カリジノゲナーゼの血管新生抑制作用

現在、異常な網膜血管新生によって、不可逆的な視野欠損あるいは失明に至る患者が増加の一途をたどっている。網膜中の異常な血管新生は血管内皮細胞増殖因子 (VEGF) などの特定のサイトカインによって誘導される。抗VEGF 治療薬が眼内血管新生疾患をターゲットにした治療薬として硝子体内投与によって使用されている。しかし、硝子体内に対する連続投与は硝子体出血、網膜はく離の危険性があり、さらにコンプライアンスの低下が懸念されている。したがって、末梢投与のような非侵襲的な薬物送達が求められている。近年、カリジノゲナーゼが末梢経路を介して網脈絡膜の循環を改善し、さらには網膜血管透過性亢進を抑制することが報告された。網膜血管新生におけるカリジノゲナーゼの役割を明らかにするために、増殖糖尿病網膜症患者 (PDR) の硝子体液を用いてその濃度を測定し、in vitro およびin vivo 血管新生モデルを用いて抗血管新生作用について検討を行った。硝子体中カリジノゲナーゼおよびVEGF 濃度は、黄斑円孔および黄班上膜患者に比べPDR 患者で高値を示した。カリジノゲナーゼはVEGF165 の切断を介して、in vitro 血管新生モデルにおけるVEGF165 誘発管腔形成、増殖、遊走を抑制した。また、カリジノゲナーゼは皮下投与によってマウス高酸素負荷網膜血管新生モデルにおける病的な血管新生を抑制した。これらの知見はカリジノゲナーゼが増殖糖尿病網膜症の病態に一部関与し、さらに末梢経路によってVEGF165 自体を切断する有望な治療薬になり得ることを示唆している。
Irreversible vision loss and blindness due to abnormal retinal neovascularization has been increasing. An abnormalproliferation of new blood vessels in the retina is induced by a specific cytokine, vascular endothelial growth factor (VEGF). Theintravitreal injection of anti-VEGF therapeutic agents has been used in the treatment of ocular neovascular diseases. However,repeated injections are associated with potential risks of vitreous hemorrhage, retinal detachment, and decrease in compliance.Therefore, noninvasive delivery systems, such as peripheral administration, are required. Recently, it has been reported thatkallidinogenase improved choroidal and retinal circulation, and prevented the retinal vascular hyperpermeability by the peripheralroute. To identify the role of kallidinogenase in retinal neovascularization, we measured the concentrations in vitreous fluid frompatients with proliferative diabetic retinopathy, and investigated the anti-angiogenic effect by using in vitro and in vivo angiogenesismodels. Kallidinogenase in vitreous fluid was markedly elevated in proliferative diabetic retinopathy patients compared with that incontrol patients with macular holes and epiretinal membranes. Kallidinogenase inhibited VEGF165-induced tube formation,proliferation, and migration in an in vitro angiogenesis model via the cleavage of VEGF165. When administered subcutaneously,kallidinogenase reduced the pathologic neovascularization in the murine oxygen-induced retinopathy model. These findings indicatethat kallidinogenase is partly involved in the pathogenesis of proliferative diabetic retinopathy and may be a promising therapeuticagent that could cleave VEGF165 itself when administered by a peripheral route.