kortikosteroid kullanımı, oral kortikosteroid kullanımı ile karşılaştırıldığında benzer klinik etkinlik ve güvenilirlikte bulunmuştur. Elde edilen bu sonuçlar ışığında, nebül kortikosteroid tedavisinin akut astım atağında etkin ve güvenli olarak kullanılabileceği düşünülmektedir. Takipli astım olgularının hafif-orta şiddetteki atakta nebül KS kullanımına evde başlanması ile bu çocukların acil başvuruları azaltılabilir.Anahtar kelimeler: Nebül kortikosteroid, astım, akut astım atağı, çocuk, etkinlik, güvenilirlik. Background: Considering the early and target organ selective response provided by the nebulized corticosteroid (CS) therapy, along with ease of application and low systemic absorption, it can be considered as an alternative mode of therapy to systemic corticosteroid therapy for asthma attack treatment. On the other hand, effectiveness and safety of this therapy has not been exclusively studies in children yet. In this study, nebulized corticosteroid therapy was compared to oral (systemic) corticosteroid use in treatment of mild-moderate asthma attack in regard to clinical effectiveness and safety.Methods: Sixty-five children diagnosed with mild-moderate asthma attack were simply randomized in a double blind fashion following a short acting ß2-agonist nebulizer therapy. Children were divided into 2 groups; Group I (n=31): taking nebulized corticosteroid (4x500 mcgr fluticasone) + placebo tablet (for 7 days), and group II (n=34): taking placebo nebulizer + methylprednesolone tablet (4 days 1 mg/kg/day, 3 days 0,5 mg/kg/day). Following the baseline assessment of the pulmonary index scores and pulmonary function tests, pulmonary index scores were also evaluated at the 4th, 8th, 12th and 24th hours. At second and 7th days, symptom and medication scores were recorded for all patients, as well. Additionally, at baseline and 7th day therapy, eosinophil and leukocyte counts in peripheral blood, serum total Ig E, serum 25 OH vit D levels have been determined. Serum cortisol level at 08:00 am has been determined only at the end of the therapy. In addition, pulmonary function test have been re-assessed at the end of the therapy.Results: Thirty children in the nebulized CS and 31 children in the oral CS groups completed the study protocol. Both groups were similar with regard to demographic and clinical aspects, such as; gender, age, age of complaint, the number of attacks in the last year. While pulmonary index scores did not show statistical significance at the 1st, 4 th, 8th, 12th, 24th, 48th hours and 7th day in nebulized and oral CS groups, significant reduction of scores was detected for both groups at that time period. In addition, significant reduction in symptom and medication scores was observed, while there were no statistically significant differences regarding scores at the 1st , 2nd , 3rd , 4th, 5th, 6th and 7th days in both groups. Moreover, both nebulized and oral CS groups showed significant increase in PEF values at 7th day when compared to baseline. On the other hand, no statistically significant differences were shown for PEF values at baseline and 7th day between nebulized and oral CS groups. Laboratory parameters regarding the eosinophil and leukocyte counts in peripheral blood, serum total Ig E, serum 25 OH vit D values showed no significant differences within and between groups at baseline and 7th day. Serum cortisol measurements of both groups were determined within the normal limits at the end of the therapy.Conclusion: In this study, similar clinical effectiveness and safety was detected in the patients admitted emergency unit with mild-moderate asthma attack and receiving short-term, high dose nebulized CS or oral CS therapy. In the light these data, starting the nebulized CS therapy at home in mild-moderate asthma attack treatment may reduce the number of emergency admissions of these children.Key words: nebulizer corticosteroid, asthma, acute asthma attack, child, effectiveness and safety. 71

Giriş: Allerjen spesifik immünoterapi, allerjik hastalıkların doğal seyrini etkileyebilen tek tedavi seçeneğidir. Bu çalışmada, astım ve/veya rinitli çocuklarda sublingual (SLİT) ve subkütan (SKİT) immünoterapi yöntemlerinin etkinliği tedavinin üçüncü yılında sadece farmakoterapi alanlar ile klinik ve immünolojik açıdan karşılaştırılmaktadır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya ev tozu akarına duyarlı hafif-orta persistan astım ve/veya rinitli 31 (17K, 14E, yaş; 10.01±2.13 yıl) çocuk alındı. Hastaların 9‟u SLİT, 12‟si SKİT ve 10‟u farmakoterapi kullanmaktaydı. Bu olgular tedavi başlangıcında, birinci ve üçüncü yıllarda semptom-medikasyon skorları, görsel astım skalası (VAS), solunum fonksiyon testi (SFT), metakolinle bronş provokasyonu (BPT), allerjen spesifik nazal provokasyon (ASNPT) ve cilt prik testi (SPT) açısından değerlendirildi. Ayrıca aynı zamanlarda immunolojik açıdan total ve spesifik IgE, allerjenle uyarılmış periferik kan mononükleer hücre (PKMH) kültürlerinde ELISA ile IL-4, IL-5, IL-13, IFN-γ, IL-10, IL-17 ve TGF- β bakıldı. Bulgular: Demografik özellikler açısından üç grup benzerdi. Total semptom skoru 1.ve 3. yıllarda hem SKİT hem SLİT gruplarında farmakoterapiye göre anlamlı düşük bulundu. Bu duruma paralel olarak total medikasyon skorlarında 1.ve 3. yıllarda hem SKİT hem de SLİT gruplarında başlangıca göre anlamlı azalma gözlenirken tedavi sonunda her iki grupta da ilaç ihtiyacı farmakoterapiye göre anlamlı düşük bulundu. SLİT, SKİT ve farmakoterapi gruplarında VAS skorunda 1.ve 3. yılda anlamlı azalma gözlendi. Ancak 3. yılda VAS skoru sadece SKİT‟de farmakoterapiye göre anlamlı düşük saptandı. SPT çapları açısından SKİT ve SLİT‟de başlangıca göre anlamlı azalma saptandı. Der p 1 ve Bet v 1 ile uyarılmışiiiPKMH kültürlerinde TGF- β düzeyi her üç grupta da yıllar içinde artarken bu artışsadece SKİT ve SLİT‟de istatistiksel anlamlı bulundu. IL-10 düzeyi üç grupta dayıllar içinde azalırken, bu azalma sadece SKİT ve SLİT‟de istatistiksel anlamlılığaulaştı.Sonuç: SLİT, hastaların şikayetlerini, ilaç ihtiyacını ve SPT çaplarını azaltmadaSKİT ile benzer etkinlikte, farmakoterapiye göre anlamlı şekilde üstün ve yan etkiaçısından ise güvenli bulundu.ANAHTAR KELİMELER: Astım, çocuk, Der p 1, ev tozu akarı, IL-10, rinit,sublingual ve subkütan immünoterapi, TGF-β.Introduction: Specific allergen immunotherapy (SIT) is the only treatment modalityto change the natural course of the allergic diseases in childhood. The aim of thepresent study is to compare sublingual (SLIT), subcutaneous (SCIT) routes ofimmunotherapy and pharmacotherapy at the end of the 3rd year of follow-up inrelation to clinical efficacy and immunologic responses.Methods: The study included 31 children (17 girls, 14 boys, mean age±SD;10.01±2.13 years) with mild persistent asthma-rhinitis mono-sensitized to house dustmites. Twelve patients received SCIT, 9 SLIT and 10 pharmacotherapy for 3 years.At baseline, 1st and 3rd years of follow-up, patients were evaluated with respect toclinical primary and secondary outcomes, and for production of allergen inducedinterleukins (IL)-4, IL-5, IL-13, IFN- , IL-10, IL-17 and TGF- by ELISA.Results: Total symptom scores (TSS) decreased in SCIT and SLIT groups at 3rd yearcompared to baseline, whereas no change was detected in pharmacotherapy. Inaddition, SCIT and SLIT groups demonstrated lower TSS compared topharmacotherapy at 1st and 3rd years. At 3rd year, a reduction in total medicationscore (TMS) was detected in both SCIT and SLIT groups compared to baseline andpharmacotherapy group. At 3rd year of follow-up, a significant reduction in visualasthma score (VAS) for asthma was detected in all groups compared to baseline.Additionally, at 1st and 3rd years VAS for asthma in both immunotherapy groupswere lower than the pharmacotherapy group. At the end of 3 years therapy, skinreactivity to house dust mite was decreased in both immunotherapy groups. Analysesof allergen induced cytokine production showed a significant increase in Der p 1vinduced TGF- and a decrease in Der p 1 induced IL-10 at 3 the end of 3 years whencompared to baseline.Conclusion: HDM sensitized children with asthma and/or rhinitis treated with eitherallergen specific subcutaneous or sublingual immunotherapy improved the clinicaloutcome at 3rd year when compared to pharmacotherapy alone.KEYWORDS: Asthma, children, Der p 1, house dust mites, IL-10, rhinitis,sublingual and subcutaneous immunotherapy, TGF-β.

Giriş: Allerjen spesifik immünoterapi, allerjik hastalıkların doğal seyrini etkileyebilen tek tedavi seçeneğidir. Bu çalışmada, astım ve/veya rinitli çocuklarda sublingual (SLİT) ve subkütan (SKİT) immünoterapi yöntemlerinin etkinliği tedavinin üçüncü yılında sadece farmakoterapi alanlar ile klinik ve immünolojik açıdan karşılaştırılmaktadır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya ev tozu akarına duyarlı hafif-orta persistan astım ve/veya rinitli 31 (17K, 14E, yaş; 10.01±2.13 yıl) çocuk alındı. Hastaların 9?u SLİT, 12?si SKİT ve 10?u farmakoterapi kullanmaktaydı. Bu olgular tedavi başlangıcında, birinci ve üçüncü yıllarda semptom-medikasyon skorları, görsel astım skalası (VAS), solunum fonksiyon testi (SFT), metakolinle bronş provokasyonu (BPT), allerjen spesifik nazal provokasyon (ASNPT) ve cilt prik testi (SPT) açısından değerlendirildi. Ayrıca aynı zamanlarda immunolojik açıdan total ve spesifik IgE, allerjenle uyarılmış periferik kan mononükleer hücre (PKMH) kültürlerinde ELISA ile IL-4, IL-5, IL-13, IFN-?, IL-10, IL-17 ve TGF- ß bakıldı. Bulgular: Demografik özellikler açısından üç grup benzerdi. Total semptom skoru 1.ve 3. yıllarda hem SKİT hem SLİT gruplarında farmakoterapiye göre anlamlı düşük bulundu. Bu duruma paralel olarak total medikasyon skorlarında 1.ve 3. yıllarda hem SKİT hem de SLİT gruplarında başlangıca göre anlamlı azalma gözlenirken tedavi sonunda her iki grupta da ilaç ihtiyacı farmakoterapiye göre anlamlı düşük bulundu. SLİT, SKİT ve farmakoterapi gruplarında VAS skorunda 1.ve 3. yılda anlamlı azalma gözlendi. Ancak 3. yılda VAS skoru sadece SKİT?de farmakoterapiye göre anlamlı düşük saptandı. SPT çapları açısından SKİT ve SLİT?de başlangıca göre anlamlı azalma saptandı. Der p 1 ve Bet v 1 ile uyarılmışPKMH kültürlerinde TGF- ß düzeyi her üç grupta da yıllar içinde artarken bu artışsadece SKİT ve SLİT?de istatistiksel anlamlı bulundu. IL-10 düzeyi üç grupta dayıllar içinde azalırken, bu azalma sadece SKİT ve SLİT?de istatistiksel anlamlılığaulaştı.Sonuç: SLİT, hastaların şikayetlerini, ilaç ihtiyacını ve SPT çaplarını azaltmadaSKİT ile benzer etkinlikte, farmakoterapiye göre anlamlı şekilde üstün ve yan etkiaçısından ise güvenli bulundu. Introduction: Specific allergen immunotherapy (SIT) is the only treatment modalityto change the natural course of the allergic diseases in childhood. The aim of thepresent study is to compare sublingual (SLIT), subcutaneous (SCIT) routes ofimmunotherapy and pharmacotherapy at the end of the 3rd year of follow-up inrelation to clinical efficacy and immunologic responses.Methods: The study included 31 children (17 girls, 14 boys, mean age±SD;10.01±2.13 years) with mild persistent asthma-rhinitis mono-sensitized to house dustmites. Twelve patients received SCIT, 9 SLIT and 10 pharmacotherapy for 3 years.At baseline, 1st and 3rd years of follow-up, patients were evaluated with respect toclinical primary and secondary outcomes, and for production of allergen inducedinterleukins (IL)-4, IL-5, IL-13, IFN- , IL-10, IL-17 and TGF- by ELISA.Results: Total symptom scores (TSS) decreased in SCIT and SLIT groups at 3rd yearcompared to baseline, whereas no change was detected in pharmacotherapy. Inaddition, SCIT and SLIT groups demonstrated lower TSS compared topharmacotherapy at 1st and 3rd years. At 3rd year, a reduction in total medicationscore (TMS) was detected in both SCIT and SLIT groups compared to baseline andpharmacotherapy group. At 3rd year of follow-up, a significant reduction in visualasthma score (VAS) for asthma was detected in all groups compared to baseline.Additionally, at 1st and 3rd years VAS for asthma in both immunotherapy groupswere lower than the pharmacotherapy group. At the end of 3 years therapy, skinreactivity to house dust mite was decreased in both immunotherapy groups. Analysesof allergen induced cytokine production showed a significant increase in Der p 1induced TGF- and a decrease in Der p 1 induced IL-10 at 3 the end of 3 years whencompared to baseline.Conclusion: HDM sensitized children with asthma and/or rhinitis treated with eitherallergen specific subcutaneous or sublingual immunotherapy improved the clinicaloutcome at 3rd year when compared to pharmacotherapy alone. 107

Bu çalışmada, uluslararası kılavuzlara uygun olarak uzun süredir bilim dalımıztarafından izlenen astımlı Türk çocuk1annın doğal öyküsü ve bunlan etkileyen faktörlerinbelirlenmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Allerjive İmmunoloji Bilim Dalı tarafından yürütülen çalışmanın ilk sonuçlan 2001 yılındabildirilmiştir. Bu tezde aynı hasta grubunun 10 yıllık klinik izlem sonuçlannın bildirilmesi vesolunum fonksiyonlannın değerlendirilmesi planlandı.Çalışmaya, yaş ortalaması 15.9±3.5 yıl (10-25 yaş), ortalama izlem süresi 10.3±1.2 yıl(34 erkek, 28 kız) olan 62 hasta dahil edildi. İlk değerlendirmede, tüm hastalarda, bilgi formudolduruldu, fizik muayene, prik allerji testi, bronkodilatörlü solunum fonksiyon testi (SFT),metakolin bronş provokasyon testi yapıldı. Daha sonra hücre kültürü yapılacak hasta gruplanşu şekilde belirlendi; Grup 1: 10 yıldır izlenen ve astım ve rinit semptomlan halen devameden, ev tozuna duyarlı ve metakolİn testi ile bronş hiperreaktivitesi olan 7 hasta (AtopikSemptomatik),Grup 2: Astım ve rinit semptomlan gerilemiş, ev tozuna duyarlı ve metakolintesti negatif olan 7 hasta (Atopik-Asemptomatik), Grup 3: Astım ve rinit semptomlangerilemiş, nonatopik ve metalçolin testi negatif olan 7 hasta (Non-atopik-Asemptomatik),Grup 4: Benzer yaş ve cinsiyette prick deri testi negatif olan sağlıklı 7 kişi de (Sağlıklıkontrol) kontrol grubu olarak çalışmaya alındı. Bu gruplarda periferik kan örneği alınarakperiferik kan mononükleer hücreleri (PBMC) aynldı ve Dermatophagoides pteronyssinus 1(Der p 1) ile uyanlarak hücre kültürü yapıldı. MACS ile Der p I-spesifik pan T hücre aynmıyapıldı ve CDmix ile uyanlarak tekrar 3 günlük kültür yapıldı. Üçüncü günün sonunda flowsitometri ile CD4+CD25+ lenfosit tayini yapıldı.Hastalann %51.6'sında astım, %69,4'ünde rinit bulgulannın halen devam ettiği tespitedildi. Ortalama 10 yıllık izlem sonucunda astım semptomlan ve BHR'si halen devam edenolgulann %96.9'unda prik deri testi pozitifliği olduğu tespit edildi. Yine başlangıçta (1995yılı) atopik olan ve halen prik deri testi pozitifliği devam eden olgulann %85 'inde BHR ve%78'inde astım semptomlan devam ederken, başlangıçtan itibaren allerjen duyarlılığıolmayan olgulann hiçbirinde izlem sonunda astım semptomu ve BHR saptanmadı.İmmunolojik açıdan değerlendirildiğinde ise ev tozu akan duyarlılığı devam ederken iyileşenolgularda Der p l-spesifık CD4+CD25+ T lenfosiderin, semptomlan devam edenlere göreanlamlı olarak yüksek bulundu.Sonuç olarak ortalama 10 yıl süre ile standart tedavi protokollerine göre izlenmişastımlı Türk çocuklannın yaklaşık yansında semptomlannın devam ettiği ve bunu etkileyenen önemli faktörlerin ev tozu akan duyarlılığı ile BHR varlığı olduğu gösterilmiştir. Öteyandan, ev tozu akanna duyarlı olan ve semptomlan düzelmiş olan hastalann ev tozu akannaimmunolojik tolerans geliştirmesinde spesifık CD4+CD25+ T lenfosiderinin rol alabileceğigösterilmiştir. Background: We aimed to evaluate the natural history, predieting factors of asthmaticpatients, and determining the role of CD4+CD25+ regulatory T cells (Treg) in maintaining theimmunological tolerance during a long course of asthma.Study design/Method: In order to investigate the effect of atopy, bronchialhyperresponsiveness (BHR) and pulmonary functions on the natural history of 62 asthmaticchildren followed with a mean of 10 years, questionnaire, physical examination, pulmonaryfunction test, methacholİne provocation and skin prick test were performed. Then, patientswere divided into 4 group s in order to determine the role of CD4+CD25+ regulatory T cells inmaintenance of immunologic tolerance. Moderately-persistent atopic children (group I) hadFEVl ~ 80%, PC20 ~ 8mg/mL Symptom free, atopic children (group II) had FEVl ;; 60

1-OZET Atopik hastalıklarda immün sistemi Th-2'den uzaklaştırmayı amaçlayan tedavi yaklaşımlannda biri Mycobacteri suşlarm kullamlmasıdır. Bu çalışmada gebe BALB/c fareler uygulanan M. vaccae immünizasyonunun yeni doğanlann erişkin dönemlerinde oluşturulan kronik astım modelinde akciğer histopatolojisi üzerine koruyucu etkisi, sitokin düzeyi ve kemik iliğinde eosinofil öncü hücre yapımı üzerine etkisini araştırıldı. Gebe BALB/c fareler iki gruba ayrıldı. Birinci gruptaki fareler gebeliklerinin 12. gününde Mycobacterium vaccae (M. vaccae) ile subkutan olarak aşılandı, ikinci gruptaki fareler kontrol grubu olarak alındı. Her bir gruptaki yeni doğan fareler tekrar iki gruba ayrıldı. Birinci gruptaki fareler 6 haftalık olduktan sonra intraperitoneal ve intratrakeal ovalbumin uygulaması ile kronik astım modeli oluşturuldu. Son intratrakeal uygulamadan 24 saat sonra fareler sakrifiye edildi. Akciğerdeki histopatolojik değişiklikler, kemik iliği eosinofil öncü hücre sayılan ve dalak lenfosit kültür süpematanlarında BL-5, IL-10 ve IFN-y sitokin düzeylerine bakıldı. Sonuç olarak gebelik döneminde anneye uygulanan M. vaccae immünizasyonu kronik astım modeli geliştirilen yavrularda astıma ait histopatolojik değişikliklerin oluşmasını engellemekte ve kemik iliğinde eosinofil öncü hücre yapımım baskılamaktadır. M. vaccae ile immunize annelerin kronik astım modeli oluşturulmamış yavrularında ise IFN-y sahnımı artarken IL-5 sahnımı baskılanmıştır. 2- SUMMARY DOES MYCOBACTERIUM VACCAE IMMUNIZATION TO PREGNANT BALB/C MICE ALTER CYTOKINE LEVELS IN SPLEEN CULTURES, BONE MARROW EOSINOPHILS AND LUNG fflSTOPATHOLOGY IN OFFSPRINGS WITH CHRONIC ASTHMA MODEL One of the treatment strategies for atopic diseases is to skew immune response away from Th2 dominance by using Mycobacterial strains. We evaluated whether Mycobacterium vaccae ( M. vaccae) immunization to pregnant BALB/c mice has any inhibitory effect on cytokine levels, lung histopathology and bone marrow eosinophil progenitors in offsprings with chronic asthma model. Pregnant BALB/c mice were divided into 2 groups; mice in the M. vaccae group were immunized with M. vaccae subcutaneously on the 12th day of pregnancy; whereas controls did not receive any injection. Newborn mice of each group were further divided into two subgroups named as chronic asthma and controls. At 6 weeks of age, chronic asthma model was establihed with intraperitoneal and intratrakeal ovalbumin insulation. 24 hours after the last intratracheal challange all mice were sacrified. Then histopathologic changes in lungs, eosinophil progenitors in supernatants of the bone marrow and IL-5, IL-10 and INF-y levels in supernatants of splenocytes were determined. We concluded that M. vaccae immunization to pregnant BALB/c mice prevented histopathologic changes in small and large airways and eosiphilia in the bone marrow in the asthmatic offsprings. Furthermore this immunization results in downregulation of EL-5 and upregulation in INF-y secretion in non-asthmatic offsprings. 115

ÖZET:Atopik hastalıklarda immün sistemi Th-2'den uzaklaştırmayı amaçlayan tedavi yaklaşımlarında biri Mycobacteri suşların kullanılmasıdır. Bu çalışmada gebe BALB/c fareler uygulanan M. vaccae immünizasyonunun yeni doğanların erişkin dönemlerinde oluşturulan kronik astım modelinde akciğer histopatolojisi üzerine koruyucu etkisi, sitokin düzeyi ve kemik iliğinde eosinofil öncü hücre yapımı üzerine etkisini araştırıldı.Gebe BALB/c fareler iki gruba ayrıldı. Birinci gruptaki fareler gebeliklerinin 12. gününde Mycobacterium vaccae (M.vaccae) ile subkutan olarak aşılandı. İkinci gruptaki fareler kontrol grubu olarak alındı. Her bir gruptaki yeni doğan fareler tekrar iki gruba ayrıldı. Birinci gruptaki fareler 6 haftalık olduktan sonra intraperitoneal ve intratrakeal ovalbümin uygulaması ile kronik astım modeli oluşturuldu. Son intratrakeal uygulamadan 24 saat sonra fareler sakrifiye edildi. Akciğerdeki histopatolojik değişiklikler, kemik iliği eosinofil öncü hücre sayıları ve dalak lenfosit kültür süpernatanlarında IL-5, IL-10 ve IFN-g sitokin düzeylerine bakıldı.Sonuç olarak gebelik döneminde anneye uygulanan M. vaccae immünizasyonu kronik astım modeli geliştirilen yavrularda astıma ait histopatolojik değişikliklerin oluşmasını engellemekte ve kemik iliğinde eosinofil öncü hücre yapımını baskılamaktadır. M. vaccae ile immünize annelerin kronik astım modeli oluşturulmamış yavrularında ise IFN-g salınımı artarken IL-5 salınımı baskılanmıştır. SUMMARYDOES MYCOBACTERIUM VACCAE IMMUNIZATION TO PREGNANT BALB/C MICE ALTER CYTOKINE LEVELS IN SPLEEN CULTURES, BONE MARROW EOSINOPHILS AND LUNG HISTOPATHOLOGY IN OFFSPRINGS WITH CHRONIC ASTHMA MODEL One of the treatment strategies for atopic diseases is to skew immune response away from Th2 dominance by using Mycobacterial strains. We evaluated whether Mycobacterium vaccae ( M. vaccae) immunization to pregnant BALB/c mice has any inhibitory effect on cytokine levels, lung histopathology and bone marrow eosinophil progenitors in offsprings with chronic asthma model. Pregnant BALB/c mice were divided into 2 groups; mice in the M. vaccae group were immunized with M. vaccae subcutaneously on the 12th day of pregnancy; whereas controls did not receive any injection. Newborn mice of each group were further divided into two subgroups named as chronic asthma and controls. At 6 weeks of age, chronic asthma model was establihed with intraperitoneal and intratrakeal ovalbümin instilation. 24 hours after the last intratracheal challange all mice were sacrified. Then histopathologic changes in lungs, eosinophil progenitors in supernatants of the bone marrow and IL-5, IL-10 and INF-g levels in supernatants of splenocytes were determined. We concluded that M. vaccae immunization to pregnant BALB/c mice prevented histopathologic changes in small and large airways and eosiphilia in the bone marrow in the asthmatic offsprings. Furthermore this immunization results in downregulation of IL-5 and upregulation in INF-g secretion in non-asthmatic offsprings.

ÖZET Bu çalışmada ev tozu akarına duyarlı 4-16 yaş arasındaki astımlı çocuklarda 3 yıl süresince kullanılan sublingual immunoterapinin (SLIT) uzun dönemde atak sıklığı, inhale kortikosteroid (İKS) ve intranazal kortikosteroid (İNS) dozu ve kullanım süresi, prik deri testi duyarlılığı, nazal sürüntüde eozinofili ve total eozinofıl sayısı, solunum fonksiyon testi parametreleri, bronş hiperreaktivitesi ve serum total IgE üzerine etkisi yıllara göre değerlendirilmiş, aynı özellikleri taşıyan hastalarla karşılaştırılmıştır. Çalışma sonunda 36 çocuk 3 yıllık SLIT'yi tamamlamıştır. Kontrol grubundaki 31 çocuk ile yapılan karşılaştırmalarında immunoterapi başlangıcında anlamlı fark olmamasına rağmen üçüncü yıl sonunda SLIT kullanan gruptaki çocukların ortalama günlük İKS dozu, son bir yıl içerisinde İKS ve İNS kullanım süresi istatistiksel anlamlı olarak azalmıştır. Aynı zamanda SLIT grubundaki çocuklar üçüncü yılın sonunda en az altışar ay hem İKS ve hem de İNS tedavilerini kesebilmişlerdir. Bu durum kontrol grubundakilerle karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlıdır. Ayrıca, SLIT kullanan grupta ortalama günlük İKS dozu ve yıl içinde İKS kullanma süresi birinci, ikinci ve üçüncü yılların sonunda başlangıca göre anlamlı olarak düşmüştür. Kontrol grubunda ise ortalama günlük İKS dozu birinci ve ikinci yılların sonunda azalmış ancak üçüncü yıla gelindiğinde dozun artırılması gerekmiştir. İNS kullanma süresi SLIT kullanan grupta ikinci ve üçüncü yıllardan sonra azalmış, kontrol grubunda ise azalma görülmemiştir Çalışmamızda hafif atak sayısı ikinci ve üçüncü yılların sonunda, ağır ve toplam atak sayıları birinci, ikinci ve üçüncü yılların sonunda SLIT kullanan grupta SLIT öncesi döneme göre anlamlı olarak azalmış, kontrol grubunda ise takip öncesi dönemle takip eden yıllar arasında anlamlı bir azalma görülmemiştir. Ancak grupların karşılaştırılmasında herhangi anlamlı bir fark bulunmamıştır. Bu çalışmada SLIT alan gruptaki çocukların %FEV1 ve %FEF25-75 değerleri immunoterapinin ikinci ve üçüncü yılı sonunda başlangıç değerine kıyasla istatistiksel olarak anlamlı artmıştır. Öte yandan, kontrol grubundaki çocuklarda bu parametrelerde herhangi anlamlı bir artış gözlenmemiştir. SLIT alan çocukların 1 yıllık izlem sonunda %FEV1, %FEF25-75 değerleri kontrol grubundakilere göre anlamlı düşük bulunmuştur.Bu çalışmada ev tozu akarı duyarlı astımlı çocuklarda SLIT kullanımının birinci yıldan sonra astım semptomlarını kontrol etmek için gerek duyulan günlük İKS dozunu ve yıllık kullanım süresini azalttığı, bununla beraber solunum fonksiyon parametrelerinden %FEV1 ve %FEF25-75 değerlerinde iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Öte yandan, aynı klinik ve demografik özellikleri taşıyan ve sadece medikal tedavi alan kontrol grubundaki çocuklarla 3 yıllık takip sonunda semptomları kontrol etmek için gereksinim duyulan günlük İKS dozu ve İKS'nin yıllık kullanım süresi aynı kalmıştır. SFT parametrelerinde ise düşme olmamakla birlikte herhangi bir düzelme görülmemiştir. Bu sonuçlar, ev tozu akarına duyarlı persistan astımlı çocuklarda SLIT'nin inhale İKS ihtiyacını azalttığı ve hatta hastaların büyük bir çoğunluğunda ortadan kaldırdığını göstermektedir. Ayrıca, uzun vadede SLIT kullanan çocuklarda ilaç tedavisini azaltmalarına ve/veya kesmelerine (%57) rağmen kontrollere kıyasla %FEV1, %FEF25-75 değerlerinde artış, reversibilitede ise azalma gözlemlenmiştir. Sonuç olarak bu çalışmada ev tozu akarına duyarlı astımlı çocuklarda sadece medikal tedavi alan çocuklara kıyasla medikal tedaviye ek olarak başlanan SLIT'nin uzun dönemde %FEV1 ve %FEF 25-75 değerlerini arttırdığı ve buna paralel olarak İKS ihtiyacını azalttığı ve hatta hastaların büyük oranında (%57) ortadan kaldırdığını, yine toplam astım atak sayısını azalttığı gösterilmiştir. ABSTRACT Asthma is a chronic inflammatory disorder of airways in which many cells and cellular elements play role. This chronic inflammation causes an associated increase in airway hyperresponsiveness that leads to recurrent episodes of wheezing, breathlessness, chest tightness and coughing. Inhaled corticosteroids (ICS) and bronchodilators have been successfully used in the management and treatment of asthma up to date. Presence of some irreversible changes in the airways, recurrence of symptoms after discontinuation of medications, as well as, detrimental effects of long term usage of ICS had lead researchers to focus on the mechanisms of the disease. In allergen specific immunotherapy allergen extracts are given in increasing doses in order to develop hyposensitization against the offending allergen, with the aim of ameliorating symptoms of the disease. Previously, it had been shown that specific subcutaneous immunotherapy is effective in seasonal and perennial allergic rhinitis and asthma. On the other hand, occurrence of some near fatal anaphylactic reactions and discomfort of repeated injections had limited its usage in childhood asthma. Thus alternative routes such as sublingual immunotherapy (SLIT) for allergen immunotherapy were developed for clinical usage. In this study, children with persistent asthma, who are sensitive to house dust mite were treated with sublingual immunotherapy in addition to medical treatment for three years and were compared with matched controls receiving medical treatment only with respect to clinical and laboratory parameters. Eighty-seven 6-14 years old age children were included into the SLIT group and 31 children were considered as the control group. After 3 years of follow-up, use of inhaled corticosteroid (ICS) based on duration and dose and duration of intranasal corticosteroid usage were significantly lower in SLIT group than controls. Also discontinuation of ICSs and intranasal steroids (INS) for at least 6 months were significantly more common in SLIT group. When compared with baseline duration and dose of ICS treatment decreased significantly after the second and third year of SLIT. Furthermore, number of asthma exacerbations decreased after second and third year of SLIT when compared to baseline. No such decrease was detected in controls. FEV1 % VI 1and FEF 25-75% values significantly increased in the SLIT group when compared to baseline at the end of second and third year. Despite more rigorous ICS usage, no improvement in lung functions was detected in controls In this study, house dust mite sensitive asthmatic children receiving medical therapy were followed-up for three years. At the end of the study period, duration of ICS and INS treatment in the previous year and daily dose of ICSs significantly lessened in SLIT group when compared with controls receiving only medical treatment. Also, FEV1% and FEF25-75% values significantly increased only in the SLIT group when compared to baseline. Keywords: allergy, asthma, house dust mite, inhaled corticosteroids, sublingual immunotherapy 70

ÖZET Mukozal tolerans allerjik astım tedavisinde en çok ümit vaad eden terapötik yaklaşımlardan biridir. Öte yandan allerjen immunoterapisinin mukozal uygulanmasının yolu ve dozu tam olarak belirlenmemiştir. Bu çalışmada balb/c farelerde astım gelişiminde ve önceden oluşmuş kronik astımda yüksek doz intragastrik (IG) allerjen immünoterapisi ve düşük doz tekrarlayan intranazal (İN) immünoterapinin terapötik etkilerini araştırmayı amaçladık. Kronik astım modelinin oluşumunun öncesi veya sonrasında intranazal ve intragastrik yolla antijen uygulamasının akciğer histopatolojisinin karakteristik özelliklerini değiştirip değiştiremeyeceğini test etmek için balb/c fareler 6 gruba bölündü. Grup I deki farelere astım modeli geliştirilmeden önce İN yolla 6 gün arka arkaya ovalbumin (OVA) uygulandı. Grup H'deki farelere ise IG yol ile 2 gün arayla 3 kez OVA uygulandı. Daha sonra astım modelini oluşturmak üzere (42. gün) grup I-IHII-IV ve VTE 7 kez gün aşırı intratrekeal OVA uygulaması yapıldı. Grup IH'teki farelere ise İN yol ile 6 gün arka arkaya OVA uygulaması yapıldı. Grup IV'teki fareler de intraperitonel OVA ile duyarlılaştırıldıktan sonra IG yol ile iki gün ara ile aşılandılar (68-71-74. günler).Kronik astım modeli oluşturmak için Grup I-V'teki bütün fareler en son intraperitonel OVA enjeksiyonundan 28 gün sonra intratrekeal olarak 3 kez 2 gün arayla OVA aldılar. Bütün gruplardaki fareler intratrekeal uygulamadan iki gün sonra histopatolojik değerlendirmeleri için akciğerleri çıkartıldı. Bu çalışmada fare modellerinde intranazal düşük doz allerjen immunoterapisinin kronik astım gelişiminin önlenmesinde ümit vaad eden bir yol olduğunu göstermiştir. Ayrıca yüksek doz intragastrik allerjen immünoterapisi ve düşük doz intranazal immünoterapinin, Balb/c farelerin astımlı hava yollarındaki kronik histopatolojik değişikliklerin geriye döndürülmesinde etkin bir terapötik strateji olduğunu gösterilmiştir. SUMMARY Determination of the route of OVA mucosal tolerance in BALB/C mice Mucosal tolerance is suggested to be one of the most promising therapeutic approaches in the treatment of allergic asthma. The route and dose of mucosal administration of allergen immunotherapy is not well established. In this study, we aimed to evaluate the preventive effect of low repeated doses of intranasal (IN) and high doses of intragastric (IG) allergen immunotherapy on already established chronic asthma or on the development of asthma in BALB/c mice. In order to test whether the administration of the antigen, OVA intranasals (IN) and by intragastric (IG) route before or after the establishment of chronic asthma model could reverse the characteristic features of lung histopathology,BALB/c mice were divided into 6 groups. Group I received 100 pg ovalbumin (OVA) in 30 pi saline by intranasal route 6 times on consecutive days (days 15-20). Mice in Group II received 5 mg of ovalbumin (OVA) in 300 pi saline by intragastric route on each alternate days for 3 times (days 28-31-34). Chronic asthma model was established in groups 1,11 and III by administration of 10 pg OVA intraperitoneally (ip) 7 times on each alternate day starting on day 42. Mice in group III were treated with the same dose as group I by intranasal route on consecutive days starting from day 68. (days 68-73) Mice in group IV were treated with the same dose as group II by intragastric route on each alternate day (days 68-71-74). Twenty-eight days after the last ip. OVA injection all mice in group I-V were challenged with 20 pg OVA 3 times 2 days apart by intratracheal (i. t. ) instillation. Group VI served as controls. Two days after the last i. t. OVA instillation mice in all groups were sacrificed and lungs were taken out for histopathologic evaluation. We concluded that low dose intranasal allergen immunotherapy is a very effective potential strategy for primary prevention of chronic asthma development in mouse model. We also concluded that low dose intranasal allergen immunotherapy,as well as high dose intragastric allergen immunotherapy are efficent therapeutic strategies for ameliorating the chronic histopathological changes in asthmatic airways of BALB/c mice. 92

Bu çalışmamızda intratrakeal veya subkutan yolla M. vaccae uygulamasının astım modeli oluşmuş BALB/c farelerde havayolu histopatolojisi üzerine iyileştirici bir etki sağlayıp sağlayamayacağını araştırmayı amaçladık. Çalışmamızda BALB/c fareler dört gruba ayrıldılar. Kronik astım modelini oluşturmak üzere Grup I, II ve III deki fareler 10mg OVA ile intraperitoneal (IP) olarak 7 kez gün aşırı olmak üzere duyarlılaştırıldılar. Daha sonra Grup I, II ve III deki farelere 20mg OVA 3 kez iki gün ara ile intratrakeal olarak verilerek kronik astım modeli oluşturuldu. Intratrakeal (IT) uygulamaların olduğu günlerde Grup I deki fareler ayrıca 10 ml M.vaccae (107 CFU) ile, diğer yandan Grup II deki fareler de 100 ml 107CFU M. Vaccae ile subkutan (SC) olarak aşılandılar. Grup III (kronik astım grubu) deki farelere herhangi bir M. vaccae uygulaması yapılmadı. Son intratrakeal uygulamadan 48 saat sonra patolojik değerlendirmeler için akciğerler çıkartıldı. Kontrol grubu ile kıyaslandığında Grup III'de tüm boyutlardaki havayollarında bakılan patolojik parametrelerde anlamlı bir artış olduğu gözlemlendi. Bu bulgular da kronik astım modelimizin başarılı bir şekilde oluştuğunu göstermektedir. Grup I'e kıyasla küçük ve büyük havayollarındaki bazal membran kalınlığı, tüm boyutlardaki havayollarında hiperplazik goblet hücre sayısı ve inflamasyon parametreleri bakımından Grup III'de anlamlı bir artış olduğu saptanmıştır. Grup I ve Grup II arasında bakılan parametreler açısından anlamlı bir fark gözlemlenmedi. Grup II, kontrol grubu ile kıyaslandığında tüm boyutlardaki havayollarında bakılan bütün patolojik parametrelerin Grup II'de anlamlı olarak artış gösterdiği, öte yandan Grup I'de küçük ve büyük havayollarında düz kas kalınlığının ve hiperplazik goblet hücre sayısının ve büyük havayollarında inflamasyonun kontrolden farksız olduğu gözlemlendi. Bu çalışmada farede kronik astım modelinde intratrakeal M. vaccae uygulamasının subkutan uygulamaya göre istatistiksel olarak anlamlı olmamasına rağmen daha etkili olduğu ve intratrakeal uygulamanın histopatolojik değişikliklerin daha fazlasına iyileştirici etki yaptığı sonucuna varılmıştır. SUMMARYWe aimed to evaluate whether intratracheal M. vaccae instillation or subcutaneous administration may provide a therapeutic effect in asthmatic BALB/c mice on airway histopathology.BALB/c mice were divided into four groups. To establish the chronic asthma model, groups I, II and III were immunized with 10mg of OVA intraperitoneally (i.p.) 7 times on each alternate day. Then they were challenged with 20mg OVA 3 times by intratracheal (i.t.) instillation. Group IV served as controls. On the same days with i.t. instillation, Group I were treated with 107CFU of M. vaccae i.t., and Group II received subsequent subcutaneous (s.c.) injection of 107CFU of M. Vaccae. Group III (chronic asthma group) didn't receive any M. vaccae treatment. Two days after the last i.t. instillation lungs were taken out. All of the histopathologic characteristics evaluated in all airways were significantly more in Group III when compared to controls, which indicates that the chronic asthma model was successfully established. Thickness of basement membrane in small and large airways, number of hyperplasic goblet cells as well as inflammation in all sized airways were significantly more in Group III when compared to Group I. In the comparison of Group II and III, epithelial thickness in large and medium airways, and hyperplasic goblet cell counts in medium airways were significantly more in Group III. Comparison of Group I and II revealed no significant differences. When compared with controls, although all airway histopathologic parameters were significantly more in Group II, smooth muscle thickness, hyperplasic goblet cell numbers in small and large airways and inflammation in large airways were not significantly different than controls in Group I. We suggest that M. vaccae instillation i.t. is superior to s.c. administration in providing an effective therapeutic strategy in the treatment of histopathologic changes in an already established murine model of chronic asthma.

ÖZET Son yıllarda ülkemizde, bebeklerin bir yaşma kadar inek sütü almamaları doktorlar tarafından sıklıkla önerilmektedir. Bu uygulamaya gerekçe olarak inek sütü verilince allerji gelişebileceği ve ikincil olarak aneminin ortaya çıkacağı ileri sürülmektedir. Bu uygulamanın bilimsel geçerliliğini ortaya koymak inek sütü allerjisinin ve inek sütüyle ilgili aneminin boyutlarım saptamak amacıyla bu çalışma planlandı. Bu amaçla, SSK Okmeydanı Eğitim Hastanesinde, Ekim 2002-Ocak 2003 tarihleri arasında, Haziran 2001 -Mayıs 2002 tarihleri aralığında doğan bebekler, doğumhane kayıtlarından yararlanılarak yaş sıralarına göre, seçime tabi tutulmadan hastaneye çağrıldı. Çalışma sırasında bebeklerin yaşları ay olarak 8-18 ay arasındaydı. Çalışmaya alman 1015 bebeğin 525'i (%51,7) erkek, 490,'ı (%48,3) kızdı. Bebek anneleriyle yüz yüze görüşülerek inek sütü allerjisi ve anemi ile ilgili sorulardan oluşan sorgulama formu dolduruldu. Bebeklerin hepsine inek sütü allerji deri testi uygulandı. İnek sütü allerji deri testi pozitif olan 6 bebek' ten inek sütü spesifik IgE bakıldı. Bu altı bebekten beşine inek sütüyle açık besin yükleme testi yapıldı. Binonbeş bebeğin 780'inden kan sayımı yapıldı. İnek sütüyle yapılan açık besin yükleme testinde, beş bebekten üçünde, inek sütüne karşı reaksiyon saptandı. Altı bebeğin ikisinde İnek sütü spesifik IgE pozitif olrak değerlendirildi. Bu şekilde inek sütü allerjisi olan bebek 3/1015 (%0,29) olarak bulundu. İnek sütü allerji deri testi pozitif olan 6 bebeğin özellikleri diğer 1009 bebekle karşılaştırıldığında, annede atopik hastalık öyküsü ve bebekte atopik dermatit tarzı kaşıntılı döküntü öyküsü inek sütü allerji testi pozitif olan grupta anlamlı olarak daha yüksek oranda olduğu görüldü (p

54 ÖZET M.vaccae,ma iyi bir Thı uyaranı olduğu ve T hücre yanıtını Tha'den Thı'e dönüştürebildiğini gösteren çalışmalar vardır. Ancak M.vaccae^vaaa. kronik astım modeli üzerine olan etkisi henüz araştırılmamıştır. Bu çalışmada, kronik astım modeli oluşturulmadan önce yenidoğan BALB/c farelerinin M.vaccae ile ön aşılanmasının, havayollarının yeniden yapılanması ve serum total IgE düzeyi üzerine olan etkisi araştırılmıştır. Yenidoğan BALB/c fareler kontrol grubu (SF+SF), M.vaccae grubu (M.V.+OVA) ve kronik astım modeli grubu (SF+OVA) olarak gruplandınldı. M.vaccae grubundaki farelere 3.,14. ve 42. günlerde subkutan olarak M.vaccae (1x1 07 CFU / 50ul SF), kontrol ve kronik astım modeli grubundaki farelere ise aynı günlerde 50 ul SF subkutan olarak uygulandı. Daha sonra, M.vaccae ve kronik astım modeli grubundaki farelere 43.,45.,47.,49.,51.,53. ve 55. günlerde intraperitoneal OVA(10ug OVA/ 100u! SF) uygulandıktan sonra 83.,86. ve 89. günlerde intratrakeal yoldan 3 kez OVA (20ug OVA/1 0(0,1 SF) verilerek kronik astım modeli oluşturuldu. Kontrol grubundaki farelere de aynı günlerde intraperitoneal ve intratrakeal yoldan SF uygulandı. Son intratrakeal uygulamadan 24 saat sonra tüm gruplardaki farelerden serum total IgE düzeylerinin ölçümü için kan alındı ve patolojik inceleme için akciğerleri çıkartıldı. Kontrol grubu, M.vaccae grubu ve kronik astım modeli grubundaki bütün farelerin hava yolu kesitleri küçük(1000um) havayolları olmak üzere gruplandınldıktan sonra hiperplazik goblet hücre sayılan belirlendi. Kronik astım modeli grubundaki farelerde hiperplazik goblet hücre sayısının tüm havayollarında kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı arttığı görüldü. (Sırayla; p=0.0001, p=0.0001, p=0.005. Mann Whitney U testi). M.vaccae ile kronik astım modeli grubundaki farelerin karşılaştırılmasında tüm hava yolarında hiperplazik goblet hücre sayılarının M.vaccae55 grubunda kronik astım modeli grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı azaldığı görüldü. (Sırayla; p=0.006, p=0.002, p=0.001. Mann Withney U testi) Ayrıca M.vaccae grubundaki farelerde küçük havayollarında hiperplazik goblet hücre sayısının kontrol grubundakilere göre istatistiksel olarak farklı olmadığı saptandı (p=0.268, Mann Whitney U Testi). Kronik astım modeli ve M.vaccae gruplarında kontrol grubuna kıyasla serum total IgE düzeyleri anlamlı olarak yüksek bulunurken M.vaccae ile kronik astım modeli gruplarının serum total IgE düzeyleri arasında anlamlı fark saptanmadı.(sırasıyla; p=0.001, p=0.0001, p=0.53 1. Mann Whitney U testi) Sonuç olarak bu çalışmada BALB/c farelerde kronik astım modeli oluşturulmadan önce M.vaccae ile ön aşılamanın havayollarında hiperplazik goblet hücre sayısını azalttığı, ancak serum total IgE düzeyine etkisinin olmadığı gösterilmiştir. 66

ÖZET Çocukluk çağı akut astım tedavisinde metilksantinlerin etkinliği kesin değildir. Bu amaçla Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Kliniği 'ne akut astım tanısı alan 2 ile 14 yaşlan arasında 13 erkek 23 kız toplam 36 hastada aminofilin tedavisinin etkinliği incelenmiştir. Çalışma randomize plasebo kontrollü çift kör olarak planlanmıştır. Hastalar iki guruba ayrılarak bir gruba intravenöz aminofilin (6 mg/kg yükleme ve 1-0.8 mg/kg/saat infüzyon) diğer gruba plasebo verilmiştir. Ek olarak tüm hastalara intravenöz metilprednizolon (2 mg/kg maksimum 60 mg) ve salbutamol nebülizasyonu uygulanmıştır. Hastaların yatışından itibaren 0,2,6,12,24. saatlerde klinik astım skorlaması yapılmıştır. Klinik astım skorlamasınm ölçümü solunum hızı, solunum sesleri, wheezing varlığı ve yardımcı kasların kullanımı puanlanarak yapılmıştır. Skorlama sonucundaki değerlere göre nebülizasyon sıklığı azaltılmış veya artırılmıştır. Yeterli performansı gösteren hastalara spirometrik ve flowmetrik ölçümler uygulanmıştır. Çalışma 24. saatte sona erdirilmiştir. Aminofilin grubuyla plasebo grubu arasında hastaların yaşı, cinsiyeti, önceden aldıkları tedavi, hastaneye yatış ve acile başvurma sayılan yönünden bir fark bulunmamıştır. Çlaışmanın başlangıcında aminofilin grubundaki ortalama astım skoru 6.74 ± 1.851, plasebo grubunda ise 6.94 ± 1.713, (P > 0.05) bulunmuştur. 24. saatte aminofilin grubundaki ortalam astım skoru 2.53 ± 1.615, plasebo grubunda 1.941 ± 1.784, (P > 0.05) hesaplanmıştır. Toplam aldıklan nebülizasyon sayısı aminofilin grubunda 8.706 ± 4.441, plasebo grubunda 8.32 ± 4.042, (P > 0.05) bulunmuştur. Aminofilin alan hasta grubunda tedaviye bağlı yan etkiler iki hastada görülmüştür. 42Sonuçta hastaneye yatırılarak tedavi edilen akut astımlı hastalarda intravenöz kortikosteroid ve inhale p agonist tedavisine ek olarak, intravenöz amihofîlin ek bir fayda sağlamamaktadır. 43 52