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Background and purpose Impaired kidney function is associated with an increased risk of vascular events in acute stroke patients, when assessed by single measurements of estimated glomerular filtration rate (eGFR). It is unknown whether repeated measurements provide additional information for risk prediction. Methods The MonDAFIS (Systematic Monitoring for Detection of Atrial Fibrillation in Patients with Acute Ischemic Stroke) study randomly assigned 3465 acute ischemic stroke patients to either standard procedures or an additive Holter electrocardiogram. Baseline eGFR (CKD‐EPI formula) were dichotomized into values of < versus ≥60 ml/min/1.73 m\(^{2}\). eGFR dynamics were classified based on two in‐hospital values as “stable normal” (≥60 ml/min/1.73 m\(^{2}\)), “increasing” (by at least 15% from baseline, second value ≥ 60 ml/min/1.73 m\(^{2}\)), “decreasing” (by at least 15% from baseline of ≥60 ml/min/1.73 m\(^{2}\)), and “stable decreased” (

About 25% of all ischaemic strokes are related to cardio-embolism, most often due to atrial fibrillation (AF). Little is known about the extent and standardization of routine cardiac diagnostic work-up at certified stroke-units in Germany.The MonDAFIS study included non-AF patients with acute ischaemic stroke or transient ischaemic attack (TIA) at 38 certified stroke-units in Germany. Here, we analysed routine diagnostic work-up and disregarded study-related Holter-ECG monitoring. We compared duration of stroke-unit stay, number of 24-h Holter-ECGs, and echocardiography performed between university-based comprehensive stroke centres (UCSC, 12 hospitals, 1606 patients), non university-based comprehensive stroke centres (nUCSC, 14 hospitals, 892 patients), and primary stroke centres at non-university hospitals (PCS, 12 hospitals, 933 patients) using multivariable mixed regression analyses. Detection of a first AF episode in-hospital was also compared between hospitals of different stroke-unit levels.In 3431 study patients (mean age 66.2 years, 39.5% female, median NIHSS = 2 on admission), median duration of the stroke-unit stay was 72 h (IQR 42-86). Stroke-unit stay was longer (categorised ≤ 24/ > 24- ≤ 72/ > 72 h) for patients with severe stroke (NIHSS score ≥ 5/ < 5: OR = 1.6, 95%CI 1.3-2.0) and for patients with ischaemic stroke vs. TIA (OR = 1.7, 95%CI 1.4-2.1). Overall, 2149/3396 (63.3%) patients underwent at least one additional 24-h Holter-ECG (median 1 [IQR 0-1], range 0-7). Holter-ECG rate was 47% in UCSC, 71% in nUCSC, and 84% in PCS. Compared to PCS, AF was less often detected in-hospital in UCSC (OR = 0.65, 95%CI 0.45-0.93) and nUCSC (OR = 0.69, 95%CI 0.46-1.04). Transoesophageal echocardiography (TEE) only was performed in 513/3391 (15.1%) study patients, transthoracic echocardiography (TTE) only in 1228/3391 (36.2%), and TEE combined with TTE in 1020/3391 (30.1%) patients. Patients younger than 60 years (vs. ≥ 60 years) underwent TEE more often than those older than 60 years (OR = 3.44, 95%CI 2.67-4.42). TEE (IQR 34-65%) and TTE rate (IQR 40-85%) varied substantially among study centres. Echocardiography rate (TTE and/or TEE) was 74.0% in UCSC, 85.4% in nUCSC, and 90.3% in PSC, respectively.In the MonDAFIS study, the routine use of echocardiography and Holter-ECG monitoring varied in participating stroke centres and at stroke-unit level, if grouped according to stroke-unit certification grade and hospitals´ university status. Trial registration Clinical Trials, NCT02204267. Registered 30 July 2014, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02204267 .

Background Atrial fibrillation (AF) is one of the most frequent causes of stroke. Several randomized trials have shown that prolonged monitoring increases the detection of AF, but the effect on reducing recurrent cardioembolism, i.e. ischemic stroke and systemic embolism, remains unknown. We aim to evaluate whether a risk-adapted, intensified heart rhythm monitoring with consequent guideline conform treatment, which implies initiation of oral anticoagulation (OAC), leads to a reduction of recurrent cardioembolism. Methods Find-AF 2 is a randomized, controlled, open-label parallel multicenter trial with blinded endpoint assessment. 5,200 patients ≥ 60 years of age with symptomatic ischemic stroke within the last 30 days and without known AF will be included at 52 study centers with a specialized stroke unit in Germany. Patients without AF in an additional 24-hour Holter ECG after the qualifying event will be randomized in a 1:1 fashion to either enhanced, prolonged and intensified ECG-monitoring (intervention arm) or standard of care monitoring (control arm). In the intervention arm, patients with a high risk of underlying AF will receive continuous rhythm monitoring using an implantable cardiac monitor (ICM) whereas those without high risk of underlying AF will receive repeated 7-day Holter ECGs. The duration of rhythm monitoring within the control arm is up to the discretion of the participating centers and is allowed for up to 7 days. Patients will be followed for at least 24 months. The primary efficacy endpoint is the time until recurrent ischemic stroke or systemic embolism occur. Conclusions The Find-AF 2 trial aims to demonstrate that enhanced, prolonged and intensified rhythm monitoring results in a more effective prevention of recurrent ischemic stroke and systemic embolism compared to usual care.

Impaired kidney function is associated with an increased risk of vascular events in acute stroke patients, when assessed by single measurements of estimated glomerular filtration rate (eGFR). It is unknown whether repeated measurements provide additional information for risk prediction.MethodsThe Systematic Monitoring for Detection of Atrial Fibrillation in Patients with Acute Ischemic Stroke (MonDAFIS) study randomly assigned 3,465 acute ischemic-stroke patients to either standard procedures or an additive Holter-ECG. Baseline eGFR (CKD-epi formula) were dichotomized into values

Background— A relevant proportion of patients with acute ischemic stroke (AIS) have elevated levels of cardiac troponins (cTn). However, the frequency of coronary ischemia as the cause of elevated cTn is unknown. The aim of our study was to analyze coronary vessel status in AIS patients with elevated cTn compared with patients presenting with non–ST-segment–elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS). Methods and Results— Among 2123 consecutive patients with AIS prospectively screened at 2 tertiary hospitals, 13.7% had cTn elevation (>50 ng/L). According to a prespecified sample size estimation, 29 patients with AIS (median age, 76 years [first–third quartiles, 70–82 years]; 52% male) underwent conventional coronary angiography and were compared with age- and sex-matched patients with NSTE-ACS. The primary end point was presence of coronary culprit lesions on coronary angiograms as analyzed by independent interventional cardiologists blinded for clinical data. Median cTn on presentation did not differ between patients with AIS or NSTE-ACS (95 versus 94 ng/L; P =0.70). Compared with patients with NSTE-ACS, patients with AIS were less likely to have coronary culprit lesions (7 of 29 versus 23 of 29; P P =0.02; median number of vessels with >50% stenosis, 1 [first–third quartiles, 0–2] versus 2 [first–third quartiles, 1–3]; P Conclusions— Coronary culprit lesions are significantly less frequent in AIS patients compared with age- and sex-matched patients with NSTE-ACS despite similar baseline cTn levels. Half of all AIS patients had no angiographic evidence of coronary artery disease. Further studies are needed to clinically identify the minority of patients with AIS and angiographic evidence of a culprit lesion. Clinical Trial Registration— URL: http://www.clinicaltrials.gov . Unique identifier: NCT01263964.

Gislason, Gunnar H/0000-0002-0548-402X; Malynovsky, Yaroslav V/0000-0002-9118-1104; Bhatt, Deepak L./0000-0002-1278-6245; Nikolaev, Konstantin/0000-0003-4601-6203; Sherwood, Matthew/0000-0002-4305-5883; Chumakova, Galina A/0000-0002-2810-6531; Raffel, Owen C/0000-0001-5470-7050; Leonardi, Sergio/0000-0002-4800-6132; Tse, Hung Fat/0000-0002-9578-7808; Reshetko, Olga/0000-0003-3107-7636; Pereira, Helder/0000-0001-8656-4883; Racca, Vittorio/0000-0002-4465-3789; Podoleanu, Cristian/0000-0001-9987-2519; Ersanli, Murat/0000-0003-1847-3087; Muenzel, Thomas/0000-0001-5503-4150; Sandhu, Manjinder/0000-0003-2538-2079; Taskinen, Marja-Riitta/0000-0002-6229-3588; bastos, jose/0000-0002-9526-3123; Manakshe, Gajendra/0000-0002-4983-4271; Abbate, Antonio/0000-0002-1930-785X; STEG, Philippe Gabriel/0000-0001-6896-2941; Szarek, Michael/0000-0002-0046-0264; Bittner, Vera/0000-0001-9456-850X; Goodman, Shaun/0000-0001-8068-2440, WOS: 000490154300015, PubMed: 31121022, Aims the third Universal Definition of Myocardial Infarction (MI) Task Force classified MIs into five types: Type 1, spontaneous; Type 2, related to oxygen supply/demand imbalance; Type 3, fatal without ascertainment of cardiac biomarkers; Type 4, related to percutaneous coronary intervention; and Type 5, related to coronary artery bypass surgery. Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) reduction with statins and proprotein convertase subtilisin-kexin Type 9 (PCSK9) inhibitors reduces risk of MI, but less is known about effects on types of MI. ODYSSEY OUTCOMES compared the PCSK9 inhibitor alirocumab with placebo in 18 924 patients with recent acute coronary syndrome (ACS) and elevated LDL-C (>= 1.8 mmol/L) despite intensive statin therapy. in a pre-specified analysis, we assessed the effects of alirocumab on types of MI. Methods and results Median follow-up was 2.8 years. Myocardial infarction types were prospectively adjudicated and classified. of 1860 total MIs, 1223 (65.8%) were adjudicated as Type 1, 386 (20.8%) as Type 2, and 244 (13.1%) as Type 4. Few events were Type 3 (n = 2) or Type 5 (n = 5). Alirocumab reduced first MIs [hazard ratio (HR) 0.85, 95% confidence interval (CI) 0.77-0.95; P = 0.003], with reductions in both Type 1 (HR 0.87, 95% CI 0.77-0.99; P = 0.032) and Type 2 (0.77, 0.61-0.97; P = 0.025), but not Type 4 MI. Conclusion After ACS, alirocumab added to intensive statin therapy favourably impacted on Type 1 and 2 MIs. the data indicate for the first time that a lipid-lowering therapy can attenuate the risk of Type 2 MI. Low-density lipoprotein cholesterol reduction below levels achievable with statins is an effective preventive strategy for both MI types., Sanofi; Regeneron Pharmaceuticals, Supported by Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals.

This position paper on the detection of atrial fibrillation after ischemic stroke includes a statement of the “Heart and Brain” consortium of the German Cardiac Society and the German Stroke Society. This paper was endorsed by the Stroke Unit-Commission of the German Stroke Society and the German Atrial Fibrillation NETwork.The guidelines of the European Cardiac Society define atrial fibrillation as atrial arrhythmia lasting at least 30 seconds with missing P-waves. The limit of 30 seconds was chosen arbitrarily, and it is unknown whether the risk of ischemic stroke is higher for episodes lasting longer than 30 seconds compared to shorter episodes.In patients with ischemic stroke, detection of atrial fibrillation should usually lead to a change in secondary stroke prevention since oral anticoagulation is superior to antiplatelet drugs. The detection of previously undiagnosed atrial fibrillation should therefore be improved in patients with ischemic stroke in order to optimize medical stroke prevention.This position paper summarizes the present knowledge on the detection of atrial fibrillation after ischemic stroke. An interdisciplinary standard for a “structured analysis of ECG monitoring” on the Stroke Unit is proposed as well as a diagnostic “level scheme for the detection of atrial fibrillation”. In light of the fact that the optimal duration and mode of ECG monitoring of patients with so far unknown cardiac arrhythmia has not yet been finally established, this position paper is intended to give advice to physicians who are involved in stroke care. In line with the nature of a position paper, the labeling of classes of recommendations is not provided, since many statements are based on the opinion of experts, reported case series and clinical experience. Therefore, this position paper is not intended as a guideline.

Background and aims: The association of plasma trimethylamine N-oxide (TMAO) with atherosclerotic cardio- vascular disease (ASCVD), diabetes mellitus (DM) and its determinants, as well as the role of TMAO as a predictor for short and long-term mortality, is still under discussion. We investigated associations between four plasma metabolites of the TMAO pathway and different clinical manifestations of atherosclerosis, diabetes determinants, and risk of short and long-term mortality in patients with stable ASCVD, acute myocardial infarction (AMI), cardiogenic shock (CS), and DM in three independent cohorts. Methods: TMAO and its dietary precursors were simultaneously quantified by liquid chromatography-tandem mass spectrometry in a total of 2655 participants of the German Leipzig Research Center for Civilization Dis- eases (LIFE)-Heart study, LIFE-Adult study, and the European Culprit Lesion Only PCI versus Multivessel PCI in Cardiogenic Shock (CULPRIT-SHOCK) multicenter trial. Associations with ASCVD manifestations, metabolic syndrome, 30-day mortality of patients with AMI and CS, and long-term mortality of subjects with suspected coronary artery disease (CAD) were analyzed. Results: TMAO plasma levels were not independently associated with stable ASCVD. Elevated TMAO plasma concentrations were independently associated with obesity (odds ratio, 1.23; p < 0.01) and DM (odds ratio, 1.37; p < 0.001) in LIFE-Heart. The latter association was confirmed in LIFE-Adult. We found no association of TMAO plasma levels with short-term mortality in patients with AMI and CS. However, TMAO plasma levels were in- dependent predictors of long-term mortality in patients with suspected CAD (hazard ratio, 1.24; p < 0.05). Conclusions: Potential proatherogenic mechanisms of TMAO seem to have no short-term effect in AMI. Presented associations with diabetes mellitus and obesity suggest that TMAO might have a functional role in metabolic syndrome.

Der Einfluss von Triglyceriden (TG) auf die Atherosklerose ist nicht eindeutig geklärt. Einige epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass ein Zusammenhang zwischen postprandialer Triglyceridserumkonzentration und kardiovaskulären Ereignissen besteht. In Untersuchungen, in denen die Wirkung von Omega-3-Fettsäuren (ω3-FS) getestet wurde, zeigte sich in höheren Dosierungen ein senkender Einfluss auf die Nüchtern-Triglyceride. Bei der Pathogenese von atherosklerotischen Plaques spielen Makrophagen eine wichtige Rolle. Ob hohe Blutfettspiegel ausreichen um einen inflammatorischen Reiz mit Monozytenaktivierung auszulösen ist bisher nicht bekannt. Im Rahmen der hier durchgeführten randomisierten placebokontrollierten Cross-Over-Studie sollte daher geklärt werden, ob ω3-FS dazu geeignet sind auch in der postprandialen Phase die Triglyceride zu senken und eine Monozytenaktivierung zu attenuieren. Hierfür wurden im Zeitraum zwischen dem 01.09.2009 und dem 27.11.2010 30 Patienten mit Koronarer Herzkrankheit (KHK) und ausgeschlossener Diabeteserkrankung für je drei Wochen mit 4g/Tag Omega-3-Säuremethylester 90 bzw. Placebo behandelt. Vor und nach jeder Behandlungsphase erfolgte ein oraler Triglycerid-Toleranz-Test (oTTT) mit 80 g Fett. In der mit ω3-FS behandelten Gruppe zeigte sich ein Abfall der Nüchtern-Triglyceride im Vergleich zum Vortest von 137,1 ± 12,9 mg/dl auf 112,2 ± 8,6 mg/dl (p < 0,05). Die Messungen der Blut-Triglyceride während des oTTT zeigten eine Kurve mit Höhepunkt des Triglyceridanstieges nach 4 Stunden (184,0 ± 7,37 % vom Ausgangswert / nichtbehandelte Kontrollen). In der Verum-Gruppe waren nach Behandlung die maximal erreichten Triglycerid-Spiegel (205,9 ± 17,1 mg/dl) signifikant niedriger als davor (244,8 ± 24,6 mg/dl) (p

Vorhofflimmern ist die häufigste Herzrhythmusstörung 1. Durch das Vorhofflimmern kommt es zu elektrischem und strukturellem Remodelling des Vorhofes. Das wichtigste Kennzeichen dieses strukturellen Remodellings ist die Fibrose. Die genaue Pathogenese der profibrotischen Signaltransduktion ist nicht vollständig bekannt. Viele Arbeiten konnten bereits zeigen, dass es durch Vorhofflimmern zu einer Verstärkung der profibrotischen Signaltransduktion kommt. Die besondere Bedeutung der Arrhythmie für diese Prozesse ist hingegen bisher nur teilweise erforscht. Daher entwickelten wir ein Zellkulturmodell mit neonatalen Rattenkardiomyozyten, um den singulären Einfluss der Arrhythmie auf die profibrotische Signaltransduktion weiter zu charakterisieren. Wir isolierten neonatale Kardiomyozyten aus Rattenherzen und stimulierten diese für 24 bzw. 48 Stunden in den Vergleichsgruppen rhythmisch und arrhythmisch, wobei beide Gruppen mit der gleichen Frequenz von 3Hz stimuliert wurden. Zunächst untersuchten wir den Connective Tissue Growth Factor (CTGF) als zentralen Mediator der Fibrose. Dabei zeigte sich bereits nach 24 Stunden unter arrhythmischer Stimulierung eine gesteigerte Proteinexpression auf 182±16%. Nach 48 Stunden Stimulation stieg diese Expression weiter auf 223±32%. In beiden Gruppen konnten wir keine Steigerung der CTGF Expression unter rhythmischer Stimulierung feststellen. Die 5´-AMP-aktivierte Kinase (AMPK), als Indikator für erhöhte energieverbrauchende Stoffwechselprozesse, war ebenfalls nach 24 und 48 Stunden arrhythmischer Stimulation auf 205±16% bzw. 192±21% erhöht. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass es unter Arrhythmie und selektiver Ausschaltung der AMPK mit Compound C zu einer signifikanten Erniedrigung der CTGF Expression auf 83±10% kommt. Außerdem konnten wir zeigen, dass Arrhythmie zu einer signifikanten Steigerung der Expression von oxidativem Stress führt. Es zeigte sich eine Steigerung der Konzentration von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) auf 131±18%. Diese Erkenntnisse konnten wir durch eine Anfärbung des 8-oH-Desoxyguanosin untermauern. In dieser Färbung zeigte sich unter Arrhythmie eine deutlich stärkere Expression von 285±57%. Dem entgegen steht eine Aktivierung des antioxidativen Systems unter Arrhythmie. Es zeigte sich eine verstärkte Konzentration der Katalase mRNA von 119±6%. Außerdem waren die Konzentrationen der Superoxiddismutasen signifikant gesteigert. Nrf2, ein diesen Antioxidatien übergeordneter Transkriptionsfaktor, war in unseren Untersuchungen unter Arrhythmie nicht signifikant gesteigert. Als Verbindung zwischen oxidativem Stress und Fibrose zeigten wir, dass es zu einer Erhöhung von sST2 unter Arrhythmie kommt und somit die antifibrotischen Effekte von IL-33 und ST2L abgeschwächt werden. Fibrose äußert sich in einer Vermehrung der Extrazellulärmatrix (ECM). Dazu untersuchten wir die Parameter Kollagen I und III, Hyluronsäure und Hydroxyprolin als wichtigste Anteile dieser ECM. Dabei konnten wir keine signifikante Steigerung von Hyaluronsäure und Hydroxyprolin unter Arrhythmie feststellen. Kollagen I und III waren hingegen unter Arrhythmie sowohl nach 24 als auch nach 48 Stunden signifikant gesteigert. Arrhythmie führte zu einer Steigerung von Kollagen I nach 24 Stunden auf 317±70% und nach 48 Stunden auf 458±81%. Kollagen III war nach 24 Stunden unter Arrhythmie auf 218±61% und nach 48 Stunden auf 277±22% erhöht. Wir konnten somit eine Vermehrung der ECM auf Kollagenbasis unter Arrhythmie nachweisen. Alle aufgeführten Effekte waren signifikant mit p

Raf Kinase Inhibitor Protein reguliert kardiale Fibrose Die zugrundeliegenden zellulären und molekularen Mechanismen der kardialen Fibrogenese sind erst teilweise verstanden. Deshalb wurde nach unbekannten genetischen Risikofaktoren der Herzfibrose gesucht. Dies geschah mit Hilfe einer quantitativen Trait Loci (QTL) Analyse in 26 experimentellen Kreuzungen von re-kombinanten Inzuchtmausstämmen der Mausstämme C57BL/6J und DBA2/J. Um eine kardiale und systemische Fibrose zu induzieren, wurden 26 BXD Linien für sechs Wochen mit CCl4 (Tetrachlorkohlenstoff) behandelt. Durch Zuordnung der QTL-Analysen zu der Quantifizierung der kardialen Fibrose wurde nach mög-lichen Kandidatengenen gesucht. Auf diese Weise wurde RKIP (Raf Kinase Inhi-bitor Protein) als genetischer Marker der Fibrogenese identifiziert. Der Kollagengehalt im linken Ventrikel der BXD Linien korrelierte mit der links-ventrikulären RKIP mRNA Expression (R=0,34; p=0,02). Daher untersuchten wir den Einfluss einer RKIP- Defizienz in zwei Modellen kardialer Fibrose: Interstiti-elle, durch CCl4-induzierte, kardiale Fibrose und Ersatzfibrose nach Aortenliga-tur. Dafür wurden zehn Wochen alte C57/Bl6N Wildtype (WT) und C57/Bl6N-RKIP-defiziente (RKIP-/-) Mäuse einer transversen aortalen Konstriktion (TAC, 360μm) für fünf Wochen, oder CCl4-Behandlung (0,7mg CCl4 pro kg Körperge-wicht, zwei Mal pro Woche intraperitoneal) unterzogen. SHAM-operierte und un-behandelte Tiere dienten als Kontrolle. In beiden Modellen reduzierte der RKIP-Knockout das myokardiale Kollagen so-wie die mRNA-Expression von Kollagen Iα2 und verbesserte die Fibroblasten-dichte im LV. Darüber hinaus wiesen die CCl4-behandelten RKIP-/- Mäuse eine verminderte Fibroblastenproliferation und eine reduzierte mRNA-Expression von TNFα im LV-Myokard auf. Der Anteil von zirkulierenden Fibroblasten im periphe-ren Blut, Knochenmark und linksventrikulären Myokard war bei den RKIP-/- TAC Mäusen signifikant vermindert. RKIP-defiziente adulte kardiale Fibroblasten zeigten eine verminderte Migration in der modifizierten Boyden-Kammer. RKIP-Defi-zienz verbesserte die myokardiale Kapillarisierung, verminderte die Apoptoserate der Kardiomyozyten in beiden Modellen und reduzierte kardiale und kardiomy-ozytäre Hypertrophie bei TAC. RKIP-/- Mäuse zeigten eine Reduktion des oxida-tiven Stresses, gemessen mittels der Immunfärbung für 8-Hydroxyguanosin und eine erhöhte nukleare Proteinexpression von Nrf-2 bei erhöhter Nachlast. Zusammenfassend identifizieren die Daten RKIP als Mediator der myokardialen Fibrose in C57/Bl6N Mäusen. Eine systemische RKIP Defizienz vermindert die kardiale Fibrose, die myokardiale Hypertrophie, den oxidativen Stress sowie die Apoptose und vermehrt die Kapillarisierung. Raf kinase inhibitor protein regulates cardiac fibrosis Genetic determinants of cardiac fibrogenesis are still not completely understood. A QTL (quantitative trait loci) analysis in recombinant inbred BXD mouse lines and a subsequent characterization of the identified target were applied to identify novel regulators of myocardial fibrosis. For a genome-wide QTL analysis, 26 BXD lines representing a genetically mo-saic genetic reference population were treated with CCl4 to induce cardiac and systemic fibrosis. The cardiac QTLs linked to the collagen accumulation were screened for potential candidates. RKIP (Raf Kinase Inhibitor Protein) was iden-tified as a genetic marker for the individual fibrosis progression. The cardiac fi-brosis in the LV (left ventricle) of BXD lines assessed through a picrosirius red staining correlated positively with LV RKIP mRNA (R=0.4; p=0.05). To further investigate the influence of systemic RKIP-knockout on cardiac remodeling in two models of cardiac fibrosis, 10-week-old C57/Bl6N wildtype (WT) and C57BL/6N-RKIP-deficient mice (RKIP-/-) were subjected to transverse aortic constriction (TAC, 360 μm) to induce replacement fibrosis or treatment with CCl4 for 6 weeks to induce interstitial fibrosis. Sham-operated or untreated mice served as controls (n=9-10 per group). Systemic RKIP-deficiency reduced the cardiac collagen content as well as the mRNA-expression of collagen Iα2 and ameliorated the fibroblast density in LV in both models. CCl4 RKIP-/- mice demonstrated a reduced fibroblast proliferation and mRNA-expression of TNFα in LV-myocardium. The numbers of the circulat-ing fibroblasts in the peripheral blood, the bone marrow and the LV-myocardium were reduced in the RKIP-/- TAC mice. RKIP deficient adult cardiac fibroblasts demonstrated a reduced migration capacity in the modified Boyden chamber. RKIP-knockout ameliorated the myocardial capillarization, diminished the apop-totic rate in cardiomyocytes in both models and reduced the cardiomyocyte and the cardiac hypertrophy in pressure overload. RKIP-/- mice revealed a reduced myocardial oxidative stress evaluated by immunostaining for 8-hydroxyguano-sine and an increased nuclear expression of Nrf2 in the pressure-overloaded my-ocardium. In conclusion, systemic deficiency of raf kinase inhibitor protein in C57/Bl6N mice ameliorates the maladaptive cardiac remodeling by reduction of the fibrosis, the hypertrophy, the oxidative stress, the apoptosis and increase of the capillariza-tion.

Die AMP-Kinase als zentraler Mediator in der Verhinderung Fettsäure-induzierter Apoptose und Lipidakkumulation in Kardiomyozyten Palmitinsäure ist die am stärksten vertretene Fettsäure in unserer Nahrung und kann zytotoxische und apoptotische Effekte induzieren, wobei der Mechanismus noch weitgehend unklar ist [1]. Riquelme et al. beschrieben die myokardiale Wirkung einer spezifischen Kombination der Fettsäuren Palmitin-, Myristin- und Palmitoleinsäure (später als FS-Mix bezeichnet) im molaren Verhältnis von 16:6:1. [2; Science, 2011]. Diese Fettsäurekombination war in Schlangen (Pythons) nach einer großen Mahlzeit für eine physiologische kardiomyozytäre Hypertrophie verantwortlich und führte auch in Mäusen zu kardialer Hypertrophie [2]. Das Ziel dieser Arbeit war, den zugrunde liegenden Mechanismus weiter zu charakterisieren. Der FS-Mix wurde über subkutane ALZET® mini-osmotische Pumpen über einen Zeitraum von 7 Tagen bei C57/Bl6 Mäusen infundiert. In einem zweiten Versuch wurden die Fettsäuren mittels subkutaner Spritzeninjektion über 5 Wochen zugeführt. Entgegen der Studienhypothesen wurde nach Behandlung der Mäuse mit dem FS-Mix keine Hypertrophie oder signifikante Veränderungen hämodynamischer Parameter beobachtet. In weiteren Versuchsreihen wurden neonatale ventrikuläre Ratten-Kardiomyozyten mit dem FS-Mix oder mit Palmitinsäure behandelt. Durchflusszytometrische Analysen mittels Annexin V und Propidium Iodid zeigten eine auf 158±3% gesteigerte Apoptose in den mit Palmitinsäure, nicht jedoch in den mit dem FS-Mix behandelten Kardiomyozyten. Die Behandlung mit dem FS-Mix führte im Gegensatz zur Behandlung mit Palmitinsäure zu einer auf 155±19% gesteigerten Phosphorylierung der AMP aktivierten Proteinkinase (AMPK). Die AMPK ist eine ubiquitär exprimierte Proteinkinase und ein zentraler Regulator des zellulären Energiemetabolismus [3]. Die AMPK ist in der Lage, die Fettsäureoxidation unabhängig von der Fettsäureaufnahme zu steigern [4]. Die Phosphorylierung des AMPK-Target Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC), dem Hauptregulator der Fettsäureoxidation, war in den mit dem FS-Mix behandelten Kardiomyozyten auf 177±23% gesteigert. Die Behandlung mit Palmitinsäure führte nicht zu einer Aktivierung von AMPK und ACC, jedoch zu einer auf 163±23% gesteigerten Expression der Fettsäuretranslokase CD36 (FAT/CD36), welche für die Aufnahme von 50-70% der Fettsäuren im Herzen verantwortlich ist [5]. Die Expression von FAT/CD36 wurde durch den FS-Mix nicht beeinflusst. Da Palmitinsäure zu einer potentiell lipotoxischen Konstellation von gesteigerter Fettsäureaufnahme bei gleichbleibender Fettsäureoxidation führte, wurde auch ADRP (adipose differentiation-related protein), ein sensitiver Marker für Lipidakkumulation, untersucht [6]. ADRP wurde lediglich in den mit Palmitinsäure behandelten Zellen mit 168±42% vermehrt exprimiert. Dies war mit einer auf 172±22% bzw. 173±27% gesteigerten Phosphorylierung der Stress-aktivierten Proteinkinase/Jun-amino-terminal-kinase (SAPK/JNK) an Thr183 bzw. Tyr185 assoziiert. In mit dem FS-Mix behandelten Zellen blieb die Phosphorylierung der SAPK/JNK unverändert. Präinkubation mit dem AMPK-Aktivator AICAR steigerte die AMPK- und ACC-Phosphorylierung in mit Palmitinsäure behandelten Zellen auf 170±30% bzw. 242±33%. Zudem verhinderte die Präinkubation mit AICAR eine Hochregulierung von ADRP und eine gesteigerte Apoptose in Kardiomyozyten, die mit Palmitinsäure behandelt wurden. In Einklang mit diesen Beobachtungen führte eine Inhibition der AMPK durch Compound C in Kardiomyozyten, die mit dem FS-Mix behandelt wurden, zu einer Steigerung der ADRP-Expression auf 154±27% und einer Steigerung der Apoptose auf 183±12%. Alle Ergebnisse waren signifikant mit p

Die Herzinsuffizienz erlangt mit einer weltweiten Prävalenz von 23 Mio. Erkrankten und stetig steigenden Hospitalisierungsraten als öffentliches Gesundheitsproblem zunehmende Bedeutung. Während sich für die Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) bereits eine Standardtherapie etabliert hat, basierend auf Medikamenten, interventionellen Verfahren und körperlicher Betätigung, kann dies für die HFpEF (Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion) nicht ausgesagt werden. Bei anhaltenden und mit denen der HFrEF vergleichbaren hohen Mortalitäts- und Morbiditätsraten, existieren bisher keine erfolgreichen Behandlungsoptionen. Zudem sind die zugrundeliegenden Mechanismen der HFpEF bisher kaum erforscht und verstanden. Auch das Vorhandensein einer endothelialen Dysfunktion wird aktuell kontrovers diskutiert. Da die HFpEF etwa die Hälfte aller Herzinsuffizienzfälle ausmacht, ist es umso mehr von Bedeutung, die zugrundeliegenden Mechanismen zu ergründen und die Forschung in Bezug auf eine baldige effektive Therapiestrategie voranzubringen. Ziel dieser Arbeit ist es, die molekularen und funktionellen Veränderungen des aortalen Endothels bei HFpEF sowie dessen Reaktion auf ein Hochintensives Intervalltraining (HIT) im hypertensiven Rattenmodell zu erforschen. Im Fokus der Untersuchungen stehen neben der eNOS (endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase), die NADPH-Oxidase gp91phox, die MMP-2 und -9 (Matrixmetalloproteinasen) sowie die AGEs (Advanced glycation endproducts). Um die Fragestellungen zu klären, wurden 32 weibliche Dahl-salzsensitive-Ratten in drei Gruppen eingeteilt: 1) Kontrollgruppe (Futter mit 0,3% NaCl), 2) HFpEF (8% NaCl) und 3) HFpEF+HIT (8% NaCl). Im Anschluss an ein 28-wöchiges Intervall-Laufbandtraining der Gruppen 2 und 3 erfolgten durch Kollegen der Universität Trondheim echokardiographische sowie invasive hämodynamische Untersuchungen zur Beurteilung der diastolischen Funktion. Nach Entnahme der Aorten konnte die Endothelfunktion in vitro, mittels Acetylcholin (ACh) und Natrium-Nitroprussid (SNP), gemessen werden. Die Expression der eNOS, der NADPH-Oxidase und der AGEs wurde durch Western Blots ermittelt, wohingegen die Bestimmung der MMP-Aktivitäten mittels Zymographie erfolgte. Zur Beurteilung einer möglichen Gefäßwandhypertrophie sowie der Endothelzelldeckung erfolgten (immun-)histochemische Anfärbungen. Im Ergebnis zeigen sich gestörte Dilatationsreaktionen der HFpEF-Tiere auf ACh und SNP, eine verminderte Expression der eNOS um 46%, eine um 183% erhöhte Aktivität der MMP-2 sowie der MMP-9 um 68% und eine um 126% erhöhte AGE-Expression. Alle diese krankheitsbedingten Auffälligkeiten erfuhren durch das HIT eine Verbesserung. Im Hinblick auf die NADPH-Oxidase konnte in der HFpEF-Gruppe, im Vergleich zu den gesunden Kontrolltieren, kein Unterschied nachgewiesen werden, ebenso bei der Betrachtung der Endothelzelldeckung. Die Messung des Gefäßwanddurchmessers ergab signifikant höhere Werte bei den HFpEF und HFpEF+HIT-Tieren. Aus den gewonnenen Daten lässt sich zum einen ableiten, dass es in diesem Tiermodell zu einer Störung der endothelabhängigen Vasodilatation kommt. Diese geht mit einer verminderten eNOSExpression einher, in deren Folge weniger Stickstoffmonoxid synthetisiert wird und damit die Vasodilatation eingeschränkt ist. Zudem wurden zur Auslösung einer Relaxation deutlich höhere Acetylcholinkonzentrationen benötigt. Zum anderen kann, aufgrund der verminderten vaskulären Reaktion der HFpEF-Tiere auf SNP, ebenso auf eine Störung der endothelunabhängigen Funktion in diesem Modell geschlossen werden. Dies wird bestätigt durch die bei HFpEF in allen Wandschichten vermehrt abgelagerten AGEs, welche über die Ausbildung von Querverbindungen zu einer Versteifung des Gefäßes führen. Auch die nachweislich erhöhten Aktivitäten der MMP-2 und MMP-9 begünstigen dieses vaskuläre Remodeling, aufgrund eines gesteigerten Elastinabbaus sowie einer vermehrten Kollageneinlagerung. Die NADPH-Oxidase, als Marker für den von einigen Forschern beschriebenen oxidativen Stress bei HFpEF, zeigt im hypertensiven Tiermodell keinen signifikanten Unterschied zwischen den drei Gruppen. Demnach kann in der vorliegenen Studie ein möglicher oxidativer Stress nicht mittels der NADPH-Oxidase erklärt werden. Jedoch lässt sich das Vorliegen vermehrter Reaktiver Sauerstoffspezies auch nicht ausschließen. Durch das HIT wird eine Verbesserung der eNOS-Expression, eine verminderte MMP-2- und MMP-9-Aktivität sowie eine geringere Ablagerung von AGEs erreicht. In der Folge verbessert sich einerseits die endothelabhängige Reaktion über eine gesteigerte NO-Produktion. Andererseits normalisiert sich die Gefäßwandzusammensetzung im Sinne einer rückläufigen Steifigkeit, welche wiederum zu einer verbesserten endothelunabhängigen Vasodilatation führt. Lediglich einen geringen positiven Einfluss, welcher jedoch nicht signifikant ist, hat das HIT auf die Expression der NADPH-Oxidase. Eine Reduktion des Oxidativen Stresses kann demnach über diesen Mechanismus nicht nachgewiesen werden. Allerdings ist es dennoch möglich, dass das HIT zu einer Abnahme der Reaktiven Sauerstoffspezies führt, da diese auch auf anderen Wegen produziert werden. Ebenso vermittelt das HIT keine Veränderung der Endothelzelldeckung oder des Gefäßwanddurchmessers. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es bei der HFpEF sowohl zu einer Störung der endothelabhängigen, als auch der endothelunabhängigen Vasodilatation kommt, einhergehend mit verminderter eNOS-Expression, vermehrter AGE-Ablagerung und erhöhten MMP-Aktivitäten. Diese Veränderungen liefern einen möglichen Erklärungsansatz für die bei HFpEF vorliegende Trainingsintoleranz. Mit Hilfe des HIT können die beobachteten Veränderungen verbessert bzw. normalisiert werden. Anhand dieser Erkenntnisse kann das HIT als mögliche effektive Behandlungsmethode in Zukunft nähere Beachtung finden, da es viele positive Effekte vermittelt und aktuell womöglich die einzige Therapieoption darstellt. Jedoch bleibt die Frage offen, welchen Einfluss das HIT auf den Patienten hat und in welcher Form es durchgeführt werden sollte. Außerdem müssen weitere Studien durchgeführt werden, um die molekularen Mechanismen noch besser zu verstehen und eine effektive medikamentöse Therapie zu entwickeln.

Fragestellung: Im Oktober 2016 wurde ein bundeseinheitlicher Medikationsplan (MP) gesetzlich vorgeschrieben. In dieser Studie wurde die Verständlichkeit des Medikationsplans bei chronisch Kranken mit Polymedikation untersucht. Methoden: In die Querschnittsstudie wurden 100 Patienten eingeschlossen, die mit einer Dauermedikation von mindestens fünf Arzneimitteln behandelt wurden. Davon hatten 50 Patienten die Diagnose einer chronischen Herzinsuffizienz (CHF) und 50 Patienten die Diagnose eines Diabetes mellitus Typ 2 (DMT2). Es wurde ein strukturiertes Interview zur Handhabung des MP durchgeführt, die Patienten wurden nach ihrer Meinung zu dem MP befragt und die Beurteilung des Verständnisses des MP wurde durch das Befüllen von Dosierhilfen bewertet. Zur quantitativen Einschätzung der Handhabung des MP wurde ein Score-System entwickelt, der sogenannte ET-MP-Score („Evaluation Tool to test the handling oft he Medication Plan“). Zusätzlich wurden die Patienten mittels der PHQ-9-, Mini-Cog- und G9-EHFScBs-9- Fragebögen auf Zeichen einer Depression, einer kognitiven Beeinträchtigung und bei den chronisch Herzkranken auf das vorhandene Gesundheitsbewusstsein getestet. Ergebnisse: Nur jeder dritte Patient (32%) war in der Lage, anhand des MP die richtige Dosierung der sechs Arzneimittel (Wochentag, Tageszeit, Dosis) korrekt umzusetzen (ET-MP-Score >90%). Der mittlere ET-MP-Score lag bei 73 ± 27%. Zwischen den beiden Patientengruppen mit CHF und DMT2 ergab sich im Hinblick auf das Verständnis des MP kein relevanter Unterschied. Faktoren, die Einfluss auf den ET-MP-Score hatten, waren ein höheres Alter (≥ 70, p < 0,01), eine geringere Bildung (< 10 Jahre Bildung, p < 0,01), eine kognitive Beeinträchtigung (p < 0,001) und die Tatsache, ob Arzneimittel des MP vorher bekannt waren oder nicht (p ≤ 0,03). Keinen signifikanten Einfluss auf den ET-MP-Score hatten die Anzahl der täglichen Tabletten, die Lebenssituation, das Geschlecht, der Charlson Komorbiditätsindex, das Vorhandensein einer Depression, der Gebrauch einer Dosierhilfe oder das vorherige Benutzen eines MP. Schlussfolgerung: Die Studie zeigt, dass Patienten mit CHF oder DMT2 und Polymedikation Probleme im Umgang mit dem MP haben, unabhängig von der jeweils chronischen Erkrankung. Ein höheres Alter, ein geringerer Bildungsgrad und eine kognitive Beeinträchtigung stellten Risikofaktoren für Patienten im Hinblick auf eine korrekte Umsetzung des MP dar. Patienten mit diesen Risikofaktoren benötigen zusätzliche Unterstützung bei der Handhabung des MP. Purpose: A standardized medication plan (MP) was recently enacted into German Law. Its comprehensibility in the hands of patients with chronic diseases requiring polymedication is incompletely understood. Patients and methods: 100 patients who took at least five medicines regularly were prospectively included in a cross-sectional study: 50 patients with chronic heart failure (CHF) and 50 patients with diabetes mellitus type 2 (DMT2). We performed a structured test-scenario regarding handling of a provided MP, requested patients’ opinion and evaluated the execution of the information on the MP by filling pill boxes. An established weighted scoring system, the “Evaluation Tool to test the handling of the Medication Plan” (ET-MP) was applied to quantitate the ability of the patients to handle the MP. In addition, signs of depression, cognitive function and self-care behavior in chronic heart failure were characterized using the PHQ-9, Mini-Cog, G9-EHFScB-9 questionnaires, respectively. Results: The understanding of the MP was poor irrespective of the underlying condition. Only 32% of all patients were able to handle the MP without difficulties (ET-MP score >90%), the mean ET-MP score was 73±27%. Understanding of the MP was similar between patients with CHF and DMT2. Understanding the MP was better in patients aged

Zusammenfassung Vaskul are E ekte einer Herzfrequenzreduktion mit Ivabradin bei Patienten mit chronisch stabiler koronarer Herzerkrankung HINTERGRUND Epidemiologische und klinische Untersuchungen belegen eine Assoziation zwischen Herzfrequenz und kardiovaskul arer Mortalit at. Experimentelle Studien wiesen direkte vaskul are E ekte einer Herzfrequenzreduktion mit dem I(f )-Kanal-Inhibitor Ivabradin nach. Die E ekte einer Herzfrequenzreduktion auf die Endothelfunktion, vaskul are Compliance und die aortale Distensibilit at von Patienten mit koronarer Herzerkrankung wurden daher im Rahmen einer prospektiven, Placebo kontrollierten klinischen Studie untersucht. METHODEN UND ERGEBNISSE 23 Patienten (m = 18, w = 5) mit einer Ruheherzfrequenz (Hf) >70 Schl agen pro Minute (englisch: beats per minute (bpm)) und einer angiographisch nachgewiesenen koronaren Herzerkrankung wurden in die Studie eingeschlossen. Im Rahmen eines Cross-over-Designs wurden alle Patienten jeweils uber 6 Monate mit Ivabradin (2 x 7,5 mg) und Placebo behandelt. Die Behandlung f uhrte zu einer Reduktion der Hf um 11,42 bpm (Iva 58; 78 8; 21 bpm vs Placebo 70; 20 8; 26 bpm, p70 beats per minute (bpm) and angiographically proven coronary artery disease were enrolled in this study. As part of a cross-over design, all patients were treated with Ivabradine (2 x 7,5 mg) and placebo, each for 6 months. The treatment resulted in an HR reduction of 11.42 bpm (Iva 58:78 8:21 bpm vs placebo 70:20 8:26 bpm, p

Zielsetzung Die Mitralklappeninsuffizienz verursacht eine Volumenbelastung des linken Ventrikels, die zu dekompensierter Herzinsuffizienz führen kann. Ziel dieser Studie war es, die frühen hämodynamischen Veränderungen bei Patienten nach perkutaner Mitralklappenreparatur (mitral valve repair (MVR)) nicht-invasiv zu untersuchen. Methoden und Ergebnisse 46 Patienten (mittleres Alter 72 Jahre, 54% Männer) wurden prospektiv vor, sowie nach perkutaner Mitralklappenreparatur mittels Mitraclip-Implantation untersucht. 70% der Patienten wiesen eine sekundäre Mitralinsuffizienz auf. Linksventrikuläre Druck-Volumen-Kurven wurden anhand transthorakaler echokardiographischer Untersuchung bei gleichzeitiger Blutdruckmessung rekonstruiert. Die MVR reduzierte den linksventrikulären (LV) end-diastolischen Volumen-Index von 87 ± 41ml auf 80 ± 40ml (p < 0.0001). Der LV end-systolische Volumen-Index blieb unverändert, 55 ± 37ml vor und 54 ± 37ml nach Intervention (p = 0.52). Infolgedessen nahm auch das totale Schlagvolumen nach erfolgreicher MVR von 60 ± 23ml auf 49 ± 16ml ab (p < 0.0001). Demzufolge reduzierte sich die Ejektionsfraktion von 41 ± 14% auf 37 ± 13% (p = 0.002) und der globale longitudinale Strain von -11 ± 4,9% auf -9,1 ± 4,4% (p = 0.0001). Das Vorwärts-Schlagvolumen, sowie das Vorwärts-Herzzeitvolumen blieben konstant, 43 ± 12ml vs. 42 ± 11ml (p = 0.39) und 3,2 ± 0,9L/min vs. 3,4 ± 0,8L/min (p = 0.14). Die linksventrikuläre Kontraktilität blieb vor und nach der MVR unverändert. Die Untersuchungen erfolgten bei ähnlichen Blutdruck-Werten. Die Gesamtarbeit des linken Ventrikels, dargestellt als Druck-Volumen-Fläche, nahm von 10903 ± 4410mmHg*ml auf 9124 ± 2968mmHg*ml, p = 0.0007 ab. Dies beruhte auf einer reduzierten Schlagarbeit (5546 ± 2241mmHg*ml vs. 4414 ± 1412mmHg*ml, p < 0.0001). Schlussfolgerung Die perkutane Mitralklappenreparatur führte zu einem reduzierten end-diastolischen Volumen aufgrund des reduzierten Regurgitationsvolumens. Dies führte zu einer Abnahme der systolischen Parameter Ejektionsfraktion und globaler longitudinaler Strain. Die linksventrikuläre Kontraktilität und das Herzzeitvolumen blieben unverändert. Daher führte eine erfolgreiche perkutane Mitralklappenreparatur zu einer reduzierten myokardialen Arbeit und einer ökonomisierten kardialen Funktion. Purpose Mitral regurgitation imposes a volume load on the left ventricle which may lead to congestive heart failure. The main purpose of this study was the reconstruction of non-invasive pressure-volume-loops in patients undergoing percutaneous mitral valve repair (MVR) based on echocardiography with simultaneous blood pressure measurements. Methods and results This study included 46 consecutive patients (mean age 72 years, 54% men) whose examination took place before and after catheter-based MitraClip implantation. The main proportion (70%) of the patients had secondary mitral regurgitation. The reconstruction of single-beat pressure-volume-loops was made on the basis of transthoracic echocardiography with simultaneous blood pressure measurements. MVR reduced left ventricular (LV) end-diastolic volume-index from 87 ± 41ml to 80 ± 40ml (p < 0.0001). LV end-systolic volume-index remained unchanged, 55 ± 37ml to 54 ± 37ml after MVR (p = 0.52), therefore total stroke volume declined from 60 ± 23ml to 49 ± 16ml (p < 0.0001) as a result of successful MVR. Concurrently, there was a reduction in ejection fraction from 41 ± 14% to 37 ± 13% (p = 0.002), as well as in global longitudinal strain from -11 ± 4,9% to -9,1 ± 4,4% (p = 0.0001). Forward stroke volume and forward cardiac output were constant, 43 ± 12ml vs. 42 ± 11ml (p = 0.39) and 3,2 ± 0,9L/min vs. 3,4 ± 0,8L/min (p = 0.14). Left ventricular contractility (endsystolic elastance, peak power index) and LV afterload (arterial elastance, endsystolic wall stress and total vascular resistance) remained comparable before and after MVR. The patients had similar blood pressure values before and after MVR. Total mechanical energy of the left ventricle assessed as pressure-volume area declined from 10903 ± 4410mmHg*ml to 9124 ± 2968mmHg*ml, p = 0.0007 due to a reduced stroke work (5546 ± 2241mmHg*ml vs. 4414 ± 1412mmHg*ml, p < 0.0001). Conclusion Successful percutaneous mitral valve repair reduces the end-diastolic volume by decreasing the regurgitation volume. This leads to a reduction of total ejection fraction and global longitudinal strain. Left ventricular contractility and cardiac output are preserved. Therefore, mitral valve repair is associated with a reduced myocardial work and an economized cardiac function.

Die Aktivierung des Mineralocorticoid-Rezeptors (MR) durch Aldosteron führt zu kardialer Fibrose, welche für Arrhythmien und Progredienz der Herzinsuffizienz prädisponiert. Ziel dieser Studie war es, die Effekte von Finerenon, einem selektiven, nicht-steroidalen MRAntagonisten, auf die Mechanismen der Fibroseentstehung in kultivierten kardialen Fibroblasten zu untersuchen. Aldosteron induzierte eine Translokation des MR vom Zytoplasma in den Kern von kardialen Fibroblasten (Verhältnis nukleärer zu zytoplasmatischer Lokalisation, Kontrolle 2,3 ± 4,0, Aldosteron 6,8 ± 5,7, p < 0,0001). Finerenon hemmte diese Aldosteron-induzierte MRTranslokation (2,1 ± 2,4, p < 0,0001 verglichen mit Aldosteron). Finerenon verringerte konzentrationsabhängig die basale Expression von Connective Tissue Growth Factor (CTGF). Dieser Effekt von Finerenon in der Konzentration 500 nM war vergleichbar dem Effekt von Spironolacton in der Konzentration 500 nM (Finerenon 73,7 ± 14,8 %, p < 0,01, Spironolacton 69,9 ± 18,7 %, p < 0,01, jeweils verglichen mit Kontrolle). Finerenon verhinderte in einer Konzentration von 500 nM die Aldosteron-induzierte CTGFÜberexpression vollständig (Aldosteron 187,4 ± 41,6 %, p < 0,01 verglichen mit Kontrolle, Finerenon 89,0 ± 34,1 %, p < 0,01 verglichen mit Aldosteron). Die gleichzeigte Behandlung mit Angiotensin II und Aldosteron verstärkte die CTGF-Überexpression (209,9 ± 68,7 %, p < 0,0001 verglichen mit Kontrolle). Dieser Effekt wurde durch Finerenon vollständig verhindert (100,4 ± 10,3 %, p < 0,001 verglichen mit Aldosteron + Angiotensin II). Aldosteron beeinflusste im Gegensatz zu Angiotensin II die Expression von Transforming Growth Factor β (TGF-β) nicht (Angiotensin II 171,8 ± 34,2 %, p < 0,0001 verglichen mit Kontrolle). In Übereinstimmung mit diesem Befund war der Effekt von Finerenon auf die TGF-β- Expression neutral, wohingegen Telmisartan die Angiotensin II-induzierte Überexpression von TGF-β reduzierte (116,5 ± 29,4 %, p < 0,01 verglichen mit Angiotensin II). Der durch Aldosteron und Angiotensin II bedingte Anstieg der Expression von Fibronektin (186,8 ± 44,8 %, p < 0,0001 verglichen mit Kontrolle) wurde durch Finerenon reduziert (116,0 ± 28,4 %, p < 0,01 verglichen mit Aldosteron + Angiotensin II). Finerenon verhinderte die Aldosteron-induzierte Überexpression der Lysyl-Oxidase (Aldosteron 149,1 ± 18,3 %, p < 0,001 verglichen mit Kontrolle; Finerenon 86,6 ± 29,8 %, p < 0,0001 verglichen mit Aldosteron) und reduzierte die Aldosteron-induzierte Überexpression der Mikro-RNA21 (Aldosteron 353,9 ± 228,7 %, p < 0,01 verglichen mit Kontrolle; Finerenon 130,1 ± 46,1 %, p < 0,05 verglichen mit Aldosteron). Zusammengefasst verhindert Finerenon die Aldosteron-induzierte MR-Translokation in den Zellkern und schützt vor pro-fibrotischen Veränderungen in kardialen Fibroblasten. Die Hemmung des Mineralocorticoid-Rezeptors durch Finerenon ist daher ein potentieller therapeutischer Ansatz, um das Risiko für die Entstehung kardialer Fibrose und daraus resultierende Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz zu vermindern. Activation of the mineralocorticoid receptor (MR) by aldosterone promotes cardiac fibrosis that predisposes to arrhythmias and that impairs heart failure. The aim of this study was to investigate the impact of finerenone, a selective non-steroidal MR antagonist, on mechanisms of genesis of fibrosis in cardiac fibroblasts. Aldosterone induced nuclear translocation of MR in cardiac fibroblasts (nuclear to cytoplasm MR localization, control 2,3 ± 4,0, aldosterone 6,8 ± 5,7, p < 0,0001) that was reduced by finerenone (2,1 ± 2,4, p < 0,0001 vs. aldosterone). Finerenone decreased the protein expression of connective tissue growth factor (CTGF) in a concentration-dependent manner. This effect of finerenone 500 nM was similar to spironolactone 500 nM (finerenone 73,7 ± 14,8 %, p < 0,01, spironolactone 69,9 ± 18,7 %, p < 0,01 vs. control, respectively). Finerenone 500 nM completely prevented the aldosterone induced CTGF overexpression (aldosterone 187,4 ± 41,6 %, p < 0,01 vs. control, finerenone 89,0 ± 35,0 %, p < 0,01 vs. aldosterone). Angiotensin II and aldosterone co-treatment enhanced CTGF upregulation (209,9 ± 68,7 %, p < 0,0001 vs. control). This effect was completely prevented by finerenone (100,4 ± 10,3 %, p < 0,001 vs. aldosterone + angiotensin II). In contrast to angiotensin II, aldosterone did not increase transforming growth factor β (TGF-β) expression (angiotensin II 171,8 ± 34,2 %, p < 0,0001 vs. control). In addition to that, finerenone did not have any effects on TGF-β expression but telmisartan prevented the angiotensin II induced TGF-β overexpression (116,5 ± 29,0 %, p < 0,01 vs. angiotensin II). The increase in fibronectin expression induced by the co-treatment aldosterone and angiotensin II (186,8 ± 44,8 %, p < 0,0001 vs. control) was reduced by finerenone (116,0 ± 28,4 %, p < 0,01 vs. aldosterone + angiotensin II). Finerenone inhibited the aldosterone induced alteration oft the lysyl oxidase (aldosterone 149,1 ± 18,3 %, p < 0,001 vs. control; finerenone 86,6 ± 29,8 %, p < 0,0001 vs. aldosterone) and reduced the aldosterone induced alteration of the micro-RNA21 expression (aldosterone 353,9 ± 228,7 %, p < 0,01 vs. control; finerenone 130,1 ± 46,1 %, p < 0,05 vs. aldosterone). Summarized, finerenone prevents aldosterone induced MR-translocation and pro-fibrotic changes in cardiac fibroblasts. Therefore, finerenone could serve as a therapeutic agent to prevent risk of structural cardiac remodeling and resulting arrhythmia and heart failure.

Fragestellung: Ein zentraler Aspekt bei der Behandlung von Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz ist eine korrekte Einnahme der verschriebenen Medikamente, da eine fehlerhafte Einnahme die Morbidität erhöht. Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz weisen ein besonders hohes Risiko auf. Das Ziel der Studie war die Erfassung des Wissens über die Herzinsuffizienzmedikation bei Krankenhausaufnahme und im Verlauf. Methoden: Es wurden 111 Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz aus der internistischen Notaufnahme in diese Studie einbezogen (durchschnittliches Alter: 78,4 ± 9,2, 59 % männlich). Das Medikamentenwissen der Patienten bezüglich Anzahl, Wirkstoff- beziehungsweise Präparatenamen, Dosierung, Einnahmezeitpunkt und Wirkung wurde zum Zeitpunkt der Aufnahme, unter laufender Therapie und im Verlauf nach 3 Monaten erfragt. Des Weiteren wurde mit Hilfe der Morisky Medication Adherence Scale (MMAS) eine Einschätzung der Adhärenz der Studienteilnehmer vorgenommen. Ergebnisse: Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die internistische Notaufnahme wurde bei den Patienten ein durchschnittlicher pro-BNP Wert von 6299 pg/ml ± 7027 pg/ml gemessen. 20 Patienten starben im Verlauf der Beobachtungszeit. Das NYHA Stadium war 3,2 ± 0,8. Hinsichtlich der Adhärenz ergab die Morisky Medication Adherence Scale (MMAS) bei 58 % der Studienteilnehmer eine gute Adhärenz, bei 41 % eine mittelmäßige und bei 2 % der Befragten eine niedrige Adhärenz. Das Wissen bezüglich der Medikation war insgesamt unzureichend. Die Anzahl täglich einzunehmender Medikamente wurde von weniger als 50 % der Patienten gewusst und im Verlauf der Studie wurde diesbezüglich eine Wissensabnahme verzeichnet. Durchschnittlich stieg die Anzahl der Medikamente pro Patienten zwischen den drei Befragungen von 7,7 auf 8,9 Medikamente an. Bei der Frage nach dem Wirkstoff- beziehungsweise dem Präparatenamen, der Dosierung, dem Einnahmezeitpunkt und der Wirkung der einzelnen Tabletten für die Therapie der chronischen Herzinsuffizienz wurde im Verlauf des stationären Aufenthaltes tendenziell eine Verbesserung beobachtet. Durchschnittlich konnten 55 % der Patienten Angaben zu der Wirkung ihrer Herzinsuffizienzmedikation machen, von 48 % konnte der genaue Einnahmezeitpunkt benannt werden, von 38 % der Präparate konnte der jeweilige Präparate- bzw. Wirkstoffname rekapituliert werden und von 24 % der Medikamente die Dosierung. Zum Zeitpunkt der dritten Befragung, nach etwa drei Monaten, wurde jedoch erneut eine Verschlechterung festgestellt. In Hinblick auf die Geschlechterverteilung wurde ein leichter Wissensvorsprung der Frauen ersichtlich. Auch zeigte sich eine positive Korrelation des Patientenwissens mit der Verwendung eines Medikamentenplans und der eigenständigen Einnahmevorbereitung durch den Patienten. Die Studienteilnehmer mit höherem Schulabschluss, sowie die verheirateten Patienten und jene, die nach Abschluss der Studie noch lebten, wiesen ebenfalls bessere Ergebnisse auf als die übrigen Studienteilnehmer. Des Weiteren zeigte sich eine inverse Korrelation des Patientenwissens mit dem pro-BNP Wert der Studienteilnehmer bei Aufnahme in die internistische Notaufnahme. Schlussfolgerung: Das Medikamentenwissen von Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz ist verbesserungsbedürftig. Trotz einer leichten Wissenszunahme unter laufender Therapie waren die Ergebnisse im Langzeitverlauf der Erkrankung teilweise sogar schlechter als im Zustand der akuten Dekompensation. Die Studie zeigt somit einen dringenden Bedarf an verbesserten Strategien zur Vermittlung des Medikamentenwissens bei dieser Hochrisikogruppe. Medication knowledge and adherence of patients hospitalized for heart failure at admission and after discharge Background: Patients with chronic heart failure benefit from adherence to guideline recommended medications. Especially patients with acute decompensated heart failure (ADHF) are at increased risk. This study assessed the knowledge of medications when arriving in the emergency department, during the hospital stay and after approximately three months. Methods: A total of 111 patients who came to the emergency department due to acute decompensated heart failure were included in this study (mean age: 78.4 ± 9.2, 59 % men). The survey contained questions regarding the number of pills they were taking, the name of their medications, medication dosage and times during the day of medication intake and the impact. In addition, the Morisky Medication Adherence Scale (MMAS) was used to assess medication adherence. Results: At baseline, the patients from our study had a pro-BNP level of 6299 pg/ml ± 7027 pg/ml. 20 Patients died during the course of the study. The NYHA Score showed an average rate of 3,2 ± 0,8. According to the Morisky Medication Adherence Scale 58 % of the participants had a good adherence, 41 % a medium adherence, and 2 % had a low adherence. Knowledge of medications for patients with acute decompensated heart failure was poor. The knowledge regarding the number of pills the patients took tended to decrease while the number of medications they took increased from 7.7 to 8.9. In the emergency department, the number of pills were not known by 50 % of the patients. During the course of their hospitalization, their statements concerning the name of the medications, dose, times during the day of medication intake and the impact showed an improvement. On average the patients could state about 55 % of the impacts of their medications. They remembered the time of day to take their medication from about 48 %. They could state about 38 % of the names of the pills they were taking and about 24 % of the dosages. However, when surveyed three months later, their knowledge regarding the medications decreased. With regards to gender, women tended to understand more about their medication than men. In addition, there was a possitive correlation to using a medication plan as well as a self-contained pill preparation. The participants with a higher education, ones who were married, and those who survived after the course of the study showed better results compared to the other patients. Furthermore, there was an inverse relationship between the knowledge of medication and the pro-BNP levels of the participants. Conclusion: Knowledge of medications for patients with acute decompensated heart failure was poor. Despite showing an improvement of their knowledge of medications during the course of their hospitalization, their knowledge declined three months post discharge. Therefore, the study emphasizes the urgent need for advanced strategies to improve the knowledge of medications in these high risk patients.