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We evaluated invasive pneumococcal disease (IPD) during 8 years of infant pneumococcal conjugate vaccine (PCV) programs using 10-valent (PCV10) and 13-valent (PCV13) vaccines in 10 countries in Europe. IPD incidence declined during 2011-2014 but increased during 2015-2018 in all age groups. From the 7-valent PCV period to 2018, IPD incidence declined by 42% in children 65 years of age; non-PCV13 serotype incidence increased by 111%, 63%, and 84%, respectively, for these groups. Trends were similar in countries using PCV13 or PCV10, despite different serotype distribution.Serotypes included in the 15- valent PCV represented one third of cases and those in the 20-valent PCVs two thirds of cases in children 65 years of age in 2018. Non-PCV13 serotype increases reduced the overall eff ect of childhood PCV10/PCV13 programs on IPD. New vaccines providing broader serotype protection are needed. publishedVersion

37 p. ill., Recent werd een vaccin ontwikkeld tegen infectie door meningokokken (groep B), een bacterie die vooral gevaarlijk is voor zuigelingen en jonge kinderen. Samen met de universiteit van Bristol onderzocht het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) de klinische effecten van de vaccinatie en woog het de kost van een eventuele vaccinatie af tegen de voordelen vanuit het standpunt van volksgezondheid. Een opname van het vaccin in het vaccinatieschema wordt voorlopig niet aanbevolen, omdat de impact op het aantal gevallen en overlijdens zeer beperkt zou zijn en het vaccin vaak bijwerkingen veroorzaakt. Bovendien bestaat er nog onzekerheid over de duur van de bescherming en over hoe de aantallen zullen evolueren in de toekomst. Deze conclusies moeten opnieuw worden bekenen wanneer er meer betrouwbare gegevens beschikbaar zijn. Tot nu toe heeft geen enkel land het vaccin in zijn vaccinatieschema opgenomen. Engeland en Wales zijn het wel van plan, op voorwaarde dat de kostprijs van het vaccin daalt. VOORWOORD 1 -- SAMENVATTING 2 -- SYNTHESE 4 -- 1. ZIEKTE DOOR MENINGOKOKKEN SEROGROEP B EN HET 4CMENB-VACCIN 6 -- 1.1. INVASIEVE ZIEKTE DOOR MENINGOKOKKEN EN SEROGROEP B 6 -- 1.2. HET 4CMENB-VACCIN 7 -- 1.3. ONDERZOEKSVRAAG 8 -- 2. MODELLEN EN DE ECONOMISCHE EVALUATIE - METHODEN 9 -- 2.1. STRUCTUUR VAN MODELLEN 9 -- 2.1.1. Gemeenschappelijke gegevens voor beide modellen 9 -- 2.1.2. Specifieke details van het statische model 9 -- 2.1.3. Specifieke details van het dynamische model 10 -- 2.2. KLINISCHE IMPACT EN ECONOMISCHE EVALUATIE 10 -- 3. PARAMETERS 11 -- 3.1. EPIDEMIOLOGISCHE EN KLINISCHE PARAMETERS 11 -- 3.2. VACCINATIEPARAMETERS 12 -- 3.3. KOSTENPARAMETERS 13 -- 3.4. LEVENSKWALITEIT. 14 -- 3.5. PARAMETERS GECOMBINEERD VOOR HET BESTE EN HET SLECHTSTE SCENARIO 15 -- 4. KLINISCH EFFECT EN KOSTENEFFECTIVITEIT VAN 4CMENB-VACCINATIE 20 -- 4.1. HUIDIGE LAST VAN ZIEKTE DOOR SEROGROEP B INVASIEVE MENINGOKOKKEN 20 -- 4.2. 4CMENB-VACCINATIE - INDIEN GEEN EFFECT OP DRAGERSCHAP 20 -- 4.2.1. Zuigelingenvaccinatie 20 -- 4.2.2. Vaccinatie van adolescenten 21 -- 4.3. 4CMENB-VACCINATIE - INDIEN EFFECT OP DRAGERSCHAP 21 -- 4.3.1. Zuigelingenvaccinatie 22 -- 4.3.2. Vaccinatie van adolescenten 22 -- 5. DISCUSSIE 24 -- 5.1. 4CMENB-VACCINATIE 24 -- 5.1.1. Als 4CMenB geen effect heeft op dragerschap (base-case) 24 -- 5.1.2. Als 4CMenB effect heeft op dragerschap 25 -- 5.1.3. Gebruik van 4CMenB bij de controle van clusters en uitbraken 26 -- 5.2. STERKE PUNTEN EN BEPERKINGEN VAN DEZE ANALYSE 26 -- 5.3. IMPLICATIES VOOR DE PRAKTIJK 28 -- 5.4. TOEKOMSTPERSPECTIEVEN 29 -- 6. CONCLUSIES 30 -- AANBEVELINGEN 31 -- REFERENTIES 33

141 p. ill., LIST OF FIGURES 5 -- LIST OF TABLES .8 -- LIST OF ABBREVIATIONS .11 -- SCIENTIFIC REPORT 13 -- 1 BACKGROUND 13 -- 1.1 INVASIVE MENINGOCOCCAL DISEASE .13 -- 1.2 MENINGOCOCCAL CARRIAGE 14 -- 1.3 VACCINES AGAINST MENINGOCOCCAL DISEASE 14 -- 1.4 RESEARCH QUESTIONS .14 -- 2 BELGIAN DATABASES AND MATCHING 16 -- 2.1 DATABASE SOURCES 16 -- 2.2 MATCHING OF THE MZG-RHM AND NRC DATABASES 17 -- 3 BURDEN OF SEROGROUP B MENINGOCOCCAL DISEASE 18 -- 3.1 MEDICAL BURDEN 18 -- 3.1.1 Incidence and age distribution 18 -- 3.1.2 Temporal trends 19 -- 3.1.3 Distribution of vaccine-preventable strains .21 -- 3.1.4 Regional variations 21 -- 3.1.5 Clinical picture 23 -- 3.1.6 Mortality and case fatality ratio .23 -- 3.1.7 Long-term complications and sequelae 24 -- 3.2 QUALITY OF LIFE BURDEN 28 -- 3.2.1 Methods.28 -- 3.2.2 Results 28 -- 4 VACCINE EFFICACY AND SAFETY 34 -- 4.1 VACCINE EFFICACY AGAINST DISEASE 34 -- 4.1.1 SBA responses against the four vaccine components .34 -- 4.1.2 Persistence of hSBA responses 36 -- 4.1.3 Correlation between SBA and clinical protection .37 -- 4.1.4 Predicted strain coverage of the 4CMenB vaccine .38 -- 4.1.5 Relation between MATS and SBA 39 -- 4.2 VACCINE EFFICACY AGAINST CARRIAGE 39 -- 4.3 VACCINE ADVERSE EVENTS 40 -- 5 ANALYTICAL CHOICES FOR THE ECONOMIC EVALUATION OF 4CMENB IN BELGIUM .42 -- 5.1 MODELS STRUCTURE 42 -- 5.1.1 Model structure - details common to both models 42 -- 5.1.2 Model structure – static specific details 42 -- 5.1.3 Model structure – dynamic specific details .42 -- 5.2 OUTCOMES AND COMPARATOR 44 -- 5.3 PERSPECTIVE 44 -- 5.4 TIME HORIZON 44 -- 5.5 DISCOUNTING 44 -- 5.6 DEMOGRAPHICS 44 -- 5.7 INTERPRETATION OF THE COST-EFFECTIVENESS RESULTS .45 -- 6 INPUT FOR THE MODELS45 -- 6.1 VACCINATION STRATEGIES .45 -- 6.1.1 Vaccination schedules 45 -- 6.1.2 Vaccine uptakes to be simulated .47 -- 6.2 CLINICAL / EPIDEMIOLOGICAL PARAMETERS .48 -- 6.2.1 Age-specific incidence rates 48 -- 6.2.2 4CMenB preventable disease 48 -- 6.2.3 Case fatality ratio .49 -- 6.2.4 Frequency of sequelae 49 -- 6.3 VACCINE-RELATED PARAMETERS 50 -- 6.3.1 Vaccine efficacy 50 -- 6.3.2 Vaccine waning rate 50 -- 6.3.3 Efficacy against transmission .52 -- 6.3.4 Vaccine side-effects 52 -- 6.4 QUALITY OF LIFE 53 -- 6.5 ECONOMIC PARAMETERS .54 -- 6.5.1 Acute care hospitalization costs 54 -- 6.5.2 Cost of follow-up care for those with no sequelae 59 -- 6.5.3 Cost of follow-up care for those with sequelae .59 -- 6.5.4 Cost of public health interventions targeting contacts of a case 64 -- 6.5.5 Vaccination programme costs 65 -- 6.6 PARAMETERS SPECIFIC TO THE DYNAMIC MODEL 70 -- 6.6.1 Meningococcal carriage 70 -- 6.6.2 Mixing patterns 70 -- 6.7 UNCERTAINTY 70 -- 6.7.1 Probabilistic sensitivity analysis in the static model 70 -- 6.7.2 Scenario analyses 73 -- 6.8 SUMMARY OF INPUT PARAMETERS VALUES 76 -- 7 MODEL VALIDATION 80 -- 7.1 POPULATION 80 -- 7.2 CASES PREDICTED .80 -- 8 RESULTS FROM THE STATIC MODEL 81 -- 8.1 CLINICAL IMPACT OF DIFFERENT VACCINATION POLICIES 81 -- 8.2 COST-EFFECTIVENESS OF DIFFERENT VACCINATION POLICIES .81 -- 8.3 FINANCIAL IMPACT OF DIFFERENT VACCINATION POLICIES 85 -- 8.4 SCENARIO ANALYSIS 86 -- 8.5 ANALYSIS OF COVARIANCE .89 -- 9 RESULTS FROM THE DYNAMIC MODEL 90 -- 9.1 CLINICAL IMPACT OF DIFFERENT VACCINATION STRATEGIES 90 -- 9.2 COST-EFFECTIVENESS OF DIFFERENT VACCINATION STRATEGIES .96 -- 9.3 SCENARIO ANALYSIS 97 -- 10 USE OF 4CMENB IN OUTBREAKS OR CLUSTERS 102 -- 11 DISCUSSION 103 -- 11.1 4CMENB VACCINATION 103 -- 11.1.1 If 4CMenB has no effect on transmission (base case) 103 -- 11.1.2 If 4CMenB may prevent transmission 104 -- 11.1.3 Use of 4CMenB in control of clusters and outbreaks 105 -- 11.2 STRENGTHS AND LIMITATIONS 106 -- 11.3 IMPLICATIONS FOR PRACTICE 108 -- 11.4 FUTURE PERSPECTIVE 109 -- 12 CONCLUSIONS 110 -- APPENDICES 111 -- APPENDIX 1. REVIEW OF THE LITERATURE ON QUALITY OF LIFE 111 -- APPENDIX 1.1. SEARCH STRATEGIES 111 -- APPENDIX 1.2. SELECTION OF THE STUDIES 114 -- APPENDIX 2. ICD-9-CM CODES 115 -- APPENDIX 3. COSTS OF IMD PATIENTS WITH SEQUELAE 116 -- APPENDIX 3.1. SEROGROUP B 116 -- APPENDIX 3.2. ALL SEROGROUPS 119 -- APPENDIX 4. INFANT VACCINE CALENDAR IN BELGIUM 122 -- APPENDIX 5. DYNAMIC MODEL EQUATIONS, POPULATION MIXING AND RISK OF DISEASE GIVEN INFECTION 123 -- APPENDIX 5.1. TRANSMISSION DYNAMIC MODEL EQUATIONS 123 -- APPENDIX 5.2. MIXING PATTERNS – SIMPLE PREFERENTIAL MIXING 123 -- APPENDIX 5.3. TRANSMISSION DYNAMIC MODEL PARAMETER FITTING 124 -- APPENDIX 6. COST OF PUBLIC HEALTH INTERVENTIONS FOR CONTACTS OF AN IMD CASE 126 -- APPENDIX 7. INCREMENTAL COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS, DYNAMIC MODEL WITH 0% VACCINE EFFICACY AGAINST CARRIAGE 127 -- APPENDIX 8. MONTE CARLO SIMULATION RESULTS ON THE COST-EFFECTIVENESS PLANE FOR THE SCENARIO ANALYSES OF THE STATIC MODEL 128 -- REFERENCES 133

35 p. ill., FOREWORD 1 -- ABSTRACT 2 -- SYNTHESIS 4 -- 1. MENINGOCOCCAL DISEASE AND VACCINES 6 -- INVASIVE MENINGOCOCCAL DISEASE AND SEROGROUP B 6 -- THE 4CMENB VACCINE 7 -- RESEARCH QUESTION 8 -- 2. MODELS AND ECONOMIC EVALUATION – METHODS 9 -- MODELS STRUCTURE 9 -- 2.1.1. Details common to both models 9 -- 2.1.2. Static model specific details 9 -- 2.1.3. Dynamic model specific details 9 -- CLINICAL IMPACT AND ECONOMIC EVALUATION 10 -- 3. INPUT PARAMETERS 11 -- EPIDEMIOLOGICAL AND CLINICAL PARAMETERS 11 -- VACCINATION PARAMETERS 12 -- COST PARAMETERS 13 -- QUALITY OF LIFE 13 -- PARAMETERS COMBINED FOR BEST AND WORST CASE SCENARIOS 14 -- 4. CLINICAL IMPACT AND COST-EFFECTIVENESS OF 4CMENB VACCINATION 19 -- CURRENT BURDEN OF SEROGROUP B INVASIVE MENINGOCOCCAL DISEASE 19 -- 4CMENB VACCINATION – IF NO EFFECT ON CARRIAGE 19 -- 4.2.1. Infant vaccination 19 -- 4.2.2. Adolescent vaccination 20 -- 4CMENB VACCINATION – IF EFFECT ON CARRIAGE 20 -- 4.3.1. Infant vaccination 20 -- 4.3.2. Adolescent vaccination 20 -- 5. DISCUSSION 22 -- 5.1 4CMENB VACCINATION 22 -- 5.1.1. If 4CMenB has no effect on carriage (base case) 22 -- 5.1.2. If 4CMenB has an effect on carriage 23 -- 5.1.3. Use of 4CMenB in control of clusters and outbreaks 24 -- STRENGTHS AND LIMITATIONS OF THIS ANALYSIS 24 -- IMPLICATIONS FOR PRACTICE 26 -- FUTURE PERSPECTIVES 27 -- 6. CONCLUSIONS 27 -- RECOMMENDATIONS 29 -- REFERENCES 31

38 p. ill., Un vaccin contre les infections à méningocoque (du groupe B) a récemment été développé. Cette bactérie est surtout dangereuse pour les nourrissons et les jeunes enfants. En collaboration avec l’Université de Bristol, le Centre Fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) a évalué l’impact clinique de la vaccination ainsi que le rapport entre les coûts d’une éventuelle vaccination et ses avantages en termes de santé publique. Les résultats de l’étude montrent que l’introduction de ce vaccin dans le calendrier vaccinal des enfants ne devrait pas être recommandée à ce jour parce qu’il n’aurait qu’un impact faible sur le nombre de cas et de décès, tout en provoquant beaucoup d’effets secondaires. De plus, il subsiste des incertitudes sur sa durée de protection et sur les fluctuations possibles de la maladie dans le futur. Ces conclusions devront être revues lorsque des données plus solides seront disponibles. À l’heure actuelle, aucun pays européen n’a encore intégré ce vaccin dans son calendrier national de vaccination, mais l’Angleterre et le Pays de Galles envisagent de le faire, à condition que son prix diminue. PRÉFACE 1 -- RÉSUMÉ 2 -- SYNTHÈSE 4 -- 1. INFECTION À MÉNINGOCOQUE DU SÉROGROUPE B ET VACCIN 4CMENB 6 -- 1.1. INFECTION INVASIVE À MÉNINGOCOQUE ET SÉROGROUPE B 6 -- 1.2. LE VACCIN 4CMENB 7 -- 1.3. QUESTION DE RECHERCHE 8 -- 2. MODÈLES ET ÉVALUATION ÉCONOMIQUE – MÉTHODES 9 -- 2.1. STRUCTURE DES MODÈLES 9 -- 2.1.1. Détails communs aux deux modèles 9 -- 2.1.2. Détails spécifiques au modèle statique 9 -- 2.1.3. Détails spécifiques au modèle dynamique 10 -- 2.2. IMPACT CLINIQUE ET ÉVALUATION ÉCONOMIQUE 10 -- 3. PARAMÈTRES 11 -- 3.1. PARAMÈTRES ÉPIDÉMIOLOGIQUES ET CLINIQUES 11 -- 3.2. PARAMÈTRES DE VACCINATION 12 -- 3.3. PARAMÈTRES LIÉS AUX COÛTS 14 -- 3.4. QUALITÉ DE VIE 14 -- 3.5. PARAMÈTRES COMBINÉS POUR LES SCÉNARIOS « MEILLEUR » ET « PIRE » 15 -- 4. IMPACT CLINIQUE ET RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ DU VACCIN 4CMENB 20 -- 4.1. MORBIDITÉ ET MORTALITÉ DE L’INFECTION INVASIVE À MÉNINGOCOQUE DU -- SÉROGROUPE B 20 -- 4.2. 4CMENB – SI LE VACCIN N’A AUCUN EFFET SUR LE PORTAGE… 20 -- 4.2.1. Vaccination des enfants en bas âge 20 -- 4.2.2. Vaccination des adolescents 21 -- 4.3. 4CMENB – SI LE VACCIN A UN EFFET SUR LE PORTAGE… 22 -- 4.3.1. Vaccination des enfants en bas âge 22 -- 4.3.2. Vaccination des adolescents 22 -- 5. DISCUSSION 24 -- 5.1. VACCINATION AVEC LE 4CMENB 24 -- 5.1.1. Si le vaccin 4CMenB n’a aucun effet sur le portage (analyse de base) 24 -- 5.1.2. Si le vaccin 4CMenB a un effet sur le portage 25 -- 5.1.3. Utilité du 4CMenB dans le contrôle de cas groupés, foyers et épidémies 26 -- 5.2. FORCES ET LIMITATIONS DE CETTE ANALYSE 27 -- 5.3. IMPLICATIONS PRATIQUES 28 -- 5.4. PERSPECTIVES 29 -- 6. CONCLUSIONS 30 -- RECOMMENDATIONS 32 -- RÉFÉRENCES 34

59 p. ill., A. Summary 2 -- B. Introduction 3 -- C. Models, parameters and data sources 3 -- D. Model validation 13 -- E. Results.14 -- E. Strengths and limitations 39 -- F. Conclusions 39 -- Appendix 1. Dynamic model equations, population mixing and estimating the risk of disease given infection 41 -- Appendix 2. Cost‐effectiveness planes for cohort model scenarios.45 -- References 58

247 p. Ill. SCIENTIFIC REPORT 16 -- 1 BACKGROUND 16 -- 2 OBJECTIVES 18 -- 3 EVIDENCE REVIEWS 18 -- 3.1 VACCINE EFFICACY AND EFFECTIVENESS 18 -- 3.1.1 Methods 18 -- 3.1.2 Influenza vaccine efficacy in children. 20 -- 3.1.3 Influenza vaccine efficacy in healthy adults 25 -- 3.1.4 Influenza vaccine efficacy/effectiveness in the elderly 26 -- 3.1.5 Influenza vaccine efficacy/effectiveness in the persons ≤65 years with co-morbidities 29 -- 3.2 VACCINE SAFETY 30 -- 3.2.1 Influenza vaccines safety in children 30 -- 3.2.2 Influenza vaccines safety in adults 31 -- 3.2.3 Special potential issues for influenza vaccine safety 33 -- 3.3 ECONOMIC EVALUATIONS 34 -- 3.3.1 Childhood vaccination options 34 -- 3.3.2 Adult vaccination options 40 -- 3.4 DYNAMIC TRANSMISSION MODELS 44 -- 3.4.1 Search strategy 44 -- 3.4.2 Results 45 -- 3.5 QUALITY OF LIFE 54 -- 3.5.1 Search strategy 54 -- 3.5.2 Results 54 -- 4 DATA COLLECTION AND INTERMEDIARY ANALYSES 59 -- 4.1 EPIDEMIOLOGICAL AND BURDEN OF DISEASE DATA 59 -- 4.1.1 ILI and influenza surveillance, hospitalization rates and deaths 59 -- 4.1.2 Estimation of influenza related admissions and deaths through regression analyses 59 -- 4.2 COST DATA 65 -- 4.2.1 Out of hospital costs for Influenza Like Illness (ILI) and clinically diagnosed influenza 65 -- 4.2.2 In-hospital costs for hospitalised influenza patients 76 -- 5 METHODS 80 -- 5.1 OPTIONS FOR VACCINATION 80 -- 5.1.1 Using the dynamic transmission model 80 -- 5.1.2 Using the static models 81 -- 5.2 DESCRIPTION OF THE DYNAMIC TRANSMISSION MODEL 81 -- 5.2.1 Model structure 81 -- 5.2.2 Fundamental differences between our and Vynnycky et al’s approach 87 -- 5.2.3 Dynamic model parameter imputation by fitting to past observations 89 -- 5.3 DESCRIPTION OF THE STATIC MODELS 97 -- 5.4 ANALYTICAL APPROACH TO ECONOMIC EVALUATION 97 -- 5.5 PARAMETER VALUES AND DISTRIBUTIONS 99 -- 5.5.1 Parameters for dynamic transmission model-based projections 99 -- 5.5.2 Parameters for static model-based projections 105 -- 6 RESULTS 119 -- 6.1 OPTIONS CONSIDERED WITH THE DYNAMIC TRANSMISSION MODEL 119 -- 6.1.1 Modified children options + current adult vaccination 119 -- 6.1.2 Current children vaccination + modified adult vaccination targets 132 -- 6.1.3 Modified children options + modified adult vaccination targets 140 -- 6.1.4 Modified children options + modified adult vaccination reduction 156 -- 6.1.5 Sensitivity analyses 166 -- 6.2 OPTIONS CONSIDERED WITH THE STATIC MODELS 208 -- 6.2.1 Vaccinating pregnant women 208 -- 6.2.2 Vaccinating health care workers (HCWs) 212 -- 6.2.3 Vaccinating people with comorbidities 220 -- 7 SUMMARY AND DISCUSSION 225 -- 7.1 VACCINATING CHILDREN 225 -- 7.2 CHANGING COVERAGE IN ADULTS WITH OR WITHOUT CHILDHOOD VACCINATION 227 -- 7.3 LIMITATIONS OF THE STUDY 227 -- 7.4 FUTURE PERSPECTIVES 228 -- REFERENCES 230

30 p. Ill. PRÉFACE 1 -- RÉSUMÉ 2 -- SYNTHÈSE 4 -- 1. LA GRIPPE ET LES VACCINS ANTIGRIPPAUX 6 -- 1.1. LA GRIPPE, UNE MALADIE COURANTE, MAIS UN VIRUS COMPLEXE 6 -- 1.2. POLITIQUES ET VACCINS ANTIGRIPPAUX EN BELGIQUE 6 -- 1.3. POURQUOI VACCINER LES ENFANTS CONTRE LA GRIPPE SAISONNIÈRE? 7 -- 1.4. QUESTIONS DE RECHERCHE 8 -- 2. MÉTHODES 8 -- 2.1. OPTIONS DE VACCINATION 8 -- 2.2. MODÈLES 9 -- 2.2.1. Modèle dynamique 9 -- 2.2.2. Modèle statique 9 -- 2.3. ANALYSE ÉCONOMIQUE 9 -- 3. HYPOTHÈSES ET PARAMÈTRES DU MODÈLE 11 -- 3.1. CHARGE DE MORBIDITÉ ET TRANSMISSION 11 -- 3.2. VACCINS ANTIGRIPPAUX, SÉCURITÉ ET IMMUNITÉ 12 -- 4. RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ DE LA VACCINATION CONTRE LA GRIPPE SAISONNIÈRE 16 -- 4.1. VACCINATION DES ENFANTS UNIQUEMENT 16 -- 4.2. MODIFICATION DE LA COUVERTURE VACCINALE DES ADULTES UNIQUEMENT 18 -- 4.2.1. Par groupe d'âge 18 -- 4.2.2. Parmi les groupes cibles spécifiques 20 -- 4.3. VACCINATION DES ENFANTS ET MODIFICATION DE LA COUVERTURE DES ADULTES 21 -- 5. DISCUSSION 22 -- 5.1. VACCINATION DES ENFANTS 22 -- 5.2. MODIFIER LA COUVERTURE ADULTE, AVEC OU SANS VACCINATION DES ENFANTS 24 -- 5.3. LIMITATIONS DE L'ÉTUDE 24 -- 5.4. PERSPECTIVES FUTURES 25 -- 6. CONCLUSIONS 26 -- RÉFÉRENCES 27 -- RECOMMANDATIONS 29

205 p. Ill. 4. DYNAMIC TRANSMISSION MODEL: ADDITIONAL RESULTS 13 -- 4.1. MODIFIED CHILDREN OPTIONS + CURRENT ADULT VACCINATION (AVERAGE WANING -- IMMUNITY FIXED AT 1.68 YEARS) 13 -- 4.1.1. Effectiveness versus current situation 13 -- 4.1.2. Incremental analyses 31 -- 4.2. MODIFIED CHILDREN OPTIONS + CURRENT ADULT VACCINATION (WANING IMMUNITY FIXED -- AT AN AVERAGE OF 6 YEARS) 40 -- 4.2.1. Effectiveness versus current situation 40 -- 4.2.2. Cost-effectiveness versus current situation 58 -- 4.3. MODIFIED CHILDREN OPTIONS + MODIFIED ADULT VACCINATION TARGETS (WANING -- IMMUNITY FIXED AT AN AVERAGE OF 1.68 YEARS) 77 -- 4.3.1. Effectiveness versus current situation 77 -- 4.3.2. Incremental cost-effectiveness analysis 95 -- 4.4. MODIFIED CHILDREN OPTIONS + MODIFIED ADULT VACCINATION TARGETS (WANING -- IMMUNITY FIXED AT 6 YEARS) 128 -- 4.4.1. Effectiveness versus current situation 128 -- 4.4.2. Incremental cost-effectiveness analysis 146 -- 4.4.3. Sensitivity analysis: identifying the optimal expansion path under decreasing vaccination -- costs in children, with waning immunity of 1/6 years 167 -- 4.5. MODIFIED CHILDREN OPTIONS + MODIFIED ADULT VACCINATION REDUCTION (WANING -- IMMUNITY FIXED AT 1.68 YEARS) 170 -- 4.5.1. Effectiveness versus current situation 170 -- 4.6. MODIFIED CHILDREN OPTIONS + MODIFIED ADULT VACCINATION REDUCTION (WANING -- IMMUNITY FIXED AT 6 YEARS) 188 -- 4.6.1. Effectiveness versus current situation 188

28 p. Ill. FOREWORD 1 -- ABSTRACT 2 -- SYNTHESIS 4 -- 1. INFLUENZA DISEASE AND VACCINES 6 -- 1.1. INFLUENZA, A COMMON DISEASE BUT A COMPLEX VIRUS 6 -- 1.2. INFLUENZA VACCINES AND POLICIES IN BELGIUM 6 -- 1.3. WHY VACCINATING CHILDREN AGAINST SEASONAL INFLUENZA? 7 -- 1.4. RESEARCH QUESTIONS 7 -- 2. METHODS 8 -- 2.1. VACCINATION OPTIONS 8 -- 2.2. MODELS 8 -- 2.2.1. Dynamic model 9 -- 2.2.2. Static model 9 -- 2.3. ECONOMIC ANALYSIS 9 -- 3. MODEL PARAMETERS AND ASSUMPTIONS 10 -- 3.1. DISEASE BURDEN AND TRANSMISSION 10 -- 3.2. INFLUENZA VACCINES, SAFETY AND IMMUNITY 11 -- 4. COST-EFFECTIVENESS OF SEASONAL INFLUENZA VACCINATION 15 -- 4.1. VACCINATING CHILDREN ONLY 15 -- 4.2. MODIFYING VACCINATION COVERAGE IN ADULTS ONLY 17 -- 4.2.1. By age group 17 -- 4.2.2. In specific target groups 19 -- 4.3. VACCINATING CHILDREN AND MODIFYING COVERAGE IN ADULTS 20 -- 5. DISCUSSION 21 -- 5.1. VACCINATING CHILDREN 21 -- 5.2. CHANGING COVERAGE IN ADULTS WITH OR WITHOUT CHILDHOOD VACCINATION 22 -- 5.3. LIMITATIONS OF THE STUDY 23 -- 5.4. FUTURE PERSPECTIVES 23 -- 6. CONCLUSIONS 24 -- REFERENCES 26 -- RECOMMENDATIONS 28

85 p. Ill. SUPPLEMENT REPORT 1 -- 1. SUMMARY 8 -- 1.1. BACKGROUND AND METHOD 8 -- 1.2. PREDICTION OF INFLUENZA ATTRIBUTABLE ADMISSIONS 9 -- 1.3. PREDICTION OF INFLUENZA ATTRIBUTABLE DEATHS 11 -- 1.4. CONCLUSIONS 12 -- 2. BACKGROUND 13 -- 3. METHODS AND DATA SOURCES 14 -- 3.1. PARAMETERS CONSIDERED IN REGRESSION 14 -- 3.2. SELECTION OF REGRESSION MODELS 15 -- 3.3. ANALYSIS OF RESIDUALS 15 -- 4. DESCRIPTION OF BASELINE PARAMETERS 16 -- 5. SELECTION OF MODELS 19 -- 5.1. SELECTION OF MODEL DISTRIBUTION AND LINK 19 -- 5.2. COMPARING NEGATIVE BINOMIAL AND OVER-DISPERSED POISSON 19 -- 5.3. SELECTION OF FINAL MODELS 22 -- 6. ANALYSIS OF P+I ADMISSIONS 23 -- 6.1. P+I ADMISSIONS AS PRINCIPAL DIAGNOSIS 23 -- 6.1.1. Selection of models 23 -- 6.1.2. Findings of final models 29 -- 6.1.3. Predicted influenza attributable admissions 30 -- 6.2. ANALYSIS OF P+I ADMISSIONS AS ANY DIAGNOSIS 33 -- 6.2.1. Selection of models 33 -- 6.2.2. Findings of final models 33 -- 6.2.3. Predicted influenza attributable admissions 35 -- 6.3. ANALYSIS BASED ON ALL RESPIRATORY AND CIRCULATORY ADMISSIONS 36 -- 6.3.1. Description of data 36 -- 6.3.2. Selection of models and model findings 37 -- 6.3.3. Predicted influenza attributable admissions 38 -- 7. ANALYSIS OF P+I DEATHS 40 -- 7.1. ANALYSIS OF P+I DEATHS AS PRINCIPAL CAUSE 40 -- 7.1.1. Selection of models 40 -- 7.1.2. Findings of final models 42 -- 7.1.3. Predicted influenza attributable deaths 42 -- 7.2. ANALYSIS OF P+I DEATHS AS ANY CAUSE 45 -- 7.2.1. Selection of models 45 -- 7.2.2. Findings of final models 47 -- 7.2.3. Predicted influenza attributable deaths 48 -- 8. SUMMARY OF RESULTS AND COMPARISON WITH OTHER STUDIES 51 -- 8.1. COMPARISON OF INFLUENZA ATTRIBUTABLE ADMISSIONS 52 -- 8.2. COMPARISON OF INFLUENZA ATTRIBUTABLE DEATHS 55 -- 9. CONCLUSIONS AND DISCUSSION 56 -- APPENDICE: FURTHER DETAILS ON REGRESSION RESULTS 58 -- 1. COMPARING DIFFERENT DISTRIBUTIONS, ADMISSIONS 58 -- 1.1. COMPARISON SUMMARY 58 -- 1.2. MODEL FITTING OF NEGATIVE BINOMIAL, MAIN MODEL 60 -- 1.3. MODEL FITTING OF OVER-DISPERSED POISSON REGRESSION 62 -- 1.4. STANDARD (GAUSSIAN) REGRESSION FOR ADMISSIONS 65 -- 2. MODELS FITS AND AUTO-CORRELOGRAMS OF DIFFERENT MODELS 68 -- 2.1. MODEL 1, P+I ADMISSION AS PRINCIPAL DIAGNOSIS 68 -- 2.2. MODEL 2, P+I ADMISSION AS MAIN DIAGNOSIS 71 -- 2.3. MODEL 1, P+I ADMISSION AS ANY DIAGNOSIS 74 -- 2.4. MODEL 2, P+I ADMISSION AS ANY DIAGNOSIS 77 -- 2.5. P+I DEATHS AS PRINCIPAL CAUSE 80 -- 3. ADDITIONAL DATA ON INFLUENZA ATTRIBUTABLE DEATHS 82 -- 3.1. P+I DEATHS AS MAIN CAUSE 82 -- 3.2. ATTRIBUTABLE INFLUENZA DEATHS BY AGE, P+I AS MAIN CAUSE 83 -- REFERENCE LIST 84

30 p. Ill. VOORWOORD 1 -- SAMENVATTING 2 -- SYNTHESE 4 -- 1. INFLUENZA, ZIEKTE EN VACCINS 6 -- 1.1. INFLUENZA, EEN VEEL VOORKOMENDE ZIEKTE MAAR EEN COMPLEX VIRUS 6 -- 1.2. INFLUENZAVACCINS EN BELEID IN BELGIË 6 -- 1.3. WAAROM VACCINEREN TEGEN SEIZOENSINFLUENZA? 7 -- 1.4. ONDERZOEKSVRAGEN 8 -- 2. METHODEN 8 -- 2.1. VACCINATIE-OPTIES 8 -- 2.2. MODELLEN 9 -- 2.2.1. Dynamisch model 9 -- 2.2.2. Statisch model 9 -- 2.3. ECONOMISCHE ANALYSE 10 -- 3. MODELPARAMETERS EN VERONDERSTELLINGEN 10 -- 3.1. ZIEKTELAST EN OVERDRACHT 10 -- 3.2. INFLUENZAVACCINS, VEILIGHEID EN IMMUNITEIT 12 -- 4. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN VACCINATIE TEGEN SEIZOENSINFLUENZA 16 -- 4.1. ALLEEN KINDEREN VACCINEREN 16 -- 4.2. ALLEEN WIJZIGEN VAN DE VACCINATIEDEKKING BIJ VOLWASSENEN 18 -- 4.2.1. Per leeftijdsgroep 18 -- 4.2.2. In specifieke doelgroepen 19 -- 4.3. VACCINEREN VAN KINDEREN EN WIJZIGEN VAN DE VACCINATIEDEKKING BIJ -- VOLWASSENEN 21 -- 5. BESPREKING 22 -- 5.1. HET VACCINEREN VAN KINDEREN 22 -- 5.2. DE VACCINDEKKING BIJ VOLWASSENEN VERANDEREN MET OF ZONDER VACCINATIE VOOR -- KINDEREN 24 -- 5.3. BEPERKINGEN VAN HET ONDERZOEK 24 -- 5.4. TOEKOMSTIGE OVERWEGINGEN 25 -- 6. CONCLUSIES 26 -- REFERENCES 27 -- AANBEVELINGEN 29

X, 101 p. ill. In 2007 werd het pneumokokkenvaccin PCV7 in het Belgische vaccinatieschema van jonge kinderen opgenomen. In 2009 kwamen 2 nieuwe pneumokokkenvaccins op de markt: PCV 10 en PCV13. Onderzoekers van de Universiteit Antwerpen bekeken deze nieuwe vaccins in opdracht van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE). Ze stelden vast dat de vaccins een hogere bescherming bieden dan het huidige vaccin, PCV7. Het is dus medisch aan te raden om het huidige vaccin te vervangen en een van de 2 nieuwe op te nemen in het vaccinatieprogramma. De uiteindelijke keuze hangt af van hun kostprijs en de voorkeur van de beleidsmaker. Als hij vooral eerder zeldzame, maar ernstige aandoeningen wil voorkomen, is PCV13 de meest wenselijke optie. Als hij vooral bij veel kinderen milde gevallen, zoals oorontsteking, wil voorkomen, lijkt de voorkeur naar PCV10 te gaan. Het KCE beveelt aan om een aanbestedingsprocedure uit te schrijven om betere prijzen te verkrijgen. Het huidige schema van 3 vaccinatiedosissen wordt best behouden, er wordt best geen extra 4e dosis toegediend. LIST OF TABLES 3 -- LIST OF FIGURES 5 -- GLOSSARY 6 -- 1 BACKGROUND 7 -- 1.1 THE SEVEN-VALENT CONJUGATE PNEUMOCOCCAL VACCINE 7 -- 1.2 TWO NEW CONJUGATE PNEUMOCOCCAL VACCINES 8 -- 2 OBJECTIVES AND RESEARCH QUESTIONS 9 -- 3 LITERATURE SEARCHES AND METHODS 10 -- 4 IMMUNOGENICITY, EFFICACY AND EFFECTIVENESS OF CURRENT -- PNEUMOCOCCAL CONJUGATE VACCINES 13 -- 4.1 SEVEN VALENT PNEUMOCOCCAL CONJUGATE VACCINE (PCV7) 13 -- 4.1.1 Clinical trials – efficacy of PCV7 13 -- 4.1.2 Post-licensure studies – effectiveness of PCV7 14 -- 4.1.3 Pathogenicity of serotypes 21 -- 4.2 TEN VALENT PNEUMOCOCCAL CONJUGATE VACCINE (PCV10) 22 -- 4.2.1 Clinical trials – immunogenicity of PCV10 22 -- 4.2.2 Clinical trials – efficacy of PCV10 24 -- 4.3 THIRTEEN VALENT PNEUMOCOCCAL CONJUGATE VACCINE (PCV13) 25 -- 4.3.1 Clinical trials – immunogenicity of PCV13 25 -- 5 DISEASE BURDEN IN BELGIUM 27 -- 5.1 INVASIVE PNEUMOCOCCAL DISEASE (IPD) 28 -- 5.2 ACUTE OTITIS MEDIA (AOM) AND COMMUNITY ACQUIRED PNEUMONIAE (CAP) 35 -- 5.3 HOSPITALISATIONS 36 -- 5.3.1 Meningitis hospitalisations 36 -- 5.3.2 Bacteremia and septicaemia hospitalisations 38 -- 5.3.3 Pneumonia hospitalisations 39 -- 5.4 DEATHS 39 -- 5.4.1 Invasive pneumococcal diseases (IPD) deaths 39 -- 5.4.2 (Pneumococcal) pneumonia deaths 40 -- 5.4.3 Pneumococcal meningitis deaths 40 -- 5.4.4 Pneumococcal septicaemia deaths 41 -- 6 ECONOMIC EVALUATIONS OF PCV10 AND PCV13 42 -- 6.1 MODELS STRUCTURE 42 -- 6.2 MAIN ASSUMPTIONS AND RESULTS 43 -- 7 MATHEMATICAL MODELS OF PNEUMOCOCCAL TRANSMISSION 46 -- 8 COST-UTILITY ANALYSIS OF PCV10 AND PCV13 IN BELGIUM 48 -- 8.1 STUDY DESIGN 48 -- 8.1.1 General 48 -- 8.1.2 Vaccination options 48 -- 8.1.3 Mathematical model structure 49 -- 8.2 MODEL INPUT DATA 50 -- 8.2.1 Epidemiological parameters and transition probabilities 50 -- 8.2.2 Vaccine efficacy estimates 52 -- 8.2.3 Direct costs 61 -- 8.2.4 Health-Related Quality of Life 63 -- 8.3 RESULTS 64 -- 8.3.1 Cost-effectiveness acceptability curves 64 -- 8.3.2 Incremental costs, outcomes and cost-effectiveness ratios 68 -- 8.3.3 Further scenario analyses 77 -- 8.3.4 Influence of vaccine price and of inclusion or exclusion of AOM 77 -- 8.3.5 Influence of serotype replacement and herd immunity assumptions 79 -- 8.3.6 Joint influence of vaccine price, expected serotype replacement and of the additional -- effectiveness of PCV10 versus PCV13 against otitis media 79 -- 8.3.7 Budget impact analysis 82 -- 9 CONCLUSION 83 -- 10 APPENDICES: ADDITIONAL COST-EFFECTIVENESS ACCEPTABILITY -- CURVES 86 -- 11 REFERENCES 88

X, 101 p. ill. En 2007, le vaccin anti-pneumococcique PCV7 a été introduit dans le calendrier vaccinal des enfants en Belgique. En 2009, deux nouveaux vaccins on fait leur entrée sur le marché: le PCV10 et le PCV13. A la demande du Centre fédéral d’expertise des soins de santé (KCE), des chercheurs de l’Université d’Anvers ont évalué ces deux nouveaux vaccins. Ils estiment que ces vaccins offrent une plus grande protection que le vaccin actuel. Il est donc justifié pour des raisons médicales de remplacer le PCV7 dans le calendrier vaccinal par un des deux nouveaux vaccins. Le choix entre ces deux vaccins dépend de leur prix et des préférences du décideur politique. Si ce dernier a pour objectif de prévenir des maladies plus rares mais plus sévères, le PCV13 est l’option la plus favorable. Si il a plutôt pour objectif de prévenir des pathologies moins graves telles les otites, chez un grand nombre d’enfants, alors le PCV10 remporte la palme. Le KCE recommande de procéder à un appel d’offres afin de faire baisser le prix des nouveaux vaccins. Il recommande en outre de maintenir le schéma actuel de vaccination avec 3 doses, sans administration d’une 4è dose. LIST OF TABLES 3-- LIST OF FIGURES 5-- GLOSSARY 6-- 1 BACKGROUND 7-- 1.1 THE SEVEN-VALENT CONJUGATE PNEUMOCOCCAL VACCINE 7-- 1.2 TWO NEW CONJUGATE PNEUMOCOCCAL VACCINES 8-- 2 OBJECTIVES AND RESEARCH QUESTIONS 9-- 3 LITERATURE SEARCHES AND METHODS 10-- 4 IMMUNOGENICITY, EFFICACY AND EFFECTIVENESS OF CURRENT-- PNEUMOCOCCAL CONJUGATE VACCINES 13-- 4.1 SEVEN VALENT PNEUMOCOCCAL CONJUGATE VACCINE (PCV7) 13-- 4.1.1 Clinical trials – efficacy of PCV7 13-- 4.1.2 Post-licensure studies – effectiveness of PCV7 14-- 4.1.3 Pathogenicity of serotypes 21-- 4.2 TEN VALENT PNEUMOCOCCAL CONJUGATE VACCINE (PCV10) 22-- 4.2.1 Clinical trials – immunogenicity of PCV10 22-- 4.2.2 Clinical trials – efficacy of PCV10 24-- 4.3 THIRTEEN VALENT PNEUMOCOCCAL CONJUGATE VACCINE (PCV13) 25-- 4.3.1 Clinical trials – immunogenicity of PCV13 25-- 5 DISEASE BURDEN IN BELGIUM 27-- 5.1 INVASIVE PNEUMOCOCCAL DISEASE (IPD) 28-- 5.2 ACUTE OTITIS MEDIA (AOM) AND COMMUNITY ACQUIRED PNEUMONIAE (CAP) 35-- 5.3 HOSPITALISATIONS 36-- 5.3.1 Meningitis hospitalisations 36-- 5.3.2 Bacteremia and septicaemia hospitalisations 38-- 5.3.3 Pneumonia hospitalisations 39-- 5.4 DEATHS 39-- 5.4.1 Invasive pneumococcal diseases (IPD) deaths 39-- 5.4.2 (Pneumococcal) pneumonia deaths 40-- 5.4.3 Pneumococcal meningitis deaths 40-- 5.4.4 Pneumococcal septicaemia deaths 41-- 6 ECONOMIC EVALUATIONS OF PCV10 AND PCV13 42-- 6.1 MODELS STRUCTURE 42-- 6.2 MAIN ASSUMPTIONS AND RESULTS 43-- 7 MATHEMATICAL MODELS OF PNEUMOCOCCAL TRANSMISSION 46-- 8 COST-UTILITY ANALYSIS OF PCV10 AND PCV13 IN BELGIUM 48-- 8.1 STUDY DESIGN 48-- 8.1.1 General 48-- 8.1.2 Vaccination options 48-- 8.1.3 Mathematical model structure 49-- 8.2 MODEL INPUT DATA 50-- 8.2.1 Epidemiological parameters and transition probabilities 50-- 8.2.2 Vaccine efficacy estimates 52-- 8.2.3 Direct costs 61-- 8.2.4 Health-Related Quality of Life 63-- 8.3 RESULTS 64-- 8.3.1 Cost-effectiveness acceptability curves 64-- 8.3.2 Incremental costs, outcomes and cost-effectiveness ratios 68-- 8.3.3 Further scenario analyses 77-- 8.3.4 Influence of vaccine price and of inclusion or exclusion of AOM 77-- 8.3.5 Influence of serotype replacement and herd immunity assumptions 79-- 8.3.6 Joint influence of vaccine price, expected serotype replacement and of the additional-- effectiveness of PCV10 versus PCV13 against otitis media 79-- 8.3.7 Budget impact analysis 82-- 9 CONCLUSION 83-- 10 APPENDICES: ADDITIONAL COST-EFFECTIVENESS ACCEPTABILITY-- CURVES 86-- 11 REFERENCES 88

VIII, 101 p. ill. LIST OF TABLES 3-- LIST OF FIGURES 5-- GLOSSARY 6-- 1 BACKGROUND 7-- 1.1 THE SEVEN-VALENT CONJUGATE PNEUMOCOCCAL VACCINE 7-- 1.2 TWO NEW CONJUGATE PNEUMOCOCCAL VACCINES 8-- 2 OBJECTIVES AND RESEARCH QUESTIONS 9-- 3 LITERATURE SEARCHES AND METHODS 10-- 4 IMMUNOGENICITY, EFFICACY AND EFFECTIVENESS OF CURRENT-- PNEUMOCOCCAL CONJUGATE VACCINES 13-- 4.1 SEVEN VALENT PNEUMOCOCCAL CONJUGATE VACCINE (PCV7) 13-- 4.1.1 Clinical trials – efficacy of PCV7 13-- 4.1.2 Post-licensure studies – effectiveness of PCV7 14-- 4.1.3 Pathogenicity of serotypes 21-- 4.2 TEN VALENT PNEUMOCOCCAL CONJUGATE VACCINE (PCV10) 22-- 4.2.1 Clinical trials – immunogenicity of PCV10 22-- 4.2.2 Clinical trials – efficacy of PCV10 24-- 4.3 THIRTEEN VALENT PNEUMOCOCCAL CONJUGATE VACCINE (PCV13) 25-- 4.3.1 Clinical trials – immunogenicity of PCV13 25-- 5 DISEASE BURDEN IN BELGIUM 27-- 5.1 INVASIVE PNEUMOCOCCAL DISEASE (IPD) 28-- 5.2 ACUTE OTITIS MEDIA (AOM) AND COMMUNITY ACQUIRED PNEUMONIAE (CAP) 35-- 5.3 HOSPITALISATIONS 36-- 5.3.1 Meningitis hospitalisations 36-- 5.3.2 Bacteremia and septicaemia hospitalisations 38-- 5.3.3 Pneumonia hospitalisations 39-- 5.4 DEATHS 39-- 5.4.1 Invasive pneumococcal diseases (IPD) deaths 39-- 5.4.2 (Pneumococcal) pneumonia deaths 40-- 5.4.3 Pneumococcal meningitis deaths 40-- 5.4.4 Pneumococcal septicaemia deaths 41-- 6 ECONOMIC EVALUATIONS OF PCV10 AND PCV13 42-- 6.1 MODELS STRUCTURE 42-- 6.2 MAIN ASSUMPTIONS AND RESULTS 43-- 7 MATHEMATICAL MODELS OF PNEUMOCOCCAL TRANSMISSION 46-- 8 COST-UTILITY ANALYSIS OF PCV10 AND PCV13 IN BELGIUM 48-- 8.1 STUDY DESIGN 48-- 8.1.1 General 48-- 8.1.2 Vaccination options 48-- 8.1.3 Mathematical model structure 49-- 8.2 MODEL INPUT DATA 50-- 8.2.1 Epidemiological parameters and transition probabilities 50-- 8.2.2 Vaccine efficacy estimates 52-- 8.2.3 Direct costs 61-- 8.2.4 Health-Related Quality of Life 63-- 8.3 RESULTS 64-- 8.3.1 Cost-effectiveness acceptability curves 64-- 8.3.2 Incremental costs, outcomes and cost-effectiveness ratios 68-- 8.3.3 Further scenario analyses 77-- 8.3.4 Influence of vaccine price and of inclusion or exclusion of AOM 77-- 8.3.5 Influence of serotype replacement and herd immunity assumptions 79-- 8.3.6 Joint influence of vaccine price, expected serotype replacement and of the additional-- effectiveness of PCV10 versus PCV13 against otitis media 79-- 8.3.7 Budget impact analysis 82-- 9 CONCLUSION 83-- 10 APPENDICES: ADDITIONAL COST-EFFECTIVENESS ACCEPTABILITY-- CURVES 86-- 11 REFERENCES 88

1409-19 For health economic evaluations of rotavirus vaccination, estimates of the health and cost burden of rotavirus are required. Due to differences in health care systems and surveillance organisations, this is difficult to achieve by imputing estimates from one country to others. This study aimed to estimate the burden of rotavirus disease in Belgium. In children younger than 7 years of age, rotavirus is predicted to account annually for about 5,600 hospitalisations (676:100,000 children); 26,800 outpatient, general practitioner and paediatrician visits; and about 44,600 episodes for which no medical care is sought. This burden is estimated to represent direct costs of 7.7 million Euro and indirect costs of 12.8 million Euro. Rotavirus disease causes a substantial health and economic burden in Belgium.