1. Synthesis of antiplasmodial 2-aminothieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one analogues using the scaffold hopping strategy
- Author
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Romain Mustière, Prisca Lagardère, Sébastien Hutter, Viviana Dell’Orco, Nadia Amanzougaghene, Shahin Tajeri, Jean-François Franetich, Sophie Corvaisier, Marc Since, Aurélie Malzert-Fréon, Nicolas Masurier, Vincent Lisowski, Pierre Verhaeghe, Dominique Mazier, Nadine Azas, Patrice Vanelle, Nicolas Primas, Institut de Chimie Radicalaire (ICR), Aix Marseille Université (AMU)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut des Biomolécules Max Mousseron [Pôle Chimie Balard] (IBMM), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Montpellier (UM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier (ENSCM), Université de Montpellier (UM), Vecteurs - Infections tropicales et méditerranéennes (VITROME), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Aix Marseille Université (AMU)-Institut de Recherche Biomédicale des Armées [Brétigny-sur-Orge] (IRBA), Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses (CIMI), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN), Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU), Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes (CHU Nîmes), Laboratoire de chimie de coordination (LCC), Institut de Chimie de Toulouse (ICT), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Hôpital de la Conception [CHU - APHM] (LA CONCEPTION), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM Palukill DMC20181039565), and ANR-18-CE18-0009,plasmodrug,Développement d'un nouvel antipaludique ciblant plusieurs étapes du cycle de Plasmodium(2018)
- Subjects
Pharmacology ,Antimalarials ,Structure-Activity Relationship ,Plasmodium falciparum ,Organic Chemistry ,Drug Discovery ,Humans ,[SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology ,Hep G2 Cells ,General Medicine - Abstract
International audience; Gamhepathiopine (also known as M1), is a multi-stage acting antiplasmodial 2-tert-butylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one hydrochloride that was first described in 2015. The development of this compound is limited by poor microsomal stability, insufficient aqueous solubility and low intestinal permeability. In order to obtain new optimized derivatives, we conducted a scaffold hopping strategy from compound M1, resulting in the synthesis of 20 new compounds belonging to six chemical series. All the compounds were tested on the K1 multi-resistant strain of Plasmodium falciparum and the human HepG2 cell-line, to evaluate their antiplasmodial activity and their cytotoxicity. Analogues’ biological results also highlighted the mandatory presence of a heteroatom at position 5 of the thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one moeity for the antiplasmodial activity. However, modifications at position 7 were detrimental for the antiplasmodial activity. We identified furane bioisostere 3j as a promising candidate, showing good blood stage antiplasmodial activity, better water solubility and highly improved intestinal permeability in the PAMPA assay.
- Published
- 2022