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本総説では, 2'位を化学修飾した1-β-D-arabinofuranosylpyrimidine類の合成と生物活性について述べる。Rabinofuranosylヌクレオシド類は, 2'-O-アシル, O-アルキル, O-シリル, O-ニトロ誘導体に, また, 2'-deoxyarabinofuranosylヌクレオシド類は, 2'-アルキルチオ, アルキル, ハロゲン, アジドおよびアミノ誘導体に分類して紹介する。, The synthesis and biological activities of 2'-modified l-β-D-arabinofuranosylpyrimidine nucleosides are reviewed. The nucleosides are classified into 2'-O-acyl-, O-alkyl-, O-silyl-, and O-nitroarabinofuranosylpyrimidines, and 2'-alkylthio-, alkyl-, halogeno-, azido-, and amino-2'-deoxy-ara-binofuranosylpyrimidines.

エゾウコギ(Acanthopanax denticosus HARMS)水性エキスの長期間および短期間投与が, マウス骨格筋酸化系酵素活性に及ぼす影響について検討した。その結果, 長期間投与のコハク酸脱水素酵素(SDH)活性およびリンゴ酸脱水素酵素(MDH)活性は, ともに有意な増加を示した。また, 短期間投与による腓腹筋と前脛骨筋のSDH活性は, 有意な増加が認められ, MDH活性は, 増加傾向を示した。エゾウコギ水性エキス投与中止により, SDH活性およびMDH活性に低下傾向が見られたが, 投与効果の持続傾向を示した。以上のことから, エゾウコギ水性エキス投与は, 持久的トレーニング負荷の場合と同様に, マウス骨格筋酸化系酵素活性を高め, 生体内有機的代謝が改善されるものと考えられた。, A study was carried out to examine the effects of a long and short time administrations of aqueous extracts from eleutherococcus on the oxidative enxyme activities in mice skeletal muscle. After the long time administration of the extracts for 9 weeks, significant increases of the succinate dehydrogenase (SDH) and malate dehydrogenase (MDH) activities were observed in mice gastrocnemius muscle. On the other hand, the short time administration of the extracts brought significant increase in SDH activity, and increasing tendency in MDH activity in gastrocnemius and tibialis anterior muscles. On suspending a drug administration, the activities of SDH and MDH showed a decreasing tendency, however, the effects of the administration were still obvious even after 5 weeks. The present results suggested that the administration of eleutherococcus aqueous extracts enhanced the oxidative enzyme activities in mice skeletal muscle and resulted in improved metabolic rates in aerobic pathway. The simillar effect has been observed in mice applying endurance training.

化学結合型一逆相一高性能薄層クロマトグラフ法を用いて, フェノール類および安息酸類(1群), 塩基性の弱い芳香族アミン類(2群), それ以外の芳香族アミン類(3群), および酸解離不活性な置換基だけを有する芳香族化合物(4群)の疎水性パラメーターR_Mを測定した。固定相にはn-オクチルシリル化シリカ(Merck HPTLC RP-8 F_), 移動相としは通常50%(v/v)エタノール一水混合溶媒を用いた。R_M値は移動相の水成分のpHやイオン強度には依存しなかった。上記化合物のR_Mは各化合物群ごとで, 1-オクタノール-水系でのフラスコ振盪法で求めた分配係数指数logPと高い相関を有することがわかった。その相関における傾きはほぼ同じであったが, 切片は化合物群に依存していた。そこで置換基の種類(化合物群)に依存した3つの指示変数を導入して, すべての化合物に対して, R_Mと1ogPの間の良好な直線関係を得た。構造活性相聞の研究におけるR_M値の有用性についても考察した。, The hydrophobic parameter R_M values for phenol- and benzoic acid derivatives (group 1), aromatic amine derivatives with weak basicity (group 2), the other aromatic amine derivatives (group 3), and aromatic compounds having no dissociation active center (group 4) were determined using a chemically modified reversed-phase high-performance thin-layer chromatography. Octylsilylated silicagel plate (Merck HPTLC RP-8 F_) and 50% (v/v) aqueous ethanol were usually served as stationary and mobile phases, respectively. The R_M values thus obtained were independent of the pH and the ionic strength of the aqueous component in the mobile phase. Also, the R_M values were correlated significantly to the logP values for compounds in each group mentioned above (P : partition coefficient determined by shake-flask method on 1-Octanol-water system). Although the slopes of the regression equations are almost independent of the chemical structures without regard to the said classification of samples, the intercepts at the ordinate depend on the groups. However, a good correlation between R_M and logP of all the substances used here was obtained by introducing the three indicator variables representing the characteristics of structures pertaining to each group. The utility of R_M Values in the study of structure-activity relationship has discussed.

われわれは大学生の生活パターンの主要三要因(栄養の摂取量, 睡眠の充足度および運動の充足度)と彼らの健康状態および体力との因果関係を明らかにしょうとした。その際, 異なる四大学の現役入学生(18歳)824名(男129,女665)を調査対象とした。その結果, 上記三要因を適切に, バランスよく満たしているものほど, 以下が適合することが判明した。(1)健康状態は良好であり, 傷病日数や疲労の愁訴数が少ない。(2)体力水準は高く, 日常の労働遂行能力や運動能力に優れている。(3)体力診断テスト(文部省方式)の結果が良い, しかし, 立位体前屈と伏臥上体そらしから判断できる柔軟性については反対の結果が得られた。(4)全般的に生活パターンと健康状態および体力との因果関係は女子に, より強く表われていた。調査期間が一年以内という限定されたものであったにもかかわらず, 当初の推測以上に, 生活パタンの三要因が健康状態と体力水準の決定に深く関与していることが確認された。, We pursued how the three important constituents of the life patterns, viz. nutrition, the amount of Sleep and the amount of physical activities, are for Japanese university students interrelated to their health conditions and degree of physical fitness. For this purpose we employed 824 18-year-old freshmen (129 males, 695 femles) as subjects. The result of the survey proves that the followings are more applicable to those who keep the life patterns more properly and in better balance, insofar as their health conditions and physical fitness are concerned. (1) In good health conditions and freed from injury and fatigue. (2) In high level of physical fitness and capable of labor-pursuing and exercise. (3) Securing high scores in the Physical Fitness Test assigned by the Ministry of Education. But the result says just the opposite as far as flexibility is concerned, which is judged by standing trunk flexion and trunk extention of testing items. (4) As a whole, the interrelation of the two are more obvious regarding females. In spite of rather limited period of time (less than a year) for investigation, it is recognized more than expected that three constituents of life patterns are deeply related to bring out the actual states of the health conditions and the physical fitness.

現在わが国において使用を許可されている食用色素について, 可視光照射下におけるグアノシンの光分解反応に基づき, その光増感作用を検討した。その結果, ハロゲン多置換キサンテン系色素が光増感作用を有することを明らかにした。さらに, その光増感作用の強さは, 食用赤色3号(エリスロシン), The photosensitizing capability of food dyes, which are currently allowed to use as food additives in Japan, was examined on the basis of photodegradation of guanosine under irradiation of visible light. The results clearly demonstrated that the poly-halogenated xanthene dyes showed the photosensitizing capability, and it increased in the following order : erythrosine

山豆根は広豆根とも称し, 重要な中草薬である。山豆根の名称は「開宝本草」にはじめて収載されている。解熱・解毒・鎮痛・消炎の目的で繁用されているもので, 山豆根の名称を冠したものは異名として数多くが知られている。山豆根の基源植物は多くの研究者により, Sophora属のものであることが知られてきたが, 植物分類学の点から, 基源植物はSophora tonkinensis GAGNEPが正統である。, Shan dou gen (山豆根), also called Guang dou gen (広豆根), is one of important Chinese traditional medicinal herbs. The roots of the plant have been used in Chinese drugs as antifebrile, antidote, anodyne, and anti-inflammatory agents. The name of Shan don gen was described for the first time in the book of Kai baa ben cao (開宝本草) in 10 th century. Other roots of plants, however, have been called and used for the same purpose under the name of Shan dou gen. The original plant for Shan dou gen has been confirmed to be the genus Sophora by many investigators. Among the genus, the proper roots of the plant for it is Sophora tonkinensis GAGNEP.

キンミズヒキのタンニンの1種であるagrimoniinの抗腫瘍作用を検討した。AgrimoniinはC57BL/6マウスに移植したE.L.4およびBALB/cマウスに移植したMethA腫瘍の増殖を有意に抑制し, MethAを移植したマウスの生存期間の延長傾向を示した。また, agrimoniinはE.L.4,MethAおよびL-929細胞に対してin vitroで用量依存的な障害作用を示し, その細胞障害性は4時間以内のincubationによってみられた。一方, agrimoniinはヒツジ赤血球で免疫したhemolytic plaque forming cellおよびhemolysinの産生に影響を及ぼさず, また, picrylchlorideによる細胞性免疫の成立に対しても影響を及ぼさなかった。以上のことから, agrimoniinはキンミズヒキの抗腫瘍成分の一つであり, その作用機序は直接的な細胞障害作用によるものと思われる。, Studies were carried out to examine the antitumor activity of agrimoniin, one of tannins isolated from Agrimonia pilosa Ledeb., using syngeneic systems including C57BL/6 mice-E.L.4 lymphosarcoma and BALB/C mice-Meth A fibrosarcoma, and the effect on immune responses. Agrimoniin significantly inhibited the growth of both the tumors and showed a tendency to prolong the survival period of BALB/C mice bearing Meth A fibrosarcoma. In the in vitro study the tannin also exhibited a cytotoxic activity against E. L. 4 lymphosarcoma, Meth A fibrosarcoma and L-929 cells in a dosedependent fashion, and the activity was seen within 4 hour-incubation. Agrimoniin, however, neither affected the production of humoral antibodies such as hemolytic plaque forming cell and hemolysin against sheep red blood cells nor the formation of cellular immune response induced by picryl chloride These results suggest that agrimoniin may be one of the antitumor constituents of A. pilosa and display the activity through the direct cytotoxicity rather than host-mediated mechanism.

サイトメガロウイルス(CMV)は、胎盤を介して胎児に感染（先天性感染）し、胎児の流産・死産や出生児の小頭症・神経学的障害などを引き起こす。我々は先天性CMV 感染について、①実態調査、②既存薬での治療と新規薬剤開発、③ワクチンの基礎検討を行ってきた。①出生2-3 週以内の尿中CMV の検出により先天性感染が診断可能であることを利用して、濾紙を用いた簡便な尿採取・CMV 検査スクリーニング法を確立し、厚生労働科学研究班で2 万3 千人の新生児のスクリーニングを実施した。先天性代謝異常よりも多い新生児300 人に１人の頻度で先天性CMV 感染が発生し、その約3 割が出生時に症状・異常を呈すること、年長同胞が主な感染源であることを明らかにした。②既存抗CMV 薬による新生児治療は未承認であるため、研究班で基準を策定し、症候性児に限り治療を行い、ウイルス学的指標を解析した。その結果、6 週間以上の長期投与が時として必要となること、血漿中ウイルス量が臨床症状と一定の相関があることを明らかにした。既存薬には副作用や耐性出現など限界があるため、新規薬剤の開発が求められている。そこで、CMV レポーター細胞を樹立し、約1 万のランダム化合物から新規抗CMV 化合物を探索した。同定した化合物の一つ1-(3,5-dichloro-4-pyridyl)piperidine-4-carboxamide は、感染初期に作用する新規化合物であり、小動物で抗CMV 活性が確認された。③妊娠モルモットモデルを用いた解析から、糖蛋白B ベースのワクチンでは胎盤でのcell-to-cell でのウイルス増殖を阻害できなかったことから、新たな方法論でのワクチン開発が重要と考えられた。新規薬剤・ワクチンが開発中であるため、当面は妊婦の啓発が対策の鍵となる。, Congenital cytomegalovirus (CMV) infection causes birth and developmental disorders. CMV infection can be diagnosedvia urine specimens collected within 2–3 weeks after birth. We studied the epidemiology and treatment of CMV infection as well asanti-CMV drugs and vaccines. First, we developed a rapid and convenient urine collection method and CMV detection assay usingfilter paper inserted into a diaper. Our study group, supported by funding from MHLW, screened 23,000 newborns using the CMVassay and found that the frequency of congenital CMV infection was 1 in 300 newborns, which is higher than any metabolic geneticdefects. Around 30% of the infected infants exhibited clinical abnormalities at birth. Epidemiological analyses indicated that childto-pregnant mother was the main transmission route. Second, based on the protocol defined by the study group, some symptomaticpatients were treated with anti-CMV drugs, and viral loads in these patients were analyzed. We found that treatment lasting >6 weekswas sometimes required and that viral loads in plasma specimens correlated with clinical manifestations. Because side effects and thedevelopment of resistance limit the use of available anti-CMV drugs and because there are only a few drugs in clinical trials, there is aneed to develop new anti-CMV drugs. We established a CMV reporter cell line, screened 9,600 random compounds, and identifiedsome compounds with anti-CMV activity. One of these compounds, DPPC, inhibited an early step of infection and was effective inan animal model. Third, in the congenital CMV infection model of guinea pigs, we found that the current vaccine strategy based onglycoprotein B cannot block cell-to-cell viral transmission in the placenta. Considering the current situation, the most effectivemethod of CMV prevention may be to educate pregnant mothers to avoid viral exposure.

本研究では、大学生のストレス反応の違いが認知的評価に及ぼす影響について検討した。大学生250 名 (男性：180 名、女性：70 名、平均年齢：19.8±1.6 歳) に対して質問紙調査 (ストレス反応尺度、認知的評価尺度) を実施した。その結果、対人・コントロール可能な状況 (状況2) および対物・コントロール不可能な状況 (状況3) では、ストレス低群の方がストレス高群よりも「コントロール可能性」得点が有意に高かった。対物・コントロール可能な状況 (状況4) では、ストレス低群の方がストレス高群よりも「コントロール可能性」得点が有意に高く、ストレス高群と比較して「脅威性」得点と「影響性」得点はストレス低群が有意に低かった。挑戦・脅威の状況 (状況5) では、ストレス低群の方がストレス高群よりも「挑戦」得点が有意に高かった。一方、「脅威性」得点はストレス高群が有意に高かった。これらの結果から、解決しやすい状況下では、ストレス高群の認知的評価はネガティブになりやすいことが示唆された。, This study examined the influence of differences in stress responses on cognitive appraisal in university students. Aquestionnaire survey (including the Stress Responses Scale and Cognitive Appraisal Scale) was administered to 250 university students(180 male, 70 female; average age: 19.8 ± 1.6 years). The results indicated that when the students were in a situation where they wereable to control other people (Situation 2 ) or were unable to control events (Situation 3), the scores for “Controllability” weresignificantly higher for students in the low-stress group than for those in the high-stress group. When the students were in a situationwhere they were able to control events (Situation 4), the scores for “Controllability” were significantly higher and the scores for “Threat”and “Effect” were significantly lower for students in the low-stress group. When the students were in a challenging and threateningsituation (Situation 5), the scores for “Challenge” were significantly higher and the scores for “Threat” were significantly lower forstudents in the low-stress group. The results indicate that the high-stress group tended to show negative cognitive appraisal under easilyresolvable situations.

造血器腫瘍患者への化学療法は、強力で副作用の出現率も高い。副作用コントロールの善し悪しが治療の継続性、相対的治療強度（relative dose intensity： RDI）あるいはquality of life の低下に繋がる。まず筆者らは、非ホジキンリンパ腫患者に対する通常量化学療法後のステロイド離脱症状頻度とステロイド漸減療法による症状軽減効果の検討を行った。その結果、ステロイド漸減療法は安全で有効率も高く症状の改善が期待できた。特に高齢者の場合は、ステロイド離脱症状が強ければ積極的に早い段階から行う必要があると考えられた。次に、RDI に関与する重篤な感染症の1 つとして、非ホジキンリンパ腫患者における帯状疱疹の出現の解析を行った。帯状疱疹発症に関する有意な危険因子として、自己末梢血幹細胞移植後、再発患者、総治療回数10 回以上、使用レジメン2 種類以上が見出された。帯状疱疹発症の危険性がある患者へは、少量の抗ウイルス薬の予防投与を考慮すべきであり、他の感染同様に注意深く経過観察を行う必要があることを明らかにした。さらに、造血器腫瘍領域において真菌感染の第一選択薬に推奨され汎用されているLiposomal-Amphotericin B 投与による低カリウム血症と適正なカリウム補正に関する検討を行った。Grade3 以上の低カリウム血症は53.8%出現し、血清カリウム値が2.83 mEq/L を下回る前にカリウム補正を開始することが必要であり、血清カリウム値が低下しすぎない早期から補正を行うことが電解質異常の重篤化を予防するために重要であることを明らかにした。, The chemotherapy treatment of hematological patients is associated with an increased risk of adverse events because of theintensity of the treatment. Adverse event management leads to continuous treatments, a relative dose intensity, and quality of life.Therefore, we evaluated the prevalence of steroid withdrawal syndrome (SWS) to assess the relevance of steroid tapering innon-Hodgkin lymphoma (NHL) patients who received general NHL chemotherapy. We conclude that steroid tapering is a safe andeffective treatment method. If the patient has serious symptoms of SWS, steroid tapering should be introduced aggressively and early,especially in elderly patients. We then examined the frequency of herpes zoster as a fatal infection in NHL patients. Significant riskfactors for the development of herpes zoster were post-autologous peripheral blood stem cell transplantation, relapse, 10 or more totaltreatments, and the use of two or more regimens. We recommend that it is necessary to consider the prophylactic use of low-doseanti-viral drugs in patients who have a higher risk of herpes zoster. We also recommend further observation of other opportunisticinfections associated with chemotherapy usage. In addition, we examined the appropriate potassium supplementation conditions totreat hypokalemia induced by liposomal-amphotericin B (L-AMB), which is recommended as a first-line anti-fungal drug forhematological patients. Hypokalemia greater than grade 3 was exhibited by 53.8% patients. It is necessary to begin potassiumsupplementation prior to the reduction of serum potassium levels to

緑内障は、自覚症状がなく視力が徐々に低下し、失明に至る危険性の高い慢性疾患の一つである。緑内障発症の原因の一つは眼圧が亢進し、眼底部にある視神経が物理的障害を受けて、視力が低下すると考えられている。そのため、眼圧を下げることが緑内障治療の第一選択肢となる。眼圧は房水の産生量と流出量のバランスで制御されており、線維柱帯細胞の収縮弛緩の変化でこのバランスが調節されている。仮に房水流出量が減少すれば、眼圧は徐々に高まり、緑内障の発症危険率が高まる。現在のところ、主経路からの房水流出を促進させる薬剤が少なく、新しい作用機序を有する治療薬の開発、販売が望まれている。本研究では、主経路からの房水流出促進を評価するためブタ由来線維柱帯細胞を用いた3次元コラーゲンゲル培養方法をin vitro で簡便に評価する方法を構築し、多数の薬剤を評価した結果、cyclin 依存性kinase（CDK）阻害薬であるroscovtine が強いコラーゲンゲル収縮抑制作用を示した。Roscovitine にはR 体とS 体の2 つの異性体が存在するため、両異性体をウサギに点眼した後の眼圧下降作用を検討したところ、いずれも眼圧下降作用を示した。さらに培養神経節細胞を用いたストレス負荷試験でroscovitine 両異性体の抗ストレス作用を検討したところ、S 体の異性体のみに保護作用が認められた。, Glaucoma comprises group of eye diseases that gradually diminish eyesight, often without warning or symptoms. Loss ofvision results from optic nerve damage, which was once attributed primarily to high intraocular pressure (IOP). Therefore, loweringIOP is the first choice for glaucoma therapy. The IOP is regulated by a balance between aqueous inflow and outflow, and ismodulated by changes in the contractile state of the TM. If aqueous outflow decreases, IOP may gradually increase, resulting inhypertensive glaucoma. At present, only a limited number of agents that have the capability of modulating outflow through theconventional route are available. Identification of new and improved agents that can improve outflow is therefore important.We developed a 3-D collagen gel assay using primary porcine trabecular meshwork (pTM) cells and evaluated the inhibitory effectsof various agents on the contractility of collagen gel. Roscovitine, a cell cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor, strongly inducedrelaxation of pTM cells. Additionally, we investigated the effects of both the R- and S-isomer on the IOP of rabbits and on the deathof cultured retinal ganglion cells. In the in vivo rabbit experiment, instillation of both isomers significantly lowered the IOP. In the invitro cell experiment, the S-isomer alone inhibited tunicamycin- and glucose deprivation-induced cell damage.

近年、有機合成化学の分野においては、「ヒトと環境に優しい化学技術」いわゆる「グリーンケミストリー」の概念を念頭において研究を進めることが必要不可欠となっている。特に化学反応へのエネルギー供給は、「グリーンケミストリー」を実践する際に重要なファクターの一つである。「光」は質量がなく、反応後も副産物を出さない特長を有する非常に優れた試薬として考えることができる。本研究では環境負荷低減を目指し、試薬としての「光」を利用した新規炭素-酸素及び炭素-炭素結合形成反応の開発を行った。その結果、光化学反応を用いたジェミナルジヒドロペルオキシドの新規合成法の開発、光酸素酸化を利用したワンポットエポキシ化反応の開発、及びフルオラスケミストリーに基づく新規反応の開発に成功した。, Recently, environmentally friendly chemical technologies, classified under ‘green chemistry,’ have been the focus ofincreased attention. It is imperative for us to consider environmental concerns. Among others, energy supply for reactions is asignificant factor in practical applications. Light is an important factor in many reactions; therefore, it can be described as a type ofreagent. Because this clean reagent leaves behind no residue and has neither shape nor weight, it is an important component inexaminations of environmentally benign processes. In this paper, we report our recent work using light as a reagent in reactions. As aresult, we have developed a series of reactions driven by light.

病院薬剤師は、医師と協働して、薬学的介入、すなわち、患者に最適な薬物療法を提供する必要がある。特に、がん化学療法においては有効で安全な治療を継続し、終末期ケアではquality of life (QOL)の維持・向上を目的とした処方設計が、臨床上の課題である。そこで、がん薬物療法時に、病院薬剤師による薬学的介入のための指標を構築することを目的に研究を行った。胃がん術後補助化学療法におけるtegafur・gimeracil・oteracil potassium（S-1）療法では、手術前からS-1 服薬開始時までのbody mass index 減少量は、治療が中止・減量となった患者（2.78±1.89）より継続できた患者（1.68±0.83）の方が小さいことを明らかにした。また、副作用によりS-1 の減量または中止に影響を及ぼす有意な因子として、血清アルブミン値, Hospital pharmacists, in collaboration with doctors, must provide pharmaceutical interventions, namely,pharmacotherapies optimized to the patient. Continued, effective, and safe therapies in cancer chemotherapy and pharmacotherapydesigns that aim to maintain and improve quality of life in terminal care are particularly challenging in a clinical setting. Therefore,we aimed to establish indicators for pharmaceutical intervention during cancer pharmacotherapy for use by hospital pharmacists. Foradjuvant chemotherapy with tegafur/gimeracil/oteracil potassium (S-1) after surgery for stomach cancer, reductions in body massindex during the time before surgery to commencing the administration of S-1 were less in the patients who were able to continue theS-1 treatment (1.68 ± 0.83) than in the patients in whom therapy had to be ceased or reduced (2.78 ± 1.89). Additionally, significantfactors correlated with cessation or reduction of S-1 owing to adverse effects included serum albumin levels < 3.5 g/dL and creatinineclearance rates < 80 mL/min. For total parenteral nutrition for home use, when the addition of insulin to total parenteral nutritioncould not be avoided, the residual ratio of insulin was reduced if the number of grams of carbohydrates per gram of sodium bisulfite(G/g) was ≤364.6, but not if the number of grams was ≥466.0. Indicators of the terminal stage in patients, such as reduced food intakeand abnormalities in kidney or liver function, were used to establish a condition score. In those with scores of ≥6/11 points, steroidshad little effect on malaise. In conclusion, the findings of the present study are very useful indicators, for pharmacists, in a clinicalsetting. They may help to prevent adverse effects and to improve efficacy when implementing pharmaceutical interventions duringcancer pharmacotherapy.

筋萎縮性側索硬化症(ALS) は上位および下位運動ニューロンが選択的かつ進行性に変性、脱落する重篤な指定神経難病である。長年、ALS に対する精力的な研究が行われてきたが、現時点でALS 病態の原因は不明である。本試験において、変異Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1G93A) 発現ALS モデルマウスを用いたDNA マイクロアレイ解析を実施したところ、glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B (GPNMB) が新規 ALS 病態関連因子として同定された。ALS 患者およびALS モデルマウス脊髄において病態の進行に伴うGPNMB の顕著な増加が認められた。また、GPNMB の発現は、運動ニューロンおよびアストロサイトにおいて認められた。さらに、運動ニューロン様細胞であるNSC34 細胞株を用いた検討により、SOD1G93AがGPNMBと結合しGPNMBの糖鎖修飾を阻害することで運動ニューロンの脆弱性が亢進した。一方、活性化したアストロサイトでは、GPNMB細胞外断片の分泌が認められ、その結果運動ニューロンに対するSOD1G93A毒性を減弱させた。さらに、ALS 患者血清中のGPNMB 量は、コントロール群および他の中枢神経変性疾患群に比べ高値を示した。以上より、GPNMB は、ALS の有用な治療標的となる可能性が示唆された。, Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an incurable and fatal neurodegenerative disease characterized by the loss of motorneurons. Despite substantial research, the causes of ALS remain unclear. Glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B (GPNMB)was identified as an ALS-related factor using DNA microarray analysis with mutant superoxide dismutase (SOD1G93A) mice.GPNMB was greatly induced in the spinal cords of ALS patients and a mouse model as the disease progressed. It was especiallyexpressed in motor neurons and astrocytes. In a NSC34 cell line, glycosylation of GPNMB was inhibited by interaction withSOD1G93A, increasing motor neuron vulnerability, whereas extracellular fragments of GPNMB secreted from activated astrocytesattenuated the neurotoxicity of SOD1G93A in neural cells. Furthermore, GPNMB expression was more substantial in the sera ofsporadic ALS patients than in other diseased patients. This study suggests that GPNMB can be a target for therapeutic interventionfor suppressing motor neuron degeneration in ALS.

酸化反応は有機合成上有用な反応であるが、従来の手法では毒性の高い重金属酸化剤や原子効率の低い複雑な有機分子が必要であった。一方、分子状酸素や過酸化水素を末端酸化剤とする手法は、原子効率が高く、廃棄物として理論上水のみを排出する、グリーンケミストリーの概念に合致した酸化法である。筆者らは最終酸化剤としての「過酸化水素」ならびに「分子状酸素」を利用した環境負荷低減を指向した酸化反応の開発を行った。その結果、ハロゲンソース存在下、スチレン類の光酸素酸化により、対応するフェナシルハライド類を合成することに成功した。また、光酸素酸化反応の後に単体ヨウ素を触媒とする反応をワンポットで行うことにより、スチレン類からアセトフェノン類を、ベンジルアルコール類からビスインドリルメタン類をそれぞれ合成することに成功した。さらに、単体ヨウ素存在下、酸化剤として過酸化水素或いは分子上酸素を用いることにより、三級アミン類と炭素求核剤の酸化的カップリング反応にも成功した。, Oxidation is one of the most important reactions in organic synthesis; however, classical methods require toxic heavymetal reagents or complex organic molecules. On the other hand, oxidation using oxygen or hydrogen peroxide has received muchattention in organic synthesis recently since these reagents are effective oxidants of larger atom efficiency and theoretically produceonly water as the end product. With this perspective, we have studied oxidation using oxygen or hydrogen peroxide as a terminaloxidant. As a result, we found that styrenes can be oxidized to corresponding phenacylhalides under aerobic photo-oxidativeconditions in the presence of halogen sources. We also developed one-pot synthesis of acetophenones and bis-indolylmethanes fromstyrenes and benzylalcohols, which includes aerobic photo-oxidation followed by iodine catalyzed reaction, respectively.Furthermore, we developed a cross-dehydrogenative coupling reaction between tertiary amines and carbon nucleophiles usinghydrogen peroxide or oxygen as a terminal oxidant in the presence of catalytic iodine.

難吸収性薬物であるプランルカスト水和物について、1 日1 回服用型の経口持続性製剤としての設計を目指して検討を行った。プランルカスト水和物は難溶解性、難膜透過性薬物であることから、製剤設計の方向性を見極めるためにヒト消化管の吸収部位差を評価したところ、遠位小腸および結腸からの吸収性は非常に乏しく、吸収部位が小腸上部に限定されることが明らかとなり、プランルカスト水和物を経口持続性製剤化するためには、製剤を胃内に滞留させて徐放する必要があることが分かった。胃の生理的なストレス存在下でも十分な大きさに膨潤して、かつ薬物を徐放できる胃内膨潤性製剤（GSS）の設計検討を実施した。ヒトにおいて製剤設計コンセプトを確認するため、GSS を経口投与後の体内挙動をガンマシンチグラフィーによって評価したところ、胃内に10 時間以上滞留することが確認でき、十分な胃内滞留機能を有していることを明らかとした。また、市販品であるオノン®カプセルに比べて血中濃度は明らかに持続する結果が得られた。GSS を夕食後投与したところ吸収性が更に増大し、夕食後投与において効果が最も発揮されることが分かった。これらの結果から、GSS はプランルカスト水和物のように、消化管の吸収部位が限定される薬物の経口持続性製剤化に有用な技術であることを提示することができた。, In a human site-of-absorption study pranlukast hydrate was demonstrated to have extremely poor absorption properties inthe lower gastrointestinal tract. The ratios of AUC0-24 in the distal small bowel and colon compared to stomach delivery wereapproximately 1/7 and 1/70, respectively. As a consequence, a gastroretentive double-layered tablet formulation (gastric swellingsystem; GSS), consisting of a swelling layer and a drug release layer, was developed for once-daily dosing. To study the gastricretention of the optimized GSS, an in vivo gamma scintigraphic study was carried out in nine healthy volunteers. The transit profilesdemonstrated that the GSS was retained in the stomach for more than 10 hr. The plasma profile was prolonged, especially followingadministration after an evening meal. The human data validated the design concept and suggest that GSS could be a promisingapproach for the development of a sustained-release formulation for drugs with a limited absorption window in the upper smallbowel.

現在、異常な網膜血管新生によって、不可逆的な視野欠損あるいは失明に至る患者が増加の一途をたどっている。網膜中の異常な血管新生は血管内皮細胞増殖因子 (VEGF) などの特定のサイトカインによって誘導される。抗VEGF 治療薬が眼内血管新生疾患をターゲットにした治療薬として硝子体内投与によって使用されている。しかし、硝子体内に対する連続投与は硝子体出血、網膜はく離の危険性があり、さらにコンプライアンスの低下が懸念されている。したがって、末梢投与のような非侵襲的な薬物送達が求められている。近年、カリジノゲナーゼが末梢経路を介して網脈絡膜の循環を改善し、さらには網膜血管透過性亢進を抑制することが報告された。網膜血管新生におけるカリジノゲナーゼの役割を明らかにするために、増殖糖尿病網膜症患者 (PDR) の硝子体液を用いてその濃度を測定し、in vitro およびin vivo 血管新生モデルを用いて抗血管新生作用について検討を行った。硝子体中カリジノゲナーゼおよびVEGF 濃度は、黄斑円孔および黄班上膜患者に比べPDR 患者で高値を示した。カリジノゲナーゼはVEGF165 の切断を介して、in vitro 血管新生モデルにおけるVEGF165 誘発管腔形成、増殖、遊走を抑制した。また、カリジノゲナーゼは皮下投与によってマウス高酸素負荷網膜血管新生モデルにおける病的な血管新生を抑制した。これらの知見はカリジノゲナーゼが増殖糖尿病網膜症の病態に一部関与し、さらに末梢経路によってVEGF165 自体を切断する有望な治療薬になり得ることを示唆している。, Irreversible vision loss and blindness due to abnormal retinal neovascularization has been increasing. An abnormalproliferation of new blood vessels in the retina is induced by a specific cytokine, vascular endothelial growth factor (VEGF). Theintravitreal injection of anti-VEGF therapeutic agents has been used in the treatment of ocular neovascular diseases. However,repeated injections are associated with potential risks of vitreous hemorrhage, retinal detachment, and decrease in compliance.Therefore, noninvasive delivery systems, such as peripheral administration, are required. Recently, it has been reported thatkallidinogenase improved choroidal and retinal circulation, and prevented the retinal vascular hyperpermeability by the peripheralroute. To identify the role of kallidinogenase in retinal neovascularization, we measured the concentrations in vitreous fluid frompatients with proliferative diabetic retinopathy, and investigated the anti-angiogenic effect by using in vitro and in vivo angiogenesismodels. Kallidinogenase in vitreous fluid was markedly elevated in proliferative diabetic retinopathy patients compared with that incontrol patients with macular holes and epiretinal membranes. Kallidinogenase inhibited VEGF165-induced tube formation,proliferation, and migration in an in vitro angiogenesis model via the cleavage of VEGF165. When administered subcutaneously,kallidinogenase reduced the pathologic neovascularization in the murine oxygen-induced retinopathy model. These findings indicatethat kallidinogenase is partly involved in the pathogenesis of proliferative diabetic retinopathy and may be a promising therapeuticagent that could cleave VEGF165 itself when administered by a peripheral route.

グリセロールは肝臓における糖新生や脂質合成の材料であるため、肝臓へのグリセロール流入量の変化は様々な代謝経路に変調をきたす。アクアポリン9（AQP9）は、主に肝臓において発現が見られ、水分子のみならず、グリセロールや尿素などの低分子溶質をも透過させるチャネル型膜蛋白質である。AMP-activated protein kinase（AMPK）は生体内のエネルギーセンサーであり、糖・脂質代謝の恒常性維持に働くセリン/スレオニンキナーゼである。本研究では、AMPKの活性化剤である、5-aminoimidazole-4-carboxamide-1--D-ribonucleoside（AICAR）を、ヒト肝癌由来HepG2 細胞に作用させたところ、AQP9 mRNA の発現量が顕著に減少することを確認した。レポータージーンアッセイや転写因子forkhead boxa2（Foxa2）遺伝子をノックダウンさせた実験の結果から、Foxa2 は、AICAR によるAQP9 遺伝子発現抑制に関わる重要な転写調節因子であることを見出した。AICAR により活性化されたAMPK は、Akt のThr-308 残基とSer-473 残基のリン酸化を促し、それに伴いFoxa2 がリン酸化されて核内から核外へと移行することを明らかにした。したがって、肝臓でのグリセロール輸送の観点からAMPK によるコントロールのもとに、AQP9 は肝臓へのグリセロールの流入量を変化させ、糖・脂質代謝調節に寄与している可能性が示唆された。, Change in glycerol influx into the liver causes metabolic alternations in many pathways since glycerol is a substrate forgluconeogenesis and lipogenesis in the liver. Aquaporin 9 (AQP9), a channel membrane protein, is expressed mainly in the liver andpermeable to water and small molecular weight solutes such as glycerol and urea. AMP-activated protein kinase, AMPK, functioningas a serine/threonine kinase acts as an energy sensor in the homeostasis of glyco- and lipid-metabolism. In this study, we found that5-aminoimidazole-4-carboxamide-1--D-ribonucleoside (AICAR), an AMPK activator, significantly down-regulated AQP9 mRNAexpression in human hepatoma HepG2 cells. Forkhead box a2 (Foxa2) was demonstrated to be one of the transcriptional regulatorsof AQP9 gene expression repressed by AICAR from the results of a reporter gene assay and knock-down of the Foxa2 gene bysiRNA. Activation of AMPK by AICAR promoted the phosphorylation of Akt at Thr-308 and Ser-473 residues and subsequentlyphosphorylated and excluded Foxa2 from the nucleus. These results suggest the possibility that AQP9 is under AMPK control in theinflux of glycerol into the liver and that AQP9 contributes to the glycol- and lipid-metabolism of glycerol transport in the liver.

ヘパリン結合性上皮成長因子(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor: HB-EGF)はEGF ファミリーの主要な増殖因子の一つである。これまでの研究で、HB-EGF は生体内で細胞の癌化、正常な心臓機能の発現、表皮の創傷治癒、目蓋の形成などに関与していることが報告されている。一方、HB-EGF は海馬や大脳皮質、小脳など中枢神経系で高い発現を示すことから、神経細胞のネットワーク回路の構築や高次脳機能への関与が示唆される。そこで、前脳選択的にHB-EGF 欠損させたマウスを作製し、中枢神経系の高次脳機能におけるHB-EGF の役割について検討した。前脳選択的HB-EGF 欠損マウスは自発運動量の増加や社会性行動の低下、プレパルスインヒビションの低下、記憶の低下などの諸種の行動変化を示した。また、HB-EGF KO マウスではドパミンやセロトニンなどの脳内モノアミン含量の変化や、大脳皮質第三層のスパイン密度の低下、海馬における長期増強(LTP)の低下などの機能的・器質的変化を示した。以上よりHB-EGF は、精神行動や記憶などの中枢神経系の高次脳機能の調節に重要な役割を果たしていることが示唆された。さらにHB-EGF シグナルの制御が複雑な神経疾患の病態機序解明、新規治療法並びに治療薬の開発の糸口になることが期待できる。, Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor (HB-EGF) is a member of the EGF family of growth factors.Previously, HB-EGF has been reported to be involved in diverse biological processes, including tumor formation, heart function,wound healing, and eyelid formation. On the other hand, HB-EGF is widely expressed in the central nervous system, including thehippocampus, cerebral cortex and cerebellum, and is considered to play pivotal roles in the development of the adult nervous systemand higher brain function. We generated mice in which HB-EGF activity is disrupted specifically in the ventral forebrain andinvestigated the roles of HB-EGF in higher brain function. These knockout mice showed behavioral abnormalities such as anincrease in locomotor activity, decreased social interaction, a deficit of prepulse inhibition, and memory impairment. HB-EGF KOmice also showed altered monoamine factors such as dopamine and serotonin, decreased spine density in neurons of the prefrontalcortex, and impaired long-term potentiation (LTP) in the hippocampus. These results suggest that HB-EGF exerts significantinfluence in higher brain functions, such as psychomotor behavior and memory formation and careful regulation of its activity will bean important goal for treating a number of neurological diseases of the central nervous system.

檜山クロスカップリング反応は、フッ化物塩や塩基により活性化された有機ケイ素化合物と有機ハライド、あるいは有機ハライド等価体とのパラジウム（Pd）を触媒とした交差縮合反応である。本反応の基質である有機ケイ素化合物は毒性が低く、またグリニャール試薬などの求核剤と異なり空気中安定で取り扱いやすい。また、反応後に副生するケイ素化合物は、燃焼により無害な二酸化ケイ素に変換・処理されるため、檜山カップリングは医薬品を始めとした機能性物質の量産化反応に適している。従来法では均一系Pd 触媒を使用し、ゼロ価Pd の安定・活性化のためにリガンドが添加されるが、生成物中への残存や混入は避けることができず除去工程が別途必要となる。一方、不均一系Pd 触媒はPd が担体に保持されており化学的に安定であることから、均一系Pd 触媒を使用した際に生じる処理工程の回避が期待される。我々は接触水素化反応における汎用不均一系触媒であるパラジウム炭素（Pd/C）に着目し「Pd/C による檜山クロスカップリング反応」の開発並びにPd/C を触媒とした「リガンドを全く使用しない檜山クロスカップリング反応」の開発に成功した。特に後者はリガンドの添加を全く必要とせず、汎用されているPd/C を極微量使用するだけで効率良く進行する点で、操作性とコストに優れておりプロセス化学的適用が期待される。, The Hiyama cross-coupling reaction, a palladium-catalyzed carbon–carbon bond formation between organosilanes andorganohalides or their equivalents, has been popularized as a useful synthetic method to construct unsymmetrical biphenyls asstructural components of various functional materials. The use of organosilanes as organometallic compounds, which was initiallyexplored by Hiyama, is one of the most attractive approaches, since organosilanes are easy to handle and environmentally friendlydue to their air-stability and low toxicity. Hiyama coupling has generally been achieved by the combined use of a homogeneouspalladium catalyst and a phosphine ligand. Recently, the development of heterogeneously palladium-catalyzed cross-couplingreactions has attracted significant attention from both environmental and economical points of view, since the catalysts can be readilyrecovered from the reaction mixture. Efficient methods are demonstrated for the palladium on carbon (Pd/C)-catalyzed Hiyamacross-coupling reactions and the first ligand-free Pd/C-catalyzed Hiyama cross-coupling reaction between a variety of aryl halidesand aryltriethoxysilanes.

アワダン属（Melicope）植物は、東南アジア、オセアニア等に約230 種が分布しているミカン科植物（Rutaceae）である。本属植物の一部は皮膚疾患や創傷の治療などの目的で伝承薬として用いられており、過去の研究において、多様で特異的な二次代謝産物が多数報告されている点から成分研究の対象として着目した。そこで我々は、国内外の2 種のアワダン属植物について成分精査を行った。その結果、沖縄県に生育するアワダン（M. triphylla）の果実から、8-geranyloxy-5-methoxypsoralen の酸化代謝産物であり、水酸基あるいはヒドロペルオキシ基を有する4 種の新規フラノクマリン誘導体melicotriphyllin A–D を単離した。また、インドネシア等に生育するM. denhamii の葉部からは、新規化合物として、8 種のキノリノンアルカロイドmelicodenine A – H、2 種のフェニルプロパノイドmelicodin A およびB、クマリノリグノイドmelicodin C を、地下部からは5 種のグアイアン型あるいはジエラン型の骨格を有するセスキテルペノイドmelicodenone A– E を単離した。Melicodenine A – H およびmelicodin C は、Diels–Alder 環化付加反応または［2 + 2］環化付加反応により２分子が重合した過去に報告例のない骨格を有していた。さらに、その構成単位となる分子として、キノリノンアルカロイドであるN-methylflindersine を中心に、アセトフェノン、フェニルプロパノイド、フラノクマリンのように多岐に及ぶ成分が重合に関与しており、非常に稀有な成分であるといえる。また、melicodenone A およびB は、天然から２例目および３例目となるジエラン型セスキテルペノイドであった。, Melicope (Rutaceae) consists of approximately 230 species and ranges from the Malagacy region east to the Pacific basinand south to New Zealand. A huge variety of secondary metabolites were isolated from the plants of Melicope genus, acetophenones,quinolinone- and furoquinoline-alkaloids, coumarins, and polymethoxyflavonoids. In the current study, two species of M. triphylla(LAM.) MERR. and M. denhamii (SEEM.) T. G. HARTLEY were investigated to obtain four new furanocoumarins melicotriphyllins A–D,eight novel alkaloids melicodenines A–H, three new phenylpropanoids melicodins A–C, and five new sesquiterpenes melicodenonesA–E. These structures were established by spectroscopic analyses, including extensive 1D and 2D NMR experiments.Melicotriphyllins A–D were linear-types of furanocoumarins bearing a hydroxyl or a hydroperoxy group on the geranyloxy sidechain. Melicodenine A was a bisquinolinone alkaloid comprised of two N-methylflindersine, while melicodenines B–H werecomposed of single molecular N-methylflindersine with acetophenones or furanocoumarin or phenylpropanoids. These novelquinolinone alkaloids were presumed to form through the Diels-Alder or [2+2] cycloaddition. Furthermore, melicodenones A and Bwere the first bicyclic zierane-type sesquiterpenes obtained from plant resources by the isolation of zierane.

自閉症を含む発達障害や統合失調症は様々な臨床症状を呈するが、認知機能障害を病態の中核症状としている。患者の剖検大脳皮質において微細構造の異常が報告されており、認知を含む高次脳機能障害の一因であると考えられている。また、これらの精神疾患患者の脳内では免疫系サイトカインの発現プロファイルが変化しており、病態脳形成に免疫系異常が関与する可能性が示唆されている。そこで本研究では、免疫系に関わる分子が大脳皮質構築過程に及ぼす影響を明らかにし、病態脳形成への関与を検討した。本研究結果から免疫系にかかわる環境因子が胎仔の大脳皮質神経細胞層の構築過程をわずかに修飾することによって、大脳皮質の機能失調にかかわる初期病変を作ることを明らかにした。, Clinical symptoms are variable in subjects where cognitive impairments are a major feature with psychiatric, andneurodevelopmental disorders, including schizophrenia and autism. The cerebral cortex plays important roles in cognitive function.Abnormal neuronal morphology and cytoarchitecture of the cerebral cortex are found in postmortem brains from human subjectswith severe psychiatric disorders such as schizophrenia and autism. These impairments are thought to be responsible for theabnormal cognitive functions and behavior of such patients. As immunological dysfunctions have also been reported in schizophrenicor autism patients, it may underlie the development of the psychiatric brain. In this study, we examined how immune-related factorsaffect the development of the cerebral cortex. The results obtained in this study suggest that subtle alterations in the genesis anddevelopment of the cerebral cortex induced by immune-related factors might cause functional disorders of the cerebral cortex.

蜂産品の一つであるローヤルゼリーは、ミツバチの働き蜂の分泌物である。女王蜂となる幼虫はローヤルゼリーのみを食べて成長する。ローヤルゼリーの脂質成分の大半を占める10-Hydroxy-trans-2-decenoic acid（10H2DA）は他の食品には含まれないローヤルゼリーに特有の脂肪酸である。10-Hydroxydecanoic acid（10HDA）は10H2DA に次いでローヤルゼリー中の含有量が高い脂肪酸である。これらの脂肪酸は様々な生理活性（抗腫瘍作用、エストロゲン様作用等）を示すことが報告されている。最近、我々は、10H2DA および10HDA が自然免疫受容体のシグナル伝達を抑制することを見出した。本総説では、10H2DA および10HDA の生理活性のうち、我々の研究で明らかになった免疫調節作用とその作用機序について記述する。加えて、これらの活性が免疫系の疾患に対する治療薬開発につながる可能性についても論じる。, Royal jelly is one of many bee products and a secretion of worker honeybees. Worker honeybees feed the queen honeybeefor her life with only royal jelly. 10-Hydroxy-trans-2-decenoic acid (10H2DA) is the principal lipid component in royal jelly.10-Hydroxydecanoic acid (10HDA) is also contained in royal jelly. These fatty acids have been reported to show several biologicalactivities, such as anti-tumor and estrogenic activity. Recently, we revealed the inhibitory effect of these fatty acids on innate immunereceptor signals. In this review, we focus on the biological activities of 10H2DA and 10HDA (especially immunomodulatoryactivities). We also discuss the mechanisms underlying these biological activities and the possibilities for using these fatty acids aslead compounds in new therapeutic drugs for immune disorders.

開発段階での医薬品候補化合物の水溶性が極端に低下する中、候補となる難水溶性薬物の溶解性の改善かつ吸収性の増大が、医薬品開発の継続や製品化において鍵となる。しかし、既存の製剤技術や処方設計では十分な結果が得られない場合も多く、新たな製剤技術や処方設計による溶解性の改善が強く望まれている。我々は、近年の酵素合成技術の革新によって開発され、機能性食品添加剤として使用され始めた糖転移化合物に着目した。糖転移化合物は、既存の化合物に糖を転移することで、水溶性を増大させた化合物の総称であり、食品分野においては広く使用され、安全性が確保されている。本研究の目的は、糖転移化合物α-glucosyl hesperidin (Hsp-G) 及び α-glucosyl Stevia (Stevia-G)を用いて、難水溶性化合物の溶解性及び吸収性改善効果を目指した新規の処方検討を行い、改善効果の評価、メカニズムの解明、新規処方設計の提案により、糖転移化合物の医薬品添加剤や機能性食品添加剤としての可能性を見出すことにある。, While the water solubility of new drug candidates in the development phase is often extremely poor, the improvement ofthe dissolution and absorption of poorly water soluble drug candidates is a key factor in the continuation of drug development andmaking new drugs. Since the existing technology and formulation design cannot produce acceptable results for poorly water solubledrugs in many cases, improvement in dissolution with new techniques and formulation designs is essential. We focused ontransglycosylated compounds which were recently developed by innovation of enzyme synthesis technology and have begun to beused as functional food additives. A transglycosylated compound is the general term for compounds which increase water solubilityby the addition of sugar to an existing compound making it safe and widely used in the food industry. The purpose of this study wasto evaluate the potential of Hsp-G and Stevia-G as pharmaceutical excipients and functional food additives to enhance the dissolutionand absorption of poorly water soluble drugs using a new formulation, as well as an evaluation of the improvement and mechanismof dissolution enhancement effect.

ヒトデオキシウリジントリホスファターゼ（dUTPase）阻害剤は5-フルオロウラシルをベースとした化学療法との併用剤として現在の化学療法の治療効果を改善できる可能性がある。著者はdUTPase 阻害剤の開発を目的にウラシル誘導体のSAR 研究を行った。dUTPase を強く阻害できる骨格としてN-カルボニルピロリジンまたはN-スルホニルピロリジン構造を有するウラシル誘導体及び1,2,3-トリアゾール構造を有するウラシル誘導体を見出した。その中で、化合物14cは非常に強いヒトdUTPase 阻害活性（IC50 = 0.067 M）且つ良好な薬物動態プロファイルを有しており、in vitro においてはHeLa S3 細胞に対し、5-フルオロ-2’-デオキシウリジンの細胞増殖抑制効果（EC50 = 0.07 M）を、またin vivo においてはMX-1 細胞に対し、5-フルオロウラシルの抗腫瘍効果を劇的に増強した。また著者は化合物8a とヒトdUTPase との共結晶構造解析を行い、新規dUTPase 阻害剤のウラシル環と末端ベンゼンがそれぞれウラシルポケットと疎水性ポケットと相互作用し、且つスタッキングし安定化することでdUTPase を阻害していることを明らかにした。これらのデータから、見出した化合物14c は臨床においても5-フルオロウラシルのようなチミジレートシンターゼ阻害剤の治療効果を劇的に改善することが期待される。, Deoxyuridine triphosphatase (dUTPase) has emerged as a potential target for drug development as part of a new strategyof 5-fluorouracil-based combination chemotherapy. We have initiated a project to develop potent drug-like dUTPase inhibitors basedon structure-activity relationship (SAR) studies of uracil derivatives. N-carbonylpyrrolidine- or N-sulfonylpyrrolidine-containinguracils and 1,2,3-triazole-containing uracils were found to be promising scaffolds that led us to human dUTPase inhibitors (14c)having excellent potencies (IC50 = 0.067 M) and an improved pharmacokinetic profile. The X-ray structure of a complex of 8a andhuman dUTPase revealed a unique binding mode wherein its uracil ring and phenyl ring occupy a uracil recognition region and ahydrophobic region, respectively, and are stacked on each other. Compound 14c dramatically enhanced the growth inhibition activityof 5-fluoro-2’-deoxyuridine against HeLa S3 cells in vitro (EC50 = 0.07 M) and the antitumor activity of 5-fluorouracil againsthuman breast cancer MX-1 xenograft model in mice significantly. These data indicate that 14c is a promising candidate forcombination cancer chemotherapies with TS inhibitors.

近年、細胞死の原因として、従来知られていたミトコンドリア障害やDNA障害によるものとは異なる、小胞体機能の破綻（小胞体ストレス）が関与することが明らかになってきた。小胞体ストレスは、アルツハイマー病などの神経変性疾患の神経細胞死メカニズムに関与していることが示唆され、アポトーシスシグナルの新たな発信地として注目を集めている。そこで、脳虚血後神経細胞障害の病態・機序を解明するための一環として、動物脳虚血モデルにおける小胞体ストレスの役割について検討した。砂ネズミ前脳虚血モデルにおける一過性脳虚血誘発海馬CA1野選択的神経細胞死およびマウス中大脳動脈閉塞モデルにおける永久閉塞誘発神経細胞死において小胞体ストレスの関与が認められた。そこで、新規脳卒中治療薬探索のため、小胞体ストレスにより誘導される分子シャペロンBiPの選択的誘導薬（BiP inducer X: BIX）の脳保護作用について検討した。BIXは、砂ネズミ前脳虚血誘発海馬CA1野選択的神経細胞死およびマウス中大脳動脈永久閉塞誘発神経細胞死を抑制した。以上より、脳虚血後神経細胞障害の機序に小胞体ストレス誘導性アポトーシスの関与が示唆され、BiP選択的誘導薬は神経細胞保護作用を有する新規な脳卒中治療薬の候補となる可能性が示唆された。, Recent studies have revealed that perturbation of endoplasmic reticulum (ER) functions, which is called ER stress, induces apoptosis. ER stress, which is caused by an accumulation of unfolded proteins in the ER lumen, is associated with neurodegenerative diseases such as Alzheimer disease. The purpose of this study was to provide new insights into the pathogenesis of brain ischemia for development of new therapeutic approaches to ischemic brain diseases. We suggest that ER stress is involved in the CA1-selective neuronal cell death and permanent middle cerebral artery occlusion (MCAO) induced cell death. Furthermore, to investigate a possible role of a selective inducer of BiP (BIX), we evaluated the neuroprotective effects of BIX against acute ischemic neuronal damage. BIX provided significant protection against CA1-selective neuronal cell death and permanent MCAO-induced cell death. In conclusion, ER stress plays an important causal role both in transient and permanent ischemic damage, and drugs which selectively induce BiP may exert a neuroprotective effect and may be a candidate of new therapeutic treatments of stroke.

がん化学療法の安全管理において、薬剤師による処方鑑査の役割は大きい。著者らは、がん化学療法を受ける患者を対象とし、処方鑑査に必要な項目を一目で確認できる「薬学的管理情報付き抗がん剤無菌調製記録」を汎用コンピュータソフトであるMicrosoft Office Excelを用いて作成した。本記録の薬学的管理情報を積極的に活用することで、より早い段階で精度の高い疑義照会を行うことができるようになり、抗がん剤の減量やレジメンの変更など重要な処方変更に貢献することで患者の不利益を未然に防ぐことができた。次に、抗がん剤の適正使用推進の観点から、がん化学療法における薬物相互作用に関する実態調査を行った。そのロジスティック回帰分析の結果、がん化学療法と緩和療法における相加・相乗効果を期待した併用を除いた“意図しない相互作用”について、併用薬数の増加と他院で処方されている薬剤の併用がリスクを有意に増大させることが明らかとなった。また、cytochrome P450（CYP）で代謝される抗がん剤やジフェンヒドラミンを含むレジメンを使用したがん化学療法を行う場合、降圧薬、糖尿病用薬、中枢神経抑制作用を有する薬剤等を併用する場合など注意すべき状況を絞り込むことで処方鑑査や経過観察でのチェックポイントを明確にすることができた。さらに、糖尿病合併がん患者を対象に、がん化学療法開始後の血糖値およびヘモグロビンA1c（以下、HbA1c）値に及ぼすデキサメタゾン併用の影響について調査した。その結果、12ヵ月後までの血糖値およびHbA1c値の変化量とその間の累積デキサメタゾン投与量との間に有意な正の相関関係が認められた。また、解析結果から累積デキサメタゾン投与量150 mgを一つの指標として厳格な血糖コントロールの導入を考慮する必要があることを提示できた。, For the safety management of cancer chemotherapy, pharmacists are expected to play an important role in prescription checking. Therefore, we prepared “aseptic preparation records attached with pharmaceutical management information (PMI)” using the comment function of Microsoft Office Excel to facilitate quick referencing concerning matters necessary for prescription checking in patients undergoing cancer chemotherapy. The active use of PMI attached to these records made earlier and more precise inquiries possible, contributing to important changes in prescriptions such as dose reductions and regimen changes, and preventing the disadvantaging of patients in advance. From the viewpoint of promotion for proper use of the anticancer agents, we analyzed information on drug interactions among patients undergoing cancer chemotherapy. Logistic-regression analysis showed that the risks of “unintended drug interactions”, which are drug interactions other than the additive or synergistic effects expected from the combination of medications administered for cancer chemotherapy and palliative care therapy are heightened by increases in the numbers of concomitant drugs and the presence of drugs prescribed by other clinics. Then, we have to pay attention to unintended drug interactions and to perform follow-up carefully when we administer regimens that include diphenhydramine or anticancer drugs that are metabolized by cytochrome P450 (CYP), or when administering antihypertensive drugs, antidiabetic drugs or central nervous system suppressants as concomitant drugs. In addition, we investigated the influence of dexamethasone on blood sugar level and of hemoglobin A1c (HbA1c) value in cancer patients with concurrent diabetes. A significant positive correlation was observed between the accumulation of dexamethasone and change of blood sugar level or HbA1c within 12 months. It was suggested that severe control of pathophysiological conditions of diabetes is necessary when the accumulated dosage of dexamethasone exceeds 150 mg.

酸化反応は有機合成における最も重要な柱の一つである。しかしながら、従来の酸化反応は重金属を大量に使用しなければならない、廃棄物が大量に副生するなどの問題点を有しており、いわゆる“グリーンケミストリー”の概念に必ずしもそぐわないものがほとんどであった。一方、最近では安価で原子効率が高い分子状酸素を酸化剤として用いた触媒的酸化反応が報告されている。この方法は適当な触媒を用いた場合に、反応後に副生されるものが理論的に水のみであり、理想の酸化反応として注目を集めている。係る背景において、筆者らは分子状酸素を用いる酸化反応について研究を行い、紫外光照射下（400 nm）でも同様の酸化反応が進行することも見出した。さらに、上記の光酸素酸化反応を連続するエステル化反応へ展開し、芳香環上メチル基から芳香族カルボン酸エステルへの効率的な直接一段階合成法を確立することにも成功した。, Oxidation is a very important transformation in organic synthesis; however, hitherto these methods usually involve the use of large quantities of heavy metals, which generate a large amount of waste, and are detrimental to the environment. On the other hand, recently, many researchers have reported catalytic oxidation processes with molecular oxygen, which generate little waste. Molecular oxygen has received a great deal of attention as an ideal oxidant, since it theoretically produces only water as the end product with a certain suitable catalyst is inexpensive and has higher atom efficiency than that of other oxidants.With this perspective, we have studied the oxidation with molecular oxygen, and developed the oxidation of methyl aromatics and alcohols to the corresponding carboxylic groups in the presence of a catalytic amount of bromine sources such as aq. HBr and Br2 under UV irradiation (400 nm). Moreover, in developing the above-mentioned oxidation following esterification, we accomplished efficient direct aerobic photooxidative synthesis of aromatic methyl esters from methyl aromatics.

卵白リゾチーム（HEL）を用いて感作したマウスのアレルギーインダクションフェーズでの血流量低下を指標とするアッセイ法を確立し、これを用いてこの血流量低下のメカニズムの解明を試みた。その結果、アナフィラキシー発症時に血流量あるいは血圧低下に関与するヒスタミン等のケミカルメディエーターは血流量低下に関与しないが、血管内皮細胞や血小板、好中球などが関与し、シクロオキシゲナーゼ（COX）-1および2、プロスタグランジン（PG）I2、トロンボキサン（TX）A2、エンドセリン（ET）-1、顆粒球エラスターゼ（GE）および誘導型NO合成酵素（iNOS）由来のNOが複雑に関連して関与していることを明らかにした。さらに天然資源から新規機能物質の探索を行う目的で、顕著な活性が認められたツリフネソウおよびスイフヨウに関して新規アッセイ法を用いてアレルギーインダクションフェーズ抑制物質の探索を行った結果、ツリフネソウ花弁の35% EtOHエキスよりluteolin（3）などに有意な改善効果を確認し、活性発現メカニズムについて検討した。次にスイフヨウ花弁MeOHエキスでは、活性成分としてquercetin-3-O- β-D-xylopyranosyl-(1→2)-β-D-galactopyranoside（12）、および新規化合物mutabiloside（11）を明らかにした。さらに本アッセイ法における末梢血流量低下の症状が、漢方における瘀血症状と類似していることに着目し、本アッセイ法が瘀血改善薬の探索に利用可能であることを明らかにし、新たな瘀血のアッセイ法として応用できることを示した。以上、本法はアレルギーのインダクションフェーズでの多数の因子による複雑な生体内反応を総合的にとらえたものであり、天然資源より新しいメカニズムによるアレルギー予防薬のシーズやリード化合物の探索に応用できる可能性を示すと考えられる。, We discovered a phenomenon in which the blood flow in vein microcirculation markedly decreases in response to hen-egg white lysozyme (HEL)-sensitization without any change in blood pressure. Using this blood flow decrease as a guide, we developed an in vivo assay method to search for substances, which can prevent allergies. The blood flow decrease appears to be regulated by various factors such as nitric oxide (NO), thromboxane (TX) A2, prostacyclin (PGI2) and endothelin (ET)-1 together with cyclooxygenase (COX)-1, COX-2, inducible nitric oxide synthase (iNOS), and constitutive nitric oxide synthase (cNOS). Using this in vivo assay method, allergy-preventive activity was demonstrated for the 35% EtOH extract of flowers of Impatiens textori MIQ. and the MeOH extract of the petals of Hibiscus mutabilis L. 'versicolor' MAKINO in a continuing search for allergy-preventive substances from natural source. Among the principal compounds in IT, apigenin (1), apigenin 7-glucoside (2), luteolin (3) and luteolin 7-glucoside (10) showed significant allergy-preventive effects. Among the principal compounds in HM, quercetin-3-O- β-D-xylopyranosyl-(1→2)-β-D-galactopyranoside (12), and mutabiloside (11) showed significant allergy-preventiveeffects. “Oketsu”, or stagnant blood syndrome, is one of the important pathological concepts in therapy with Kampo formula and drugs. We showed the effectiveness of the method for screening drugs aimed at “oketsu” treatment.

重水素（D）標識化合物は薬物動態の研究や化学反応機構の解明など多様な分野で有用性が認められている。重水素標識化合物の簡便合成法として、目的化合物に直接重水素を導入する水素―重水素（H–D）交換反応が挙げられるが、高価な重水素（D2）ガスの使用や高温・高圧、強酸性・強塩基性など過酷な反応条件を必要とするとともに重水素化率（D化率）や重水素化の位置選択性に問題があった。著者らの研究室では、水素雰囲気下触媒量のパラジウム炭素（Pd/C）とともに目的化合物を重水（D2O）中撹拌するのみで、ベンジル位や複素環、芳香環など活性炭素上でのH-D交換反応が効率よく進行することを見出し、一般性ある手法として確立している。このPd/C-H2-D2Oの組み合わせによるH–D交換反応の新たな展開として、不活性なC–H結合、すなわち単純アルカンの重水素化を検討した。その結果、ロジウム炭素（Rh/C）を触媒とすることでアルカンの多重重水素化が効率よく進行することを見出し、一般性ある手法として確立する事ができた。さらに、Ru/Cを触媒とすることで、脂肪族アルコールの水酸基隣接位（α位）を位置選択的に重水素標識化することにも成功した。, Deuterium labeled compounds have widely been used in a variety of scientific fields, such as analysis of drug metabolism, investigation of chemical reaction mechanisms and so on. The hydrogen-deuterium (H-D) exchange reaction, which is a catalytic substitution of hydrogen atoms on organic molecules with deuteriums using deuterium sources such as D2 or D2O, is a straightforward method to prepare the deuterium labeled compounds. However, conventional methods require the use of expensive D2 gas, high temperature and/or pressure, or strongly basic conditions and so on. To overcome such drawbacks, we have recently established the H-D exchange reaction using Pd/C in D2O under H2 atmosphere, which can easily access various multi-deuterated aromatic compounds, ketones and alcohols. Inspired by these discoveries, we examined the H-D exchange reaction of simple alkanes possessing no functionalities based upon the C-H activation. As a result, it was found that Rh/C could efficiently catalyze the multi-deuteration of inactive alkanes under nearly atmospheric conditions. Additionally, we also developed a unique and regioselective deuteration method at the α-position of alcohols using Ru/C-H2-D2O combination.

アルキンからアルケンへの選択的部分水素化は生物活性分子、天然物、工業材料合成などに幅広く利用される重要な反応である。これまでにも盛んに研究されており、炭酸カルシウム（CaCO3）にPd を担持し鉛を触媒毒として用いたLindlar 触媒にキノリンを添加する反応が最も効率的な手法とされている。しかし毒性の高い鉛による前処理と、反応系へのキノリンの添加が必要であるうえ、一置換アルキンには適用が困難であるなどの欠点を有している。著者らの研究室では、触媒毒である窒素性塩基を利用した触媒の開発とともに官能基選択的接触還元法確立に成功している。この検討過程で、分子内に多数の窒素性塩基を有するポリマーであるポリエチレンイミン(PEI)がPd を高度に被毒する担体として利用できると考えた。詳細な検討の結果、パラジウム－ポリエチレンイミン ［Pd(0)-PEI］ 触媒の一般性ある調製法を確立するとともに、二置換および一置換アルキンの高選択的部分水素化法を確立することができた。さらに、他の還元性官能基存在下アルキンのみをアルケンに水素化する手法としても利用できることを明らかにした。, The selective partial hydrogenation of alkynes to alkenes represents an important class of chemical transformations thathave found extensive use in the construction of enormous bioactive molecules, natural products, and industrial materials as well asmany others. The important transformation has typically been accomplished under ordinary hydrogen pressure and at roomtemperature using heterogeneous Pd catalysts such as the Lindlar catalyst [Pd/CaCO3-Pb(OAc)2 in conjunction with quinoline]. TheLindlar method, however, requires the pretreatment with harmful Pb(OAc)2 and the simultaneous use of quinoline. Furthermore, thesmooth over-reduction of mono-substituted (terminal) alkynes to the corresponding alkanes proceeded readily.We have developed chemoselective hydrogenation methods and catalysts with the addition or immobilization ofnitrogen-containing bases as a catalyst poison. During our effort to develop a Pd catalyst for hydrogenation by possessing differentchemoselectivities, we found that polyethyleneimine (PEI, branched polymer) was likely to be a good carrier of highly poisoned Pdmetal. After detailed investigations, we developed a general preparation method for the Pd(0)-PEI catalyst and applied it to the partialhydrogenation of various alkynes to the corresponding alkenes. Moreover, we accomplished the highly chemoselectivehydrogenation of alkynes to alkenes with the Pd(0)-PEI catalyst leaving the other reducible functionalities intact.

多くの脂質メディエーターはアレルギーなど炎症性疾患の発症に関与することがよく知られている。しかし、近年、ある種の脂質メディエーターには炎症を終焉させ、炎症の終息に大きな役割を有することが明らかにされた。このような抗炎症性脂質メディエーターの発見は炎症の病態や治療薬の開発に新しい局面を開くものとして注目されている。すなわち、我々の研究室ではこれまでに、プロスタグランジン(PG)受容体遺伝子欠損マウスや５－リポキシゲナーゼ(LO)欠損マウスを用いた研究から、PGD2 およびロイコトリエン類にアレルギー発症因子としての意義を見出し、同時にPGE2および PGI2 にはアレルギー発症制御因子としての役割があることを明らかにしてきた。加えて、最近の研究ではLO 系産物のリポキシンおよびオメガー３から産生されるレゾルビンに炎症終焉物質としての意義が見出され、脂質メディエーターはアレルギー発症の促進因子と抑制因子が同時に病態時に産生され、病勢や病気の進展に関与する可能性が示されている。さらに、脂質メディエーターにかかわる代謝酵素、受容体などの遺伝子が脂質メディエーターに関わる薬物の薬効に影響することが最近の研究から次第に明らかにされ、脂質メディエーターはアレルギー疾患治療薬のファーマコゲノミックスの標的分子としても注目を集めている。本稿では、これまでの我々の知見と最近の報告についてまとめて述べる。, The purpose of this review is to summarize the role of lipid mediators in allergic inflammation and to understand thevalue of lipid, as a target molecule for anti-allergic drugs. PGD2 is the major PG product produced by the cyclooxygenase pathway inmast cells during an allergic reaction. Our findings, in addition to others, indicated that PGD2 is a potent allergic inflammatorymediator and must be a target molecule of anti-allergic agents. Concerning the role of PGE2 in allergic inflammation, conflictingresults have been reported. Many investigators have suggested an individual role for each PGE2 receptor, EP1, EP2, EP3 and EP4 inallergic reactions. Our results indicated the protective action of PGE2 on an allergic reaction via EP3. These findings indicated thevalue of EP3 agonists as an anti-allergic agent. In addition, some investigators, including us reported that PGI2 plays an importantrole in the protection from allergic reaction. However, the efficacy of PGI2 analogue as an anti-allergic agent has not yet been fullyinvestigated. In addition to our findings, some recent investigators have shown the protective role of lipoxin and resolvin in allergicinflammation. In this review, the role of PGs in allergic inflammation is summarized and the value of PGs and other lipid mediatorsas a target molecule for developing a new anti-allergic agent will be discussed.

本研究では、大学生のインターネット・携帯電話の利用状況と友人関係との関連について検討した。大学生270名に対して質問紙調査(インターネット・携帯電話の利用状況，学生用ソーシャルサポート尺度)を実施し、233名(回収率：86.3%)の回答が得られた。その結果、大学生においてはネット上で他者と交流をしている実態はあるが、それに傾倒していることはなく、日常の友人との交流も活発であった。そして、それぞれの友人には相応のサポートを期待し、上手く活用していると考えられた。, Investigation was made of the relationship between Internet and mobile phone usage and friendship among university students. Two surveys questionnaire (i.e., "Internet and Mobile Phone Usage" and "Social Support Scale for University Students") were administered to 270 university students (response rate: 86.3%). It was determined that although university students exchange ideas with each other over the Internet, students do not devote themselves intellectually to the interaction. It was observed that respondents had considerable daily interaction with friends. It was also noticed that university students expected support of some kind when communicating with friends, and students made good use of whatever support they received.

薬物の精密投与を達成するための有効な手段として、微粒子担体を用いたDDS（ドラッグデリバリーシステム）製剤に対する期待が高まっている。薬物送達を目指した微粒子製剤を設計する場合、微粒子担体の粒子径、表面電荷及び表面特性などの粒子物性は、その物理化学的及び生体内安定性はもとより、その薬物送達機能を向上させる上で重要な因子である。微粒子担体としてリポソームは特に、これらの物性を制御しやすい担体として注目されている。従来、リポソームのようなサブミクロン粒子の物性を評価する手法としては、粒子径やゼータ電位測定、走査型及び透過型顕微鏡を用いた形状観察による評価などに限定されており、高機能な微粒子製剤を開発するためには、新しい視点での物性評価が強く求められている。本研究では、サブミクロン粒子の新規物性評価法の確立を目的とし、原子間力顕微鏡を用いて、リポソームの硬さについて評価を行った。また粒子の表面物性が生体組織との相互作用に与える影響に関してin vitro及びin vivoにて評価し、リポソームの経肺投与型製剤としての可能性についても検討した。, The Drug Delivery System (DDS) raises expectations as an effective method of achieving precise administration of active pharmaceutical ingredients. Concerning formulating fine-particle products for drug delivery, physicochemical properties of particles, such as particle size, surface charge or surface condition are important factors for increasing the function of drug delivery. Liposomes as drug carriers are quite useful for controlling these properties. Methods for evaluating physicochemical properties of submicron-sized particles are limited to the measurement of particle size or zeta potential and observation of morphology with a scanning or transmission electron microscope. Therefore, a novel evaluation method is needed to develop a functional product of fine particles. The rigidity of liposomes is evaluated with an atomic force microscope for the purpose of establishing a novel evaluation method. The effects of surface properties on bio-interaction are also evaluated in vitro or in vivo then the possibility of polymer-coated liposomes as the dosage form for pulmonary administration is investigated.

アレルギー疾患発症・重症化の要因として、ディーゼル排気ガス粒子やホルムアルデヒドなど様々な環境因子の関与が報告されている。本研究では、大気および水質汚染物質である有機塩素系溶剤の中でもトリクロロエチレン(TCE) およびテトラクロロエチレン (PCE) が、肥満細胞からのヒスタミン遊離および炎症性サイトカイン産生を顕著に亢進することを見出した。また水道水質基準値レベルの TCE および PCE をラットに飲水摂取させたところ、肥満細胞のヒスタミン遊離反応亢進と血管周辺への局所的集積を介して I 型アレルギー反応を亢進すると考えられた。また、両化合物は肥満細胞や単核球からの IL-4 や TNF-α 産生を亢進して後期炎症反応の惹起を助長し、さらに Th1/Th2 サイトカインバランスを Th2 側に偏らせることで、アレルギー反応を亢進させているものと考えられた。本研究で得られた知見は、地下水汚染物質として問題となっている有機塩素系溶剤の水道水質基準レベルの摂取がアレルギー反応増悪化・重症化に関与することを示唆するもので、水質管理における衛生学的な見地からも意義深いものである。, Many reports show that various environmental pollutants, such as diesel exhaust particles and formaldehyde, are closely related to increases in allergic diseases. In this study, it was found that certain chlorinated organic solvents, in particular trichloroethylene (TCE) and tetrachloroethylene (PCE), which are major air and water pollutants, significantly enhanced histamine release and inflammatory cytokine production from antigen-stimulated mast cells. TCE and/or PCE ingestion from drinking water increased the accumulation of mast cells around the vessel in the skin and histamine release from peritoneal mast cells. These results suggest that low concentration of TCE and PCE leads to acceleration of Type I allergic reaction. TCE and PCE showed increased interleukin (IL)-4 and tumor necrosis factor (TNF)-α production from mast cells and leukocytes which promoted initiation of late-inflammatory responses. TCE and PCE ingestion from drinking water also increased IL-4 production and decreased IFN-γ production. These results suggested that TCE and PCE ingestion aggravate allergic responses via Th1/Th2 cytokine imbalance. Our results suggested that the low concentrations of chlorinated organic solvents, even at Japanese government environmental standards for water and Japanese government drinking water quality guidelines, lead to the initiation and aggravation of allergic reactions. These significant findings are important in hygienic water quality management.