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RESUMEN : El cáncer de mama es uno de los tumores de mayor frecuencia a nivel mundial, principalmente en mujeres. Su incidencia se ve influenciada por factores tales como la edad, la predisposición genética o el nivel socioeconómico. Actualmente existe un programa de cribado para detectarlo y tratarlo de manera precoz. La angiogénesis es un proceso fisiológico, pero que en los tumores se da de manera patológica dando lugar a una neovascularización aberrante que favorece el crecimiento y progresión tumorales. En condiciones normales, existe un equilibrio entre factores pro- y anti-angiogénicos. En los tumores ese equilibrio se pierde, predominando aquellos que promueven la neovascularización, y ese desbalance se perpetua influenciado por diversos factores (hipoxia, niveles bajos de melatonina…). En los últimos años se ha estudiado la angiogénesis y se han desarrollado posibles tratamientos dirigidos en base a la hipótesis de que, al detener la formación de neovasos, se impide el crecimiento tumoral y se dificulta la diseminación tanto local como a distancia. En esta revisión recogemos datos actualizados de la angiogénesis, el cáncer de mama, así como de los tratamientos de éste, tanto convencionales como dirigidos a la angiogénesis. ABSTRACT : Breast cancer is one of the most frequent tumors globally, mainly in women. Its incidence is influenced by factors such as age, genetic predisposition, or socioeconomic status. Nowadays there is a screening program to detect and treat it in an early stage. Angiogenesis is a physiological process that occurs aberrantly in cancer, leading to pathological neovascularization which promotes tumor growth and progression. Under normal conditions, there is a balance between proangiogenic and antiangiogenic factors. In tumors, that balance is disrupted, predominating those factors that promote neovascularization, and that imbalance is perpetuated and influenced by various factors, including hypoxia and melatonin decreased levels. Over the last few years, angiogenesis has been studied and there have been developed some potential targeted treatments based on the hypothesis that by stopping the neovessel formation, tumor growth, local and distant metastases are impeded. In this review, we collect data about angiogenesis, breast cancer, conventional treatments, and angiogenesis-targeted treatments. Grado en Medicina

RESUMEN: Los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia son una opción de tratamiento en más de la mitad de los pacientes con cáncer. Algunas veces se administran con otros fármacos, como los compuestos antiangiogénicos, que causan sinergia y una mayor eficacia del tratamiento. Dado que la melatonina puede sensibilizar a las células tumorales mamarias tanto a la quimioterapia como a la radioterapia mediante, entre otras, sus acciones antiangiogénicas y adipogénicas, nuestro objetivo fue estudiar si la melatonina puede modular también la sensibilidad de los fibroblastos mamarios humanos o las células endoteliales, a los agentes quimioterapéuticos (docetaxel o vinorelbina) y a la radioterapia. Nuestros resultados sugieren que la melatonina sensibiliza a las células endoteliales y los fibroblastos mamarios a la quimioterapia y a la radioterapia, lo que puede permitir disminuir la dosis de los quimioterápicos o la radiación utilizada, reduciendo así sus efectos secundarios agudos y crónicos y mejorar sus acciones antitumorales. ABSTRACT: Chemotherapeutic agents and radiotherapy are a treatment option in more than half of patients with cancer. Sometimes are administered with other drugs, like antiangiogenic compounds, that cause synergism and higher effectiveness of treatment. Since melatonin can sensitize mammary tumor cells to both chemotherapy and radiotherapy through, among others, antiangiogenic and adipogenic actions, our aim was to study whether melatonin may modulate the sensitivity of human breast fibroblasts or endothelial cells, to chemotherapeutic agents (docetaxel or vinorelbine) and radiotherapy. Our findings suggest that melatonin sensitizes endothelial cells and breast fibroblasts to chemotherapeutics and radiation, which may allow to decrease the dose of drugs or radiation used, reducing acute and chronic side effects and enhancing their antitumor actions.

RESUMEN: El cáncer de mama es la neoplasia que más comúnmente afecta a las mujeres de todo el mundo, pudiendo verse influido por diferentes factores riesgo y teniendo grados de agresividad variables en función del tipo de receptores que expresen sus células. Uno de los mecanismos más estudiados y que tiene un papel relevante en la patogénesis y desarrollo de dicha enfermedad es la angiogénesis. Mediante este proceso, los tejidos tumorales mamarios son capaces de proliferar, creciendo y adquiriendo propiedades invasivas y migratorias, facilitando la diseminación neoplásica hacia otras localizaciones. El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) interactuando con su receptor VEGFR, se trata del agente angiogénico fundamental para el desarrollo de los procesos de neovascularización, pudiendo verse estimulado por diferentes factores como pueden ser determinadas citoquinas o las situaciones de hipoxia. Moléculas tales como la melatonina o los miARN actúan contrarrestando las acciones angiogénicas de VEGF necesarias para la correcta carcinogénesis, por lo que inhibirían los procesos multiplicativos, la diseminación, el crecimiento y la migración celular maligna en los tumores mamarios. Debido a ello, diferentes líneas de trabajo están fijando sus objetivos en el empleo de moléculas anti-angiogénicas para asociarlas a las terapias convencionales con fines terapéuticos. ABSTRACT: Breast cancer is the neoplasm that most commonly affects women worldwide, being able to be influenced by different risk factors and having several degrees of aggressiveness depending on the type of hormone receptors that are expressed by their cells. One of the most studied mechanisms that has a relevant role in the pathogenesis and development of this disease is angiogenesis. Through this process, mammary tumor tissues are able to proliferate, growing and acquiring invasive and migratory properties, facilitating neoplastic dissemination to other locations. Vascular endothelial growth factor (VEGF) interacting with its receptor VEGFR, is the fundamental angiogenic agent necessary for the development of neovascularization processes, which can be stimulated by different factors such as certain cytokines or hypoxia situations. Molecules such as melatonin or miRNAs act by counteracting the angiogenic actions of VEGF necessary for correct carcinogenesis, thus inhibiting multiplicative processes, spread, growth and malignant cell migration in mammary tumors. Due to this, different lines of work are setting their objectives in the use of anti-angiogenic molecules to associate them with conventional therapies in order to achieve therapeutic purposes. Grado en Medicina

RESUMEN: Los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia son una opción de tratamiento en más de la mitad de los pacientes con cáncer. Algunas veces se administran con otros fármacos, como los compuestos antiangiogénicos, que causan sinergia y una mayor eficacia del tratamiento. Dado que la melatonina puede sensibilizar a las células tumorales mamarias tanto a la quimioterapia como a la radioterapia mediante, entre otras, sus acciones antiangiogénicas y adipogénicas, nuestro objetivo fue estudiar si la melatonina puede modular también la sensibilidad de los fibroblastos mamarios humanos o las células endoteliales, a los agentes quimioterapéuticos (docetaxel o vinorelbina) y a la radioterapia. Nuestros resultados sugieren que la melatonina sensibiliza a las células endoteliales y los fibroblastos mamarios a la quimioterapia y a la radioterapia, lo que puede permitir disminuir la dosis de los quimioterápicos o la radiación utilizada, reduciendo así sus efectos secundarios agudos y crónicos y mejorar sus acciones antitumorales. ABSTRACT: Chemotherapeutic agents and radiotherapy are a treatment option in more than half of patients with cancer. Sometimes are administered with other drugs, like antiangiogenic compounds, that cause synergism and higher effectiveness of treatment. Since melatonin can sensitize mammary tumor cells to both chemotherapy and radiotherapy through, among others, antiangiogenic and adipogenic actions, our aim was to study whether melatonin may modulate the sensitivity of human breast fibroblasts or endothelial cells, to chemotherapeutic agents (docetaxel or vinorelbine) and radiotherapy. Our findings suggest that melatonin sensitizes endothelial cells and breast fibroblasts to chemotherapeutics and radiation, which may allow to decrease the dose of drugs or radiation used, reducing acute and chronic side effects and enhancing their antitumor actions.

Melatonin exerts oncostatic actions on human breast cancer cells. Angiopoietins are cytokines that regulate angiogenesis and the angiopoietin/tie system is a vascular specific ligand/receptor system that play a critical role in endothelial cell differentiation and blood vessel morphogenesis by regulating angiogenic-remodeling processes such as vessel stabilization/destabilization and pericyte recruitment or loss. Since it is known that melatonin has antiangiogenic actions, the aim of the present study was to investigate the regulatory effects of melatonin on angiopoietins 1 and 2 expression and Tie receptor in endothelial and human breast cancer cells. To accomplish this, we cocultured human breast cancer cells (MCF-7) with human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). Melatonin increased Ang1 and Ang2 mRNA expression in MCF-7 cells and HUVEC at physiological and pharmacological concentrations. When HUVEC were incubated without the presence of MCF-7 both concentrations increased the Tie2 expression. However, the Tie2 expression in coculture was stimulated by melatonin only at 10-9 M. Since it is known that melatonin inhibits VEGF expression in MCF-7 cells and that an increase in angiopoietins expression in the absence of VEGF lead to vessel regression, our findings suggest the melatonin could inhibit angiogenesis through an up-regulation on angiopoietins expression and a downregulation on VEGF expression. Máster en Biología Molecular y Biomedicina