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The Australasian Barnacle Austrominius modestus possesses a great number of chemical receptors and is able to discriminate between chemical mixtures based on their single compounds. Prior studies showed that related barnacles (Semibalanus balanoides) have the ability to memorize chemical cues and connect them with specific reactions. The aim of the present study was to confirm this capacity in barnacles and further investigate whether it lasts over a longer period of time or decreases with time. For this the Australasian Barnacle Austrominius modestus was used as a model organism. The results of the previous study could be reproduced in this species as well and showed that barnacles can be conditioned with a neutral stimulus. Furthermore, the study demonstrated that this conditioning lasts at least 3 hours with a slight decrease over time. The ability to learn is of great advantage for the barnacles in a continuously changing environment., Die Australische Seepocke Austrominius modestus besitzt eine große Anzahl an chemischen Rezeptoren und ist in der Lage chemische Gemische aufgrund ihrer Teilstoffe zu unterscheiden. Bereits vorangegangene Veröffentlichungen zeigten außerdem die Fähigkeit einer verwandten Seepockenart (Semibalanus balanoides) sich chemische Reize zu merken und diese mit spezifischen Reaktionen zu verknüpfen. Ziel dieser Studie war es, die Fähigkeit des Lernens und Verknüpfens bei Seepocken zu bestätigen und weiterhinzu untersuchen, inwieweit diese Fähigkeit über längere Zeit anhält bzw. abnimmt. Dazu wurde die Australische Seepocke Austrominius modestus als Versuchtier ausgewählt. Die Daten konnten die Ergebnisse der vorherigen Studie auch bei dieser Art reproduzieren und zeigen, dass Seepocken auf einen neutralen Stimulus konditioniert werden können. Desweitern wurde herausgefunden, dass diese Konditionierung über mindestens 3 Stunden anhält, wobei ein leichter abnehmender Trend nach dieser Zeit erkannt wurde. Die Fähigkeit zu Lernen ist in der sich ständig ändernden natürlichen Umgebung der Seepocken von großem Vorteil.

Evaluative conditioning is one of the most widely studied procedures for establishing and changing attitudes. The surveillance task is a highly cited evaluative-conditioning paradigm and one that is claimed to generate attitudes without awareness. The potential for evaluative-conditioning effects to occur without awareness continues to fuel conceptual, theoretical, and applied developments. Yet few published studies have used this task, and most are characterized by small samples and small effect sizes. We conducted a high-powered ( N = 1,478 adult participants), preregistered close replication of the original surveillance-task study (Olson & Fazio, 2001). We obtained evidence for a small evaluative-conditioning effect when “aware” participants were excluded using the original criterion—therefore replicating the original effect. However, no such effect emerged when three other awareness criteria were used. We suggest that there is a need for caution when using evidence from the surveillance-task effect to make theoretical and practical claims about “unaware” evaluative-conditioning effects.

Schlaf spielt in der Gedächtniskonsolidierung eine entscheidende Rolle. Dies ist bei Säugetieren schon lange bekannt, wird jedoch erst neuerdings auch für Nicht-Säugetiere diskutiert, zum Beispiel bei Invertebraten wie Fruchtfliegen oder Honigbienen. Einer der bekanntesten Modellorganismen der Gedächtnisforschung, die Meeresschnecke Aplysia californica, findet zunehmend auch Beachtung in der Schlafforschung. Mit ihrem relativ einfachen neuronalen Netzwerk, das nur ca. 20.000 Neurone umfasst, verkörpert die Meeresschnecke Aplysia ein ideales Modell zur Erforschung von zellulären und elektrophysiologischen Mechanismen. Wie in vielen anderen Spezies, wurde Schlaf bei Aplysia californica als essenziell für die Gedächtniskonsolidierung von operanter Konditionierung identifiziert. In der vorliegenden Arbeit wurde der Effekt von Schlafdeprivation auf die Konsolidierung klassischer Konditionierung untersucht. Ein Abwehrreflex von Aplysia, der Siphonrückzugreflex, wurde klassisch konditioniert. Durch die zeitliche Koppelung von einem reflexauslösenden Reiz mit einem elektrischen Schock, ist die reflexartige Rückzugsdauer nach dem Training verlängert. Die Studie umfasste zwei Gruppen: die Tiere einer Gruppe wurden in der Nacht nach der klassischen Konditionierung für 6 Stunden am Schlaf gehindert, der anderen Gruppe wurde Schlaf nach Belieben gewährt. Die Siphonrückzugsdauer in beiden Gruppen wurden nach 24 Stunden erhoben. Auf diesen Test folgte ein Extinktionstraining und beide Gruppen wurden 48 Stunden nach dem Konditionierungstraining erneut getestet. Im 24h-Test zeigten beide Gruppen verlängerte Siphonrückzugszeiten, das durchgeführte Training hatte also erfolgreich einen Lernprozess induziert. Interessanterweise konnte das Extinktionstraining, im Gegensatz zu früheren Publikationen, die gelernte Verstärkung des Siphonrückzugreflexes nicht rückgängig machen. Im Gegenteil, die gelernte Verhaltensänderung war sehr robust und hielt mindestens 3 Tage an. Da das Konditionieren des Siphonrückzugreflex von Aplysia immer eine Sensitivierung beinhaltet, dominierte hier vermutlich die Komponente der Sensitivierung. Die sicherlich sehr einfache Gedächtnisform, die durch das angewendete Training hervorgerufen wurde, profitierte nicht von Schlaf während der Konsolidierungsphase, da sich die Siphonrückzugszeiten 24 Stunden nach dem Training in den beiden Gruppen nicht signifikant unterschieden. Dies ist in Einklang mit Erkenntnissen zu Schlafeffekten in anderen Invertebraten und der Hypothese, dass Schlaf nur Lernformen begünstigt, die komplexer als klassische Konditionierung sind. Um den Effekt von Schlaf auf Lernen zu untersuchen, scheint Aplyisa californica ein vielversprechender Modellorganismus. Es ist möglich von in vivo Ganglien der Meeresschnecke elektrophysiologisch abzuleiten und einzelne Zellen für Genexpressionsanalysen zu extrahieren. Um zelluläre Vorgänge während des Schlafes besser zu verstehen, wäre es interessant, Veränderungen während dem Schlaf nach klassischer und operanter Konditionierung zu vergleichen. Im ersten Fall sind solche Prozesse vermutlich auf lokale Potenzierung der monosynaptischen Verbindung beschränkt ist, während im letzten möglicherweise Wiederholung oder Umverteilung eine Rolle spielen. Aplysia verfügt über ideale Eigenschaften, um Veränderungen durch Schlaf im Verhalten und auf molekularer Ebene zu korrelieren und könnte so helfen, die evolutionär erhaltenen Prozesse der Gedächtnisbildung während des Schlafes zu entschlüsseln. Sleep plays a key role in the consolidation of memory. What has long been known for mammals, has only recently been discussed for non-mammalian species, including invertebrates like fruit flies and honeybees. One of the most prominent model organisms in memory research, the mollusk Aplysia californica, has recently gained attention by sleep research. With its relatively simple neuronal network comprising only ca. 20,000 neurons, the sea slug Aplysia embodies an ideal model for studies on the cellular and electrophysiological mechanisms underlying behavioural phenomena. As in many other species, sleep was found essential for memory consolidation of operant conditioning in Aplysia californica. In the present work, the effect of sleep deprivation on consolidation of classical conditioning was explored. A defensive reflex of Aplysia, the siphon withdrawal reflex, was classically conditioned. By pairing a trigger of the reflex with an electric shock, the reflexive withdrawal duration after training is prolonged. The study comprised two groups: the snails of one group were sleep deprived for 6 hours during the night after classical conditioning. The other group was allowed to sleep ad libitum and siphon withdrawal durations in both groups were assessed after 24 hours. This test was followed by an extinction training and both groups were retested 48 hours after conditioning training. In the 24h-test, both groups showed prolonged withdrawal durations, so the performed training had successfully induced memory formation. Interestingly, unlike in former publications, the extinction training could not reverse the learned enhancement of the siphon withdrawal reflex. To the contrary, the learned change of behaviour was very robust and persisted for at least 3 days. As conditioning of Aplysia’s siphon withdrawal reflex always involves sensitization, supposedly the sensitization component was predominant here. This certainly very simple form of memory, which was induced by the applied training, did not profit from sleep during the consolidation phase, as the siphon withdrawal durations in both groups were not significantly different 24 hours after training. This is in line with findings in other invertebrates and the hypothesis, that sleep is only beneficial for types of learning, which are more complex than classical conditioning. Aplysia californica seems to be a very promising model organism to study the effect of sleep on learning. It is possible to electrophysiologically record from in vivo ganglia of the sea slug and to extract single cells for gene expression analysis. To further understand cellular processes during sleep, it might be interesting to compare alterations during sleep following classical and operant conditioning. In the former case, such processes are probably restricted to local potentiation of the monosynaptic connection, while the latter potentially involves replay or redistribution. Aplysia provides ideal conditions to correlate behavioural and molecular changes through sleep and might thus help to decipher the evolutionary conserved processes in memory formation during sleep.

Da akute Entzündung Auswirkungen auf Emotionen, Kognitionen und Schmerzwahrnehmung hat, liegt ein Einfluss auf Lern- und Gedächtnisprozesse im Kontext von Schmerzen nahe. Um das zu testen, wurden gesunde Probanden randomisiert und erhielten Endotoxin oder Placebo vor der Akquisition oder der Extinktion schmerzbezogener Furcht. Während der Konditionierung wurden Verhaltensmaße und Gehirnaktivität als Reaktion auf konditionierte Reize (CS) erfasst, die entweder viszeralen Schmerz oder einen gleichermaßen aversiven Ton oder einen Sicherheitshinweis vorhersagten. Während der Extinktion wurden alle CS ungepaart präsentiert. Akute systemische Entzündung, insbesondere während der Akquisition, hat einen Einfluss auf die neuronale Verarbeitung von Schmerzprädiktoren nach der Konsolidierung der Akquisition, während des Extinktionslernens, insbesondere im Kontext viszeraler Schmerzen, was zu einer veränderten Bewertung von viszeralen Schmerzen bei spontanem Wiederauftreten führt.

The propounded thesis investigated fear learning including fear conditioning, its generalization as well as its extinction in 133 healthy children and adolescents aged 8 to 17 years. The main goal was to analyze these processes also in the course of childhood and adolescence due to far less research in this age span compared to adults. Of note, childhood is the typical period for the onset of anxiety disorders. To achieve this, an aversive discriminative fear conditioning, generalization and extinction paradigm, which based on the “screaming lady paradigm” from Lau et al. (2008) and was adapted by Schiele & Reinhard et al. (2016), was applied. All probands traversed the pre-acquisition (4 x CS-, 4 x CS+, no US), the acquisition (12 x CS-, 12 x CS+, reinforcement rate: 83%), the generalization (12 x CS-, 12 x GS4, 12 x GS3, 12 x GS2, 12 x GS1, 12 x CS+, reinforcement rate: 50%) and the extinction (18 x CS-, 18 x CS+, no US). The generalization stimuli, i.e. GS1-GS4, were built out of CS- and CS+ in different mixtures on a percentage basis in steps of 20% from CS- to CS+. Pictures of faces of two actresses with a neutral expression were used for the discriminative conditioning, whereby the CS+ was paired with a 95-dB loud female scream at the same time together with a fearful facial expression (US). CS- and GS1-GS4 were never followed by the US. Subjective ratings (arousal, valence and US expectancy) were collected and further the psychophysiological measure of the skin conductance response (SCR). The hypotheses were 1) that underage probands show a negative correlation between age and overgeneralization and 2) that anxiety is positively correlated with overgeneralization in the same sample. ANOVAs with repeated measures were conducted for all four dependent variables with phase (pre-acquisition phase, 1. + 2. acquisition phase, 1. + 2. generalization phase, 1. - 3. extinction phase) and stimulus type (CS-, CS+, GS1-GS4) as within-subject factors. For the analyses of the modulatory effects of age and anxiety in additional separate ANCOVAs were conducted including a) age, b) the STAIC score for trait anxiety and c) the CASI score for anxiety sensitivity as covariates. Sex was always included as covariate of no interest. On the one hand, findings indicated that the general extent of the reactions (arousal, valence and US expectancy ratings and the SCR) decreased with growing age, i.e. the older the probands the lower their reactions towards the stimuli regardless of the type of dependent variable. On the other hand, ratings of US expectancy, i.e. the likelihood that a stimulus is followed by a US (here: female scream coupled with a fearful facial expression), showed better discrimination skills the older the probands were, resulting in a smaller overgeneralization within older probands. It must be emphasized very clearly that no causality can be derived. Thus, it was only an association revealed between 15 age and generalization of conditioned fear, which is negative. Furthermore, no obvious impact of trait anxiety could be detected on the different processes of fear learning. Especially, no overgeneralization was expressed by the probands linked to higher trait anxiety. In contrast to trait anxiety, for anxiety sensitivity there was an association between its extent and the level of fear reactions. This could be described best with a kind of parallel shifts: the higher the anxiety sensitivity, the stronger the fear reactions. Likewise, for anxiety sensitivity no overgeneralization due to a stronger extent of anxiety sensitivity could be observed. Longitudinal follow-up examinations and, furthermore, neurobiological investigations are needed for replication purposes and purposes of gaining more supporting or opposing insights, but also for the profound exploration of the impact of hormonal changes during puberty and of the maturation processes of different brain structures. Finally, the question whether enhanced generalization of conditioned fear facilitates the development of anxiety disorders or vice versa remains unsolved yet., Die vorgelegte Doktorarbeit untersuchte Furchtlernen, wobei Furchtkonditionierung, ihre Generalisierung als auch ihre Extinktion bei 133 gesunden Kindern und Jugendlichen zwischen 8 und 17 Jahren betrachtet wurden. Das Hauptziel war es diese Prozesse auch im Laufe der Kindheit und Jugend zu analysieren, weil es sehr viel weniger Forschung für diese Altersspanne gibt im Vergleich zu Erwachsenen. Zu beachten ist, dass die Kindheit den typischen Zeitpunkt für den Beginn von Angsterkrankungen darstellt. Um dieses Ziel zu erreichen, wurde ein aversives Furchtkonditionierungs, -generalisierungs- und -extinktions-Paradigma verwendet, das auf dem „screaming lady paradigm“ von Lau et al. (2008) basiert und von Schiele und Reinhard et al. (2016) angepasst worden ist. Alle Probanden durchliefen die Prä-Akquisition (4 x CS-, 4 x CS+, kein US), die Akquisition (12 x CS-, 12 x CS+, Verstärkungsrate: 83%), die Generalisierung (12 x CS-, 12 x GS4, 12 x GS3, 12 x GS2, 12 x GS1, 12 x CS+, Verstärkungsrate: 50%) und die Extinktion (18 x CS-, 18 x CS+, kein US). Die Generalisierungsstimuli, d.h. GS1-GS4, wurden in unterschiedlichem Verhältnis aus CS- und CS+ auf einer Prozentbasis von 20%-Schritten zusammengesetzt (von CS- in Richtung CS+). Bilder von Gesichtern von zwei Schauspielerinnen mit einem neutralen Ausdruck wurden für die diskriminative Konditionierung verwendet, wobei CS+ mit einem 95-dB lauten weiblichen Schrei und gleichzeitig einem furchterfüllten Gesichtsausdruck verbunden worden ist (US). Auf CS- und GS1-GS4 folgte niemals US. Die subjektiven Ratings (Arousal, Valenz und die US expectancy) wurden erfasst und weiterhin auch die psychophysiologische Messung der Hautleitfähigkeit (SCR). Die Hypothesen lauteten, 1) dass minderjährige Probanden eine negative Korrelation zwischen Alter und Übergeneralisierung zeigen, und, 2) dass Ängstlichkeit positiv mit Übergeneralisierung in der selben Stichprobe korreliert ist. ANOVAs mit Messwiederholung wurden für alle vier abhängigen Variablen durchgeführt mit Phase (Prä-Akquisitionsphase, 1. + 2. Akquisitionsphase, 1. + 2. Generalisierungsphase, 1. – 3. Extinktionsphase) und Stimulustyp (CS-, CS+, GS1-GS4) als Inner-Subjektfaktoren. Für die Analysen zur modulierenden Wirkung von Alter und Ängstlichkeit wurden zusätzlich separate ANCOVAs durchgeführt mit a) dem Alter, b) dem STAIC-Score für die Trait Anxiety und c) dem CASI-Score für die Angstsensitivität als Kovariaten. Das Geschlecht wurde immer als Kovariate ohne Bedeutung, d.h. nur zur statistischen Kontrolle, eingeschlossen. Auf der einen Seite deuten die Ergebnisse darauf hin, dass das allgemeine Ausmaß der Reaktionen (Arousal, Valenz und US expectancy Ratings und die Hautleitfähigkeit (SCR)) mit steigendem Alter abnehmen, d.h. umso älter die Probanden sind, um so geringer sind ihre Reaktionen auf die 17 Stimuli ganz unabhängig von der Art der abhängigen Variable. Auf der anderen Seite zeigen die Ratings der US expectancy, d.h. der Wahrscheinlichkeit, das auf einen Stimulus ein US (hier: weiblicher Schrei verbunden mit einem furchterfüllten Gesichtsausdruck) folgt, bessere Diskriminations-/Unterscheidungsfähigkeiten umso älter die Probanden waren, was wiederum eine geringere Übergeneralisierung bei den älteren Probanden zur Folge hatte. Es muss sehr klar und deutlich betont werden, dass kein kausaler Zusammenhang abgeleitet werden kann bzw. darf. Somit wurde nur ein Zusammenhang zwischen dem Alter und der Generalisierung konditionierter Furcht entdeckt, der negativ ist. Weiterhin konnte kein offensichtlicher Einfluss von Trait Anxiety auf die unterschiedlichen Prozesse des Furchtlernens gefunden werden. Insbesondere wurde keine Übergeneralisierung bei den Probanden mit höherer Trait Anxiety ausgedrückt. Im Gegensatz zur Trait Anxiety gab es für die Angstsensitivität eine Verbindung zwischen ihrem Ausmaß und dem Level der Furchtreaktionen. Dies könnte am besten mit Hilfe von einer Art von Parallelverschiebungen beschrieben warden: je höher die Angstsensitivität, desto stärker die Furchtreaktionen. Gleichermaßen konnte auch für die Angstsensitivität keine Übergeneralisierung aufgrund eines stärkeren Ausmaßes an Angstsensitivität beobachtet werden. Längsschnittliche Folgeuntersuchungen und weiterhin auch neurobiologische Untersuchungen werden für Replikationszwecke und weitere Zwecke gebraucht, um unterstützende oder gegensätzliche Erkenntnisse zu gewinnen, aber auch für die gründliche Exploration des Einflusses hormoneller Veränderungen während der Pubertät und von Reifungsprozessen verschiedener Gehirnstrukturen. Abschließend bleibt die Frage, ob die erhöhte Generalisierung konditionierter Furcht die Entwicklung von Angststörungen begünstigt oder vice versa, immer noch ungelöst.

In order to increase patient compliance in Enhanced Recovery after Surgery (ERAS) programs, assessment and monitoring of functional and nutritional status should be routinely performed. Sarcopenic obesity is frequently underestimated and has been shown to be a significant risk factor for the development of postoperative complications. With special regard to gastrointestinal cancer patients undergoing neoadjuvant treatment, nutritional deficiencies may develop stepwise and increase during therapy. In the case of proven deficits, recent strategies including "prehabilitation" focus on making the patient fit for an ERAS program. Evidence-based guidelines for perioperative nutrition therapy have been available.Auch in Zeiten von ERAS wird die präoperative Erfassung von Ernährungsstatus und Funktionalität mit dem Ziel empfohlen, die Patientencompliance im Programm zu verbessern. Gerade die sarkopene Adipositas wird häufig unterschätzt, hat sich aber als signifikanter Risikofaktor für das Entstehen postoperativer Komplikationen erwiesen. Beim gastrointestinalen Karzinompatienten können sich im Rahmen einer multimodalen Therapie Defizite weiter verstärken, bei deren Vorliegen eine präoperative „Prähabilitation“ zu erwägen ist. Unter Einschluss einer Ernährungsintervention zielt die multimodale Prähabilitation auf die Konditionierung für ein ERAS Programm. Evidenz basierte Leitlinien für die perioperative Ernährungstherapie dieser Patienten liegen vor.

Fear conditioning describes a learning mechanism during which a specific stimulus gets associated with an aversive event (i.e., an unconditioned stimulus; US). Thereby, this initially neutral or arbitrary stimulus becomes a so-called “conditioned” stimulus (CS), which elicits a conditioned threat response. Fear extinction refers to the decrease in conditioned threat responses as soon as the CS is repeatedly presented in the absence of the US. While fear conditioning is an important learning model for understanding the etiology and maintenance of anxiety and fear-related disorders, extinction learning is considered to reflect the most important learning process of exposure therapy. Neurophysiological signatures of fear conditioning have been widely studied in rodents, leading to the development of groundbreaking neurobiological models, including brain regions such as the amygdala, insula, and prefrontal areas. These models aim to explain neural mechanisms of threat processing, with the ultimate goal to improve treatment strategies for pathological fear. Recording intracranial electrical activity of single units in animals offers the opportunity to uncover neural processes involved in threat processing with excellent spatial and temporal resolution. A large body of functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies have helped to translate this knowledge about the anatomy of fear conditioning into the human realm. fMRI is an imaging technique with a high spatial resolution that is well suited to study slower brain processes. However, the temporal resolution of fMRI is relatively poor. By contrast, electroencephalography (EEG) is a neuroscientific method to capture fast and transient cortical processes. While EEG offers promising opportunities to unravel the speed of neural threat processing, it also provides the possibility to study oscillatory brain activity (e.g., prefrontal theta oscillations). The present thesis contains six research manuscripts, describing fear conditioning studies that mainly applied EEG methods in combination with other central (fMRI) and peripheral (skin conductance, heart rate, and fear-potentiated startle) measures. A special focus of this thesis lies in methodological considerations for EEG fear conditioning research. In addition, catecholaminergic mechanisms are studied, with the ultimate goal of opening up new translational perspectives. Taken together, the present thesis addresses several methodological challenges for neuroscientific (in particular, EEG) fear conditioning research (e.g., appropriate US types and experimental designs, signal-to-noise ratio, simultaneous EEG-fMRI). Furthermore, this thesis gives critical insight into catecholaminergic (noradrenaline and dopamine) mechanisms. A variety of neuroscientific methods (e.g., EEG, fMRI, peripheral physiology, pharmacological manipulation, genetic associations) have been combined, an approach that allowed us (a) to translate knowledge from animal studies to human research, and (b) to stimulate novel clinical directions., Furchtkonditionierung beschreibt einen Lernmechanismus, bei dem ein spezifischer Reiz mit einem aversiven Ereignis (d.h. einem unkonditionierten Reiz; US) assoziiert wird. Dadurch wird dieser zunächst neutrale oder beliebig ausgewählte Reiz zu einem sogenannten „konditionierten“ Reiz (CS), der eine konditionierte Bedrohungs-Reaktion hervorruft. Unter Furchtextinktion versteht man die Abnahme der konditionierten Bedrohungs-Reaktion, sobald der CS wiederholt in Abwesenheit des US präsentiert wird. Während die Furchtkonditionierung ein wichtiges Lernmodell für das Verständnis der Ätiologie und Aufrechterhaltung von Angststörungen und Furcht-assoziierten Störungen darstellt, wird das Extinktionslernen als der wichtigste Lernprozess bei der Expositionstherapie angesehen. Neurophysiologische Korrelate der Furchtkonditionierung wurden umfassend in Nagetieren untersucht, was zur Entwicklung wegweisender neurobiologischer Modelle führte, welche Gehirnregionen wie die Amygdala, die Insula und präfrontale Areale beinhalten. Diese Modelle zielen darauf ab, neuronale Mechanismen der Bedrohungs-Verarbeitung zu erklären, mit dem letztendlichen Ziel, Behandlungs-Strategien für pathologische Furcht zu verbessern. Die Aufzeichnung der intrakraniellen elektrischen Aktivität einzelner Nervenzellen bietet im Tiermodell die Möglichkeit, neuronale Prozesse, die an der Bedrohungs-Verarbeitung beteiligt sind, mit hervorragender räumlicher und zeitlicher Auflösung aufzudecken. Eine große Anzahl von Studien mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) hat dazu beigetragen, dieses Wissen über anatomische Grundlagen der Furchtkonditionierung auf den Menschen zu übertragen. fMRT ist ein bildgebendes Verfahren mit hoher räumlicher Auflösung, das sich gut für die Untersuchung langsamerer Gehirnprozesse eignet. Allerdings ist die zeitliche Auflösung der fMRT relativ niedrig. Im Gegensatz dazu ist die Elektroenzephalographie (EEG) eine neurowissenschaftliche Methode, die sich hervorragend zur Erfassung schneller und transienter kortikaler Prozesse eignet. Während die EEG-Methodik vielversprechende Möglichkeiten eröffnet, die Geschwindigkeit neuronaler Bedrohungs-Verarbeitung zu entschlüsseln, bietet sie auch die Möglichkeit, oszillatorische Hirnaktivität (z. B. präfrontale Theta-Oszillationen) zu untersuchen. Die vorliegende Dissertation enthält sechs Forschungs-Manuskripte und beschreibt Studien zur Furchtkonditionierung, bei denen hauptsächlich EEG-Methoden in Kombination mit anderen zentral- (fMRT) und peripher-physiologischen Methoden (elektrodermale Aktivität, Herzfrequenz und Modulation des Schreckreflexes) eingesetzt wurden. Ein besonderer Schwerpunkt dieser Arbeit liegt auf methodischen Überlegungen zur Furchtkonditionierungs-Forschung mit EEG. Außerdem werden katecholaminerge Mechanismen untersucht, mit dem langfristigen Ziel, neue translationale Perspektiven zu eröffnen. Insgesamt adressiert die vorliegende Dissertation mehrere methodische Herausforderungen für die neurowissenschaftliche (insbesondere EEG) Furchtkonditionierungs-Forschung (z. B. geeignete US-Typen und experimentelle Paradigmen, Signal-Rausch-Verhältnis, simultane EEG-fMRT). Darüber hinaus gibt diese Arbeit wichtige Einblicke in katecholaminerge (Noradrenalin und Dopamin) Mechanismen. Eine Vielzahl neurowissenschaftlicher Methoden (z. B. EEG, fMRT, peripher-physiologische Maße, pharmakologische Manipulation, genetische Assoziationen) wurde kombiniert. Dieser Ansatz ermöglichte es uns, (a) Erkenntnisse aus Tiermodellen in die Humanforschung zu übertragen und (b) neue klinische Perspektiven aufzuzeigen.

Ist der protektive Effekt des Remote Ischemic Conditioning (RIC) auf minderperfundiertes Gewebe auf Verbrennungswunden zu übertragen und welche Rolle spielt Stickstoffmonoxid (NO) dabei? Nach Verbrennung am Ohr der haarlosen Maus wurden in vier randomisierten Gruppen an Tag 0, 1, 3, 7 und 12 mikrozirkulatorische Parameter (Angiogenese, Gefäßdurchmesser, Blutfluss, Ödembildung, Leukozyten-Endothelzell-Interaktion) mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie bestimmt. Neben der Kontrollgruppe wurde der Einfluss des RIC allein (NaCl) sowie die zusätzliche Wirkung von ISDN (NO-Donator) und L-NAME (NO-Synthase-Hemmer) untersucht. RIC erfolgte nach Medikamentengabe an Tag 0 bis 5 in jeweils drei Zyklen (5 Min. Ischämie, 10 Min. Reperfusion). Blutfluss und Gewebsperfusion waren in den Interventionsgruppen über eine Vasodilatation signifikant gesteigert. Eine verbesserte Angiogenese resultierte hieraus jedoch nicht. Die Ödembildung war in der Kontrollgruppe signifikant geringer ausgeprägt.

Condition Monitoring (CM) and production planning and scheduling (PPS) are well-known and broadly discussed topics. Considering a machine’s condition within short-term PPS may lead to a more realistic model of a production system and is therefore supporting production planners at their complex tasks of scheduling and sequencing. Despite the foreseeable benefits, integration of CM and PPS has been largely neglected in the literature of production management. This paper provides a technique for measuring machine conditions appropriate for an integration within PPS which is applied at an industrial use-case. Hence, the paper contributes to the development of condition-based PPS.

Die neurobiologischen Erkenntnisse bezüglich der Bedeutung des Belohnungssystems und der Bildung eines sogenannten Suchtgedächtnisses haben einen hohen Erklärungswert bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von Suchterkrankungen (substanzgebundene und glücksspielbezogene Störungen). Durch die anhaltende und regelmäßige Ausübung des Suchtverhaltens und damit zusammenhängende Konditionierungsprozesse (negative/positive Verstärkung) finden grundlegende strukturelle Veränderungen im Belohnungssystem statt und es entwickelt sich ein Suchtgedächtnis. Es kommt zu einer Automatisierung des Suchtverhaltens und alternative Verhaltensweisen, die ebenfalls belohnend und emotional ausgleichend wirken, treten zunehmend in den Hintergrund. Die hieraus resultierenden therapeutischen Implikationen haben bisher zu wenig Beachtung gefunden. Es stellt sich die Frage, welche „belohnungsfähigen“ Alternativen besonders dazu geeignet sind, das psychische Befinden positiv zu beeinflussen und die Dominanz suchtbezogener Verhaltensweisen im Belohnungssystem zu überwinden und zu einer zufriedenen Abstinenz beizutragen? Dieser Thematik widmete sich die zweistufige, querschnittliche Untersuchung. In der „Expertenbefragung“ erfolgte eine Kategorisierung und Einschätzung der Belohnungsfähigkeit von Interessen und Aktivitäten. Die Ergebnisse erbrachten eine inhaltlich und statistisch sinnvolle Kategorienbildung. Hinsichtlich der Belohnungsfähigkeit wurden unterschiedliche Wirkungsgrade potentieller Alternativen ermittelt. In der „Patientenbefragung“ fand ein Vergleich zum Interessen- und Aktivitätenspektrum (IAS) zwischen Suchtkranken, Psychisch Kranken und einer Kontrollgruppe statt. Die Ergebnisse bestätigen die Annahme eines geringeren und weniger differenzierteren Interessen- und Aktivitätenspektrums für die Gruppe der Suchtkranken insgesamt und verschiedene Suchtformen. Sie unterstützen die These der Dysfunktionalität des Belohnungssystems unter Bildung eines Suchtgedächtnisses. Durch die Untersuchung ergeben sich Anhaltspunkte, welche belohnungsfähige Alternativen für eine Umstrukturierung des Belohnungssystems bzw. zur Deaktivierung des persistierenden Suchtgedächtnisses als geeignet erscheinen.

Einige psychische Störungen, darunter Angst- und Suchterkrankungen, zeichnen sich durch eine abnorme Beteiligung basaler assoziativer Lernprozesse aus. Pawlow’sche Rückfallphänomene den langfristigen Erfolg extinktionsbasierter Therapien. Damit kommt der Untersuchung pharmakologischer Interventionen zur Unterstützung des Extinktionslernens bzw. -abrufs eine zentrale Bedeutung zu. Die vorliegende Dissertation umfasst vier Studien und bedient sich translationaler Pawlow’scher Lernmodelle, um (i) behaviorale und neuronale Mechanismen appetitiver Pawlow’scher Rückfallphänomene beim Menschen zu untersuchen (Studien I und II) sowie (ii) den Effekt des partiellen NMDA Rezeptor Agonisten D-Cycloserin (DCS) zur Unterstützung des Extinktionslernens appetitiver und aversiver Stimuli zu testen (Studien III und IV). Studie I demonstriert, dass appetitive Pawlow’sche Rückfalleffekte im Labor untersucht werden können und lieferte Evidenz für differenzielle Einflüsse der Amygdala und des vmPFC beim Wiederauftreten der konditionierten Reaktion. Studie II belegt die Sensitivität verschiedener, teilweise neuer okularer Reaktionsmaße für die appetitive Konditionierungsforschung. Studie III zeigte, dass DCS mit einer attenuierten BOLD-Antwort in der Amygdala und einer gesteigerten funktionellen Amygdala-vmPFC Konnektivität während des appetitiven Extinktionsabrufs assoziiert war. Studie IV ergab, dass Probanden der DCS- Gruppe attenuierte Arousal Ratings wie auch neuronale Aktivierungen in der Amygdala und dem posterioren Hippocampus im Vergleich zur Placebo-Gruppe aufwiesen. Die vorliegende Arbeit erweitert unser Verständnis appetitiver Pawlow’scher Rückfallphänomene und weist dem vmPFC eine bedeutsame Rolle beim Extinktionsabruf zu. Weiterhin unterstützt sie die Hypothese, dass DCS das Extinktionslernen unterstützt und damit Rückfallphänomene reduziert., Pavlovian learning mechanisms play an important role in the development, maintenance, and relapse of psychiatric conditions like drug addiction and anxiety disorders. Pavlovian relapse phenomena challenge the long-term success of extinction-based exposure treatments. As such, investigating pharmacological adjuncts that could help to improve extinction learning or long- term retention are of great clinical importance. This dissertation comprises four studies applying translational human laboratory models of Pavlovian learning (i) to characterize the behavioral and neural mechanisms of appetitive Pavlovian relapse (Studies I and II), and (ii) to investigate D-cycloserine (DCS), a partial NMDA receptor agonist, as a pharmacological adjunct to augment Pavlovian extinction learning of appetitive and aversive stimuli (Studies III and IV). In Study I, we showed that appetitive Pavlovian relapse can be successfully modeled in the laboratory and provided evidence for opposing roles of amygdala and vmPFC in mediating the return of conditioned responding. Study II showed the usefulness of different and partly novel ocular response measures for appetitive conditioning research. Finally, we found DCS to attenuate amygdala reactivity during appetitive extinction recall and enhance amygdala-vmPFC coupling (Study III). Corroborating these results, Study IV showed DCS to reduce return of fear on behavioral arousal ratings and in brain areas associated with defense reactions like amygdala and posterior hippocampus. Overall, the present work extends evidence on experimentally induced return of fear to the appetitive research domain and suggests an overarching regulatory role of the vmPFC during extinction recall. Finally, it supports the hypothesis that DCS can augment extinction learning, thereby reducing the risk of relapse phenomena.

Depressionen und Angststörungen sind die beiden häufigsten psychischen Erkrankungen. Für Angststörungen wurde in zahlreichen Untersuchungen die Bedeutung veränderter Muster in den basalen emotional-assoziativen Lernprozessen für die Ätiologie und Aufrechterhaltung der Erkrankung gezeigt. Hierzu zählen eine verstärkte Akquisitionsreaktion auf den konditionierten Stimulus, Defizite in der Inhibition der Furchtreaktion auf den Sicherheit signalisierenden Stimulus, Übergeneralisierung und Beeinträchtigungen in der Extinktion konditionierter Reaktionen. Aufgrund der hohen Prävalenzen einer Komorbidität mit Depressionen rückte in den letzten Jahren zunehmend die Untersuchung der genannten Prozesse bei Depressionen in den Fokus. Hierfür konnten bisher keine einheitlichen Ergebnisse gezeigt werden. Weiterhin wird der Subtyp der ängstlichen Depression einerseits mit hohen Prävalenzen beschrieben, andererseits zeigen Untersuchungen eine schlechtere Prognose, stärkere Einschränkungen in der Funktionalität und ein schlechteres Ansprechen auf die Therapie im Vergleich zu depressiven Patienten ohne hohes Ängstlichkeitsniveau. In dieser Arbeit wurden die Akquisition, Generalisierung und Extinktion in einem differentiellen Konditionierungsparadigma bei schwer depressiven ängstlichen und nicht ängstlich-depressiven Patienten sowie einer gesunden Kontrollgruppe untersucht. Ängstliche und nicht ängstlich-depressive Patienten zeigten ein beeinträchtigtes Sicherheitslernen in der Akquisition und Beeinträchtigungen in der Extinktion der konditionierten Furcht. Es ergaben sich keine Unterschiede hinsichtlich der Stärke der Generalisierung zwischen Patienten und den gesunden Kontrollen und es konnten keine differenzierenden Muster zwischen den ängstlich- und den nicht ängstlich-depressiven Patienten gezeigt werden. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse auf Veränderungen im Furchtlernen bei Patienten mit Depressionen hin. Es konnten keine Belege für unterschiedliche Mechanismen im Furchtlernen von ängstlich- und nicht ängstlich-depressiven Patienten gefunden werden. Unsere Ergebnisse stützen somit die Klassifikation der ängstlichen Depression als Subtyp der Depression. Weiterhin weisen die Ergebnisse der beeinträchtigten Extinktion bei Patienten mit Depressionen darauf hin, dass Expositionselemente, welche bei der Therapie von Angststörungen als Verfahren der Wahl eingesetzt werden, auch bei der Behandlung von Depressionen integriert werden sollten, um so den Therapieerfolg zu verbessern., Depression and anxiety disorders are the two most frequent mental disorders. Numerous studies have shown the importance of altered patterns in basic emotional-associative learning processes for etiology and maintenance of anxiety disorders. These alterations include an increased fear response to the conditioned stimulus in acquisition, deficits in the inhibition of fear response to the safety stimulus, over-generalization, and an impaired extinction of conditioned responses. Due to the high prevalence of co-morbidity with depression, in recent years the focus has increasingly extended to the investigation of these processes in depression. To date, no consistent results have been obtained in this field. The subtype of anxious depression is described with high prevalence. Furthermore, studies have shown a worse prognosis, stronger restrictions in functionality and a worse response to therapy compared to depressive patients without a high level of anxiety on the other. In this thesis, acquisition, generalization and extinction in a differential conditioning paradigm in severely depressed patients with anxiety and non-anxious depressed patients as well as in a healthy control group were investigated. Anxious and non-anxious depressed patients showed impaired safety learning in acquisition and impaired extinction of conditioned fear. There were no differences in the strength of generalization between patients and healthy controls and no differentiating patterns between anxious and non-anxious depressed patients could be shown. In summary, the results of this study indicate alterations of fear learning in patients with depression. No evidence could be found for different mechanisms in fear learning of anxious and non-anxious depressed patients. Thus, our results support the classification of anxious depression as a subtype of major depression. Furthermore, the results of impaired extinction in patients with depression indicate that exposure elements, which are applied in the treatment of anxiety disorders as the method of choice, should also be integrated in the treatment of depression in order to improve therapeutic effect.

Der Begriff des Schweren Kombinierten Immundefektes (nach IUIS-Klassifikation) bezeichnet eine Gruppe angeborener Erkrankungen, die durch lebensbedrohliche Infektionen mit Beginn in den ersten Lebensmonaten gekennzeichnet sind. Die häufigste Form des schweren kombinierten Immundefektes stellt der Interleukin 2 Rezeptordefekt dar und ruft als Folge der genetischen Mutation den sogenannten X-linked severe combined immunodeficiency (XSCID) hervor. Eine etablierte kurative Therapieoption des XSCID stellt die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) dar. In dieser retrospektiven Arbeit wurden die klinischen Daten von 36 Patienten mit XSCID der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Ulm, die zwischen 1982 bis 2005 Humanes Leukozytenantigen - haploidentisch transplantiert wurden, erhoben. Es wurden die klinischen Daten aus Patientenakten und speziellen Datenbanken der Kinderklinik Ulm gewonnen und hinsichtlich des Überlebens nach HSCT, Zeitpunkt der Transplantation und Diagnosezeitpunkt, Familienanamnese sowie klinischer und immunologischer Rekonstitution im Langzeitverlauf untersucht. Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss einer Konditionierung sowie die Bedeutung des Präparationsverfahrens der Stammzelltransplantate auf das Überleben und die Immunrekonstitution zu erforschen. Es zeigte sich, dass eine haploidentische HSCT mit einer Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5, 10 und 15 Jahren von 80% eine erfolgreiche Therapieoption darstellt. Als signifikante vorteilhafte Faktoren konnten ein früher Transplantationszeitpunkt (p=0,019), sowie eine positive Familienanamnese (p= 0,037) identifiziert werden. Eine Konditionierung vor HSCT führt hochsignifikant häufiger zu einem Stammzell-Engraftment (p < 0,001). In der vorliegenden Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass Patienten mit einem nachgewiesenen Stammzell-Engraftment eine sehr gute T-Zell-Rekonstitution im Langzeitverlauf aufweisen und keiner der Patienten erneut transplantiert werden musste. Bezüglich der Gesamt-CD4-Zellen (p = 0,002), aber insbesondere auch der naiven CD4-Lymphozyten (p

Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen in Deutschland, dabei könnten Hirnstimulationstechniken unterstützend zu bisherigen Therapieverfahren Anwendung finden. Für die Entstehung und Behandlung von Angststörungen spielen die Prozesse der Konditionierung und Extinktion eine große Rolle, wobei im präfrontalen Kortex eine erhöhte Aktivität gemessen werden kann. 51 gesunde Probanden nahmen an einem Furchtkonditionierungsexperiment mit zwei männlichen Gesichtern als CS+ und CS- sowie einem Schrei als aversiven Stimulus teil. Es wurde untersucht, inwieweit die bilaterale transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) des dorsolateralen präfrontalen Kortex die Extinktion moduliert. Die Stimulation erfolgte mittels tDCS links-kathodal über Position F3, rechts-anodal über Position F4 für 20 Minuten mit 2 mA und einer Elektrodengröße von 35 cm². Es wurden die Hautleitfähigkeit und der Startle-Reflex als physiologische Parameter der Furcht erfasst sowie Valenz und Arousal für die Stimuli durch subjektive Ratings erhoben. Bei den erfolgreich konditionierten Probanden (n = 28) kam es in der verum-tDCS-Gruppe während der frühen Extinktion zu einer signifikanten Zunahme der Hautleitfähigkeit auf CS-. Möglicherweise wurde durch die tDCS-Stimulation des dorsolateralen präfrontalen Kortex eine Furchtgeneralisierung ausgelöst. Ein anderer Erklärungsansatz für die gefundenen Ergebnisse ist die Modulation von Aufmerksamkeitsprozessen durch die Stimulation. Weitere Forschung ist nötig, bevor eine klinische tDCS-Anwendung bei Patienten mit Angststörungen möglich ist., Anxiety disorders are among the most common mental illnesses in Germany and brain stimulation techniques could be used to support existing therapies. For the development and treatment of anxiety disorders the processes of conditioning and extinction play a major role, with an increased activity being measured in the prefrontal cortex. 51 healthy volunteers participated in an fear conditioning experiment with two male faces as CS+ and CS- and a scream as an aversive stimulus. The aim of this study was to investigate the effect of bilateral transcranial direct current stimulation (tDCS) of the dorsolateral prefrontal cortex on extinction. Stimulation was performed by tDCS left-cathodal via position F3, right-anodal via position F4 for 20 minutes with 2 mA and an electrode size of 35 cm². Skin conductance response and startle reflex were recorded as physiological parameters of fear, valence and arousal for the stimuli were obtained by subjective ratings. In the successfully conditioned volunteers (n = 28) there was a significant increase in skin conductivity to CS- in the verum-tDCS group during early extinction. It is possible that the tDCS stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex triggered a fear generalization. Another possible explanation for the findings is the modulation of attention processes by stimulation. Further research is necessary before a clinical implementation of tDCS in patients with anxiety disorders is possible.

This thesis aims for a better understanding of the mechanisms underlying anxiety as well as trauma- and stressor-related disorders and the development of new therapeutic approaches. I was first interested in the associative learning mechanisms involved in the etiology of anxiety disorders. Second, I explored the therapeutic effects of transcutaneous vagus nerve stimulation (tVNS) as a promising new method to accelerate and stabilize extinction learning in humans. For these purposes, I applied differential anxiety conditioning protocols realized by the implementation of virtual reality (VR). Here, a formerly neutral virtual context (anxiety context, CTX+) is presented whereby the participants unpredictably receive mildly aversive electric stimuli (unconditioned stimulus, US). Another virtual context (safety context, CTX-) is never associated with the US. Moreover, extinction of conditioned anxiety can be modeled by presenting the same contexts without US delivery. When unannounced USs were administered after extinction, i.e. reinstatement, the strength of the “returned” conditioned anxiety can provide information on the stability of the extinction memory. In Study 1, I disentangled the role of elemental and conjunctive context representations in the acquisition of conditioned anxiety. Sequential screenshots of two virtual offices were presented like a flip-book so that I elicited the impression of walking through the contexts. Some pictures of CTX+ were paired with an US (threat elements), but not some other screenshots of the same context (non-threat elements), nor the screenshots depicting CTX- (safety elements). Higher contingency ratings for threat compared to non-threat elements revealed elemental representation. Electro-cortical responses showed larger P100 and early posterior negativity amplitudes elicited by screenshots depicting CTX+ compared to CTX- and suggested conjunctive representation. These results support the dual context representation in anxiety acquisition in healthy individuals. Study 2 addressed the effects of tVNS on the stabilization of extinction learning by using a context conditioning paradigm. Potentiated startle responses as well as higher aversive ratings in CTX+ compared to CTX- indicate successful anxiety conditioning. Complete extinction was found in startle responses and valence ratings as no differentiation between CTX+ and CTX- suggested. TVNS did not affect extinction or reinstatement of anxiety which may be related to the inappropriate transferability of successful stimulation parameters from epilepsy patients to healthy participants during anxiety extinction. Therefore, in Study 3 I wanted to replicate the modulatory effects of tVNS on heart rate and pain perception by the previously used parameters. However, no effects of tVNS were observed on subjective pain ratings, on pain tolerance, or on heart rate. This led to the conclusion that the modification of stimulation parameters is necessary for a successful acceleration of anxiety extinction in humans. In Study 4, I prolonged the tVNS and, considering previous tVNS studies, I applied a cue conditioning paradigm in VR. Therefore, during acquisition a cue (CS+) presented in CTX+ predicted the US, but not another cue (CS-). Both cues were presented in a second context (CTX-) and never paired with the US. Afterward, participants received either tVNS or sham stimulation and underwent extinction learning. I found context-dependent cue conditioning only in valence ratings, which was indicated by lower valence for CS+ compared to CS- in CTX+, but no differential ratings in CTX-. Successful extinction was indicated by equal responses to CS+ and CS-. Interestingly, I found reinstatement of conditioned fear in a context-dependent manner, meaning startle response was potentiated for CS+ compared to CS- only in the anxiety context. Importantly, even the prolonged tVNS had no effect, neither on extinction nor on reinstatement of context-dependent cue conditioning. However, I found first evidence for accelerated physiological contextual extinction due to less differentiation between startles in CTX+ compared to CTX- in the tVNS than in the sham stimulated group. In sum, this thesis first confirms the dual representation of a context in an elemental and a conjunctive manner. Second, though anxiety conditioning and context-dependent cue conditioning paradigms worked well, the translation of tVNS accelerated extinction from rats to humans needs to be further developed, especially the stimulation parameters. Nevertheless, tVNS remains a very promising approach of memory enhancement, which can be particularly auspicious in clinical settings., Ziel dieser Arbeit war es, die zu Grunde liegenden Mechanismen von Angst- sowie Trauma- und belastungsbezogene Störungen besser verstehen zu lernen und neue Therapieansätze zu entwickeln. Dabei lag mein Interesse zunächst bei den assoziativen Lernmechanismen, die bei der Entstehung von Angststörungen involviert sind. Darüber hinaus untersuchte ich die therapeutischen Effekte der transkutanen Vagusnervstimulation (tVNS) als neue und vielversprechende Methode, um das Extinktionslernen bei Menschen zu beschleunigen und zu stabilisieren. Zu diesem Zweck verwendete ich differenzielle Angstkonditionierungsparadigmen in virtueller Realität (VR). Dabei wird den Probanden ein neutraler virtueller Kontext (CTX) gezeigt, in dem sie unvorhersehbare, leicht schmerzhafte elektrische Reize (unkonditionierter Stimulus, US) erhalten. Durch die erlernte Assoziation wird dieser Kontext zum (Angstkontext, CTX+). Ein zweiter virtueller Kontext, in dem die Probanden nie einen US erhalten, wird deshalb zum Sicherheitskontext (CTX-). Die Extinktion konditionierter Angst wiederum kann im Labor nachgestellt werden, indem beide Kontexte ohne US dargeboten werden. Werden aber den Probanden nach der Extinktion unangekündigte US appliziert (Reinstatement), dann kann die Stärke der zurückgekehrten Angst Aufschluss über die Stabilität des Extinktionsgedächtnisses geben. Mit diesem Modell untersuchte ich in Studie 1 die beiden Rollen der elementaren und der konjunktiven Repräsentation eines Kontexts während der Akquisition von konditionierter Angst. Nacheinander aufgenommene Bildschirmfotos zweier virtueller Büroräume wurden dabei wie in einem Daumenkino kurz hintereinander dargeboten, so dass der Eindruck entstand durch die Räume zu laufen. Der US wurde gleichzeitig mit manchen Bildern des CTX+ präsentiert (Gefahrenelemente), jedoch nie mit andere Bilder des CTX+ (keine-Gefahrenelemente) und auch nie mit Bildern, die CTX- darstellten (Sicherheitselemente). Höhere Kontingenzratings für Gefahrenelemente im Vergleich zu keine-Gefahrenelemente sprachen für die elementare Kontextrepräsentation. Elektrokortikale Signale zeigten höhere Amplituden der P100 und der frühen posterioren Negativität, die von Bildschirmfotos des CTX+ im Vergleich zum CTX- evoziert wurden, und weisen auf konjunktive Kontextrepräsentation hin. Insgesamt unterstützen diese Befunde die duale Repräsentation eines Kontexts während der Angstakquisition bei gesunden Probanden. Studie 2 thematisierte die Effekte der tVNS auf Extinktionslernen. Potenzierte Schreckreaktionen und aversivere Ratings in CTX+ verglichen mit CTX- sprachen für erfolgreiche Angstkonditionierung. Vollständige Extinktion wurde in der Schreckreaktion und in Valenzratings gefunden, da sich die Reaktionen auf CTX+ und CTX- am Ende dieser Phase nicht mehr unterschieden. Jedoch beeinflusste tVNS während der Extinktion weder das Extinktionslernen noch reduzierte sie die Wiederkehr der Angst. Aufgrund der Neuheit dieses Forschungsbereichs wurden Stimulationsparameter aus der Anwendung der tVNS bei Epilepsiepatienten gewählt. Die Übertragbarkeit auf gesunde Probanden während Angstextinktion blieb noch unklar. Deshalb sollte in Studie 3 ein tVNS Effekt auf die Herzrate und die Schmerzwahrnehmung repliziert werden, und zwar mit genau diesen Stimulationsparametern. Die Ergebnisse zeigten jedoch, dass tVNS weder subjektive Schmerzratings, noch die Schmerztoleranz, noch die Herzrate der gesunden Probanden beeinflusste. Schlussfolgernd mussten in den folgenden Untersuchungen die tVNS Parameter geändert werden, um eine erfolgreiche Wirkung der tVNS bei gesunden Probanden zu ermöglichen. In Studie 4 verlängerte ich die Stimulationszeit und adaptierte das verwendete Konditionierungsmodell zu einem Furchtkonditionierungsparadigma in VR. Dabei wurde der US während der Akquisition durch einen Hinweisreiz (CS+) im Angstkontext angekündigt, nicht jedoch durch einen zweiten Hinweisreiz (CS-). Beide Hinweisreize wurden außerdem in einem zweiten Kontext (CTX-) dargeboten und nie mit einem US gepaart. Danach unterzogen sich die gesunden Probanden entweder einer verum tVNS oder einer Scheinstimulation und durchliefen Extinktionslernen. Kontext-abhängige Furchtkonditionierung fand ich nur in Valenzratings, da die Probanden CS+ im Angstkontext negativer bewerteten als CS- und gleich im Sicherheitskontext. Erfolgreiche Extinktion zeigte sich in gleichen Bewertungen des CS+ und CS-. Interessanterweise fand ich kontext-abhängige Angstwiederkehr, d.h. Schreckreaktionen waren nur in CTX+ für CS+ potenziert im Vergleich zum CS-. Die verlängerte Stimulationszeit der tVNS hatte keinen Effekt, weder auf die Extinktion, noch auf die Wiederkehr der kontext-abhängigen konditionierten Furcht. Außerdem zeigten sich erste Tendenzen zu beschleunigter Extinktion des Kontextlernens durch tVNS, da die Schreckreaktion zwischen CTX+ und CTX- in der tVNS Gruppe weniger differenziert ausfiel als in der scheinstimulierten Gruppe. Zusammenfassend bestätigt diese Arbeit die duale Repräsentation eines Kontexts während der Angstakquisition auf neuronaler und subjektiver Ebene. Außerdem wurden erfolgreiche Angstkonditionierungs- und kontextabhängige Furchtkonditionierungs-paradigmen etabliert. Trotz keiner oder schwacher Effekte der tVNS auf Extinktion und Angstwiederkehr bleibt sie ein sehr vielversprechender Ansatz der Gedächtnissteigerung, der vor allem für den klinischen Kontext relevant ist.

Häufig erfahren Patienten positive (Placebo) oder negative (Nocebo) Behandlungseffekte aufgrund ihrer eigenen positiven oder negativen Erwartungen gegenüber der Behandlung. Die systematische Erforschung dieser Placebo- und Noceboeffekte bei Pruritus hat erst in den letzten Jahren vermehrt Aufmerksamkeit erfahren. Experimentelle Studien belegen, dass Placebo- und Noceboeffekten bei Pruritus wie auch bei anderen Symptomen (z. B. Schmerz) Lernprozesse wie verbale Suggestionen und Konditionierung zugrunde liegen. Untersuchungen zum Phänomen „übertragbares Jucken“ zeigen, dass Beobachtungslernen bei Pruritus eine wichtige Rolle spielt, und suggerieren des Weiteren eine erhöhte Empfindlichkeit von Pruritus für Suggestionen und somit Placebo- und Noceboeffekte. Substanzielle Reduktionen von Pruritus in den Placebogruppen klinischer Studien implizieren, dass Placeboeffekte auch im klinischen Bereich eine maßgebliche Bedeutung haben. Der vorliegende Beitrag bietet eine Übersicht, wie Placebo- und Noceboeffekte bei Pruritus im wissenschaftlichen Bereich und im klinischen Alltag eingesetzt werden können.

In situations of real threat, showing a fear reaction makes sense, thus, increasing the chance to survive. The question is, how could anybody differentiate between a real and an apparent threat? Here, the slogan counts “better safe than sorry”, meaning that it is better to shy away once too often from nothing than once too little from a real threat. Furthermore, in a complex environment it is adaptive to generalize from one threatening situation or stimulus to another similar situation/stimulus. But, the danger hereby is to generalize in a maladaptive manner involving as it is to strong and/or fear too often “harmless” (safety) situations/stimuli, as it is known to be a criterion of anxiety disorders (AD). Fear conditioning and fear generalization paradigms are well suited to investigate fear learning processes. It is remarkable that despite increasing interest in this topic there is only little research on fear generalization. Especially, most research on human fear conditioning and its generalization has focused on adults, whereas only little is known about these processes in children, even though AD is typically developing during childhood. To address this knowledge gap, four experiments were conducted, in which a discriminative fear conditioning and generalization paradigm was used. In the first two experiments, developmental aspects of fear learning and generalization were of special interest. Therefore, in the first experiment 267 children and 285 adults were compared in the differential fear conditioning paradigm and generalization test. Skin conductance responses (SCRs) and ratings of valence and arousal were obtained to indicate fear learning. Both groups displayed robust and similar differential conditioning on subjective and physiological levels. However, children showed heightened fear generalization compared to adults as indexed by higher arousal ratings and SCRs to the generalization stimuli. Results indicate overgeneralization of conditioned fear as a developmental correlate of fear learning. The developmental change from a shallow to a steeper generalization gradient is likely related to the maturation of brain structures that modulate efficient discrimination between threatening and (ambiguous) safety cues. The question hereby is, at which developmental stage fear generalization gradients of children adapt to the gradients of adults. Following up on this question, in a second experiment, developmental changes in fear conditioning and fear generalization between children and adolescents were investigated. According to experiment 1 and previous studies in children, which showed changes in fear learning with increasing age, it was assumed that older children were better at discriminating threat and safety stimuli. Therefore, 396 healthy participants (aged 8 to 12 years) were examined with the fear conditioning and generalization paradigm. Again, ratings of valence, arousal, and SCRs were obtained. SCRs indicated differences in fear generalization with best fear discrimination in 12-year-old children suggesting that the age of 12 years seems to play an important role, since generalization gradients were similar to that of adults. These age differences were seen in boys and girls, but best discrimination was found in 12-year-old boys, indicating different development of generalization gradients according to sex. This result fits nicely with the fact that the prevalence of AD is higher in women than in men. In a third study, it was supposed that the developmental trajectory from increased trait anxiety in childhood to manifest AD could be mediated by abnormal fear conditioning and generalization processes. To this end, 394 children aged 8 to 12 years with different scores in trait anxiety were compared with each other. Results provided evidence that children with high trait anxiety showed stronger responses to threat cues and impaired safety signal learning contingent on awareness as indicated by arousal at acquisition. Furthermore, analyses revealed that children with high trait anxiety showed overall higher arousal ratings at generalization. Contrary to what was expected, high trait anxious children did not show significantly more fear generalization than children with low trait anxiety. However, high-trait-anxious (HA) participants showed a trend for a more linear gradient, whereas moderate-trait-anxious (MA) and low-trait-anxious (LA) participants showed more quadratic gradients according to arousal. Additionally, after controlling for age, sex and negative life experience, SCR to the safety stimulus predicted the trait anxiety level of children suggesting that impaired safety signal learning may be a risk factor for the development of AD. Results provide hints that frontal maturation could develop differently according to trait anxiety resulting in different stimuli discrimination. Thus, in a fourth experiment, 40 typically developing volunteers aged 10 to 18 years were screened for trait anxiety and investigated with the differential fear conditioning and generalization paradigm in the scanner. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) were used to identify the neural mechanisms of fear learning and fear generalization investigating differences in this neural mechanism according to trait anxiety, developmental aspects and sex. At acquisition, HA participants showed reduced activation in frontal brain regions, but at generalization, HA participants showed an increase in these frontal regions with stronger linear increase in activation with similarity to CS+ in HA when compared to LA participants. This indicates that there is a hyper-regulation in adolescents to compensate the higher difficulties at generalization in form of a compensatory mechanism, which decompensates with adulthood and/or may be collapsed in manifest AD. Additionally, significant developmental effects were found: the older the subjects the stronger the hippocampus and frontal activation with resemblance to CS+, which could explain the overgeneralization of younger children. Furthermore, there were differences according to sex: males showed stronger activation with resemblance to CS+ in the hippocampus and frontal regions when compared to females fitting again nicely with the observation that prevalence rates for AD are higher for females than males. In sum, the studies suggest that investigating developmental aspects of (maladaptive) overgeneralization may lead to better understanding of the mechanisms of manifest anxiety disorders, which could result in development and provision of prevention strategies. Although, there is need for further investigations, the present work gives some first hints for such approaches., Im Angesicht realer Bedrohung macht es durchaus Sinn, eine Furchtreaktion zu zeigen, denn dadurch kann die Überlebenschance erhöht werden. Die aufkommende Frage hierbei lautet: wie kann man eine “echte” Gefahr von einer “Attrappe” unterscheiden? Hier gilt der Spruch: besser einmal zu viel (Angst), als einmal zu wenig. Es macht also in einer komplexen Umwelt durchaus Sinn, von einer bestimmten Situation oder Gefahrenquelle auf eine andere, dieser ähnlichen, zu generalisieren. Dies birgt allerdings die Gefahr, zu stark zu generalisieren und/oder zu oft vor “harmlosen” Situationen oder Dingen Angst zu haben, wie uns das von den Angststörungen her bekannt ist. Furchterwerb und -generalisierung lassen sich mithilfe von Furchtkonditionierungs- und Generalisierungsparadigmen untersuchen. In Anbetracht der Tatsache, dass Furchtlernen und Furchtgeneralisierung wichtige Rollen in der Entwicklung von Angsterkrankungen zu spielen scheinen, ist es verwunderlich, dass es, trotz zunehmenden Interesses, nur wenig Forschung im Bereich Furchtgeneralisierung gibt. Die meisten Humanstudien hierzu wurden mit erwachsenen Probanden durchgeführt, wohingegen nur sehr wenig über diese Prozesse im Kindesalter bekannt ist. Um diese Wissenslücke etwas zu schließen, wurden in dieser vorliegenden Arbeit vier Studien generiert, in welchen ein differenzielles Furchtkonditionierungs- und Generalisierungsparadigma zum Einsatz kam. In den ersten beiden Experimenten standen Entwicklungsaspekte des Furchterwerbs und der Furchtgeneralisierung im Fokus. In der ersten Studie haben wir deshalb 267 Kinder und 285 Erwachsene mit dem differenziellen Furchtkonditionierungs- und Generalisierungsparadigma untersucht und bezüglich Valenz, Arousal und Hautleitfähigkeitsreaktion verglichen. Während beide Gruppen vergleichbare Konditionierungseffekte aufwiesen, zeigten die Kinder eine stärkere Generalisierung. Dies machte sich sowohl im Arousal als auch in der Hautleitfähigkeit bemerkbar. Dieses Ergebnis lässt darauf schließen, dass eine Entwicklung von einem flachen hin zu einem steileren Generalisierungsgradienten möglicherweise auf die Reifung bestimmter Hirnstrukturen zurückzuführen ist, die die effektive Diskriminierung zwischen gefährlichen und (vermeintlich) ungefährlichen Reizen modulieren. Die Frage schließt sich an, in welchem Entwicklungsstadium sich die Generalisierungsgradienten von Kindern denen der Erwachsenen angleichen. Um dieser Frage weiter nachzugehen wurden in der zweiten Studie entwicklungsbedingte Veränderungen der Furchtkonditionierung und -generalisierung bei Kindern und Jugendlichen untersucht. Laut dem ersten Experiment und weiteren Studien, die auf altersbedingte Veränderungen im Furchtlernen hinweisen, lag hier die Annahme zugrunde, dass Kinder mit zunehmendem Alter besser zwischen gefährlichen und (vermeintlich) ungefährlichen Reizen unterscheiden können. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden 396 gesunde Probanden (zwischen 8 und 12 Jahren) mittels des Furchtkonditionierungs- und Generalisierungsparadigmas untersucht. Wie bereits in der ersten Studie wurden Valenz, Arousal und die Hautleitfähigkeitsreaktion ausgewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass Kinder aller Altersstufen vergleichbare Konditionierungseffekte aufweisen, dass aber laut der Hautleitfähigkeitsreaktion 12-jährige Kinder im Vergleich zu den jüngeren Kindern am besten zwischen den Stimuli unterscheiden konnten. Wenn nach Geschlecht aufgeteilt wird, diskriminierten 12-jährige Jungs am besten, was darauf schließen lässt, dass sich Furchtgeneralisierung je nach Geschlecht unterschiedlich entwickeln könnte, was in Anbetracht der Tatsache interessant ist, dass Frauen höhere Prävalenzraten für Angsterkrankungen haben als Männer. Einer dritten Studie liegt die Annahme zugrunde, dass ein Entwicklungsstrang von einer ängstlichen Persönlichkeit hin zu einer Angsterkrankung durch abweichende Furchtkonditionierung und -Generalisierung vermittelt werden könnte. Daher wurden 394 Kinder zwischen 8 und 12 Jahren mit unterschiedlichen Ausprägungen in ihrer Ängstlichkeit mit dem Furchtkonditionierungs- und Generalisierungsparadigma untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass Kinder mit hohen Angst Werten je nach dem Grad ihrer Kontingenz-Bewusstheit während der Konditionierung mit stärkerer Erregung auf mit Gefahr assoziierte Reize und beeinträchtigtem Lernen des sicheren Reizes reagierten. Es zeigte sich, dass Kinder mit hohen Angst Werten generell höhere Erregungs-Werte während der Generalisierung aufwiesen als Kinder mit niedrigen Werten. Entgegen den Annahmen generalisierten Kinder mit hoher Ängstlichkeit nicht signifikant stärker als Kinder mit niedrigen Werten. Es gab jedoch einen Trend dahingehend, dass hoch-ängstliche Kinder eher lineare Generalisierungsgradienten aufweisen (was für mehr Generalisierung spricht), während moderat- und niedrig-ängstliche Kinder eher quadratische Gradienten haben (was für bessere Differenzierung spricht). Zudem konnten die SCRs auf den „sicheren“ Stimulus (CS-) den Ängstlichkeitswert voraussagen (nachdem für Alter, Geschlecht und negative Lebenserfahrung korrigiert wurde). Dies könnte bedeuten, dass eine Beeinträchtigung im Lernen des sicheren Reizes ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Angsterkrankung im Jugendalter sein könnte. Allgemein liefern die Ergebnisse erste Hinweise darauf, dass sich frontale Hirnstrukturen je nach Ausprägung der Ängstlichkeit unterschiedlich entwickeln könnten, was sich in unterschiedlicher Diskriminierungsfähigkeit spiegeln könnte. Um dem weiter nachzugehen, wurden im vierten Experiment 40 der Norm entsprechend entwickelte Probanden zwischen 10 und 18 Jahren mit unterschiedlichen hoher Ängstlichkeit mittels fMRT auf Unterschiede in der Furchtkonditionierung und -generalisierung hin untersucht. Außerdem wurden Zusammenhänge mit dem Alter und dem Geschlecht der Probanden untersucht. Die frontale Aktivität zeigte sich unterschiedlich je nach Ängstlichkeit, mit stärkerer linearer Zunahme in der Aktivierung mit Ähnlichkeit zum CS+ während der Generalisierung bei hoch ängstlichen Probanden. Dies lässt auf eine Hyperregulierung bei Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen schließen, wenn es darum geht, die Schwierigkeiten bezüglich der Differenzierung der dem bedrohlichen Reiz sehr ähnlichen Reize zu kompensieren. Diese Hyperregulierung könnte einen Kompensationsmechanismus der hoch ängstlichen Kinder widerspiegeln, welcher mit zunehmendem Alter verschwindet und bei manifesten Angsterkrankungen zusammenbricht. Außerdem konnten signifikante Entwicklungseffekte gefunden werden: je älter die Probanden waren, desto stärker war deren Aktivierung im Hippocampus und in frontalen Regionen während der Generalisierung mit zunehmender Ähnlichkeit zum CS+. Diese Altersunterschiede könnten die Übergeneralisierung jüngerer Kinder erklären und folglich zur Erklärung beitragen, weshalb Angsterkrankungen häufig ihren Ursprung in frühen Altersstufen haben. Männliche Probanden zeigten außerdem stärkere Aktivierung mit zunehmender Ähnlichkeit zum CS+ im Hippocampus und in frontalen Regionen. Dieses Ergebnis ergänzt die Resultate des zweiten Experiments und passt zur Tatsache, dass die Prävalenzraten für Angsterkrankungen für Frauen höher sind als für Männer. Zusammengenommen legen die Studien nahe, dass es sich lohnt, sich mit Entwicklungsaspekten von Furchtgeneralisierung zu befassen. Ein besseres Verständnis von Mechanismen des Furchterwerbs und besonders von Furchtgeneralisierung könnte dabei helfen, die Entstehungsmechanismen von Angsterkrankungen besser zu verstehen und könnte somit bei der Entwicklung von Präventionsansätzen wichtig sein. Obwohl viele Fragen noch offen sind und einige weitere Untersuchungen anstehen, liefert diese Arbeit erste Ideen für solche Ansätze.

Bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von Furcht und Angsterkrankungen stellt, neben der Furchtkonditionierung, die Generalisierung der konditionierten Furcht einen wesentlichen Mechanismus dar. Die der Generalisierung zugrunde liegenden psychologischen und biologischen Prozesse sind jedoch beim Menschen bisher nur wenig untersucht. Ziel dieser Arbeit war, anhand eines neu entwickelten experimentellen Paradigmas den Einfluss eines psychometrisch bestimmbaren angstspezifischen Faktors sowie der mit Furcht und Angst assoziierten Genotypen Stathmin1, COMT Val158Met und BDNF Val66Met auf die Furchtkonditionierung und Generalisierung konditionierter Furcht zu untersuchen und somit mögliche Risikofaktoren für die Entstehung von Angsterkrankungen zu bestimmen. Hierfür wurden N = 126 gesunde Versuchspersonen (n = 69 weiblich; mittleres Alter M = 23.05, SD = 3.82) für die genannten Polymorphismen genotypisiert und zu ängstlichen und affektiven Symptomen befragt. In einer Akquisitionsphase wurden den Probanden zwei neutrale weibliche Gesichter präsentiert (CS), von denen eines mit einem Schrei sowie einem ängstlichen Gesichtsausdruck (UCS) gepaart wurde. Der sich anschließende Generalisierungstest erfolgte anhand von vier Gesichtern, die in der Ähnlichkeit zwischen den beiden CS schrittweise übergingen. Die Furchtreaktion wurde über die Bewertung von Valenz, Arousal und Kontingenzerwartung sowie über die Hautleitfähigkeitsreaktion (SCR) erfasst. Die Analyse der Fragebögen anhand einer Hauptachsenanalyse und anhand von Strukturgleichungsmodellen erbrachte eine zweifaktorielle Lösung, die die Konstrukte Depression und Angst abbildete. Nur der Faktor Angst war mit einer veränderten Furchtkonditionierung und Furchtgeneralisierung assoziiert: Hoch Ängstliche zeigten eine stärkere konditionierte Furchtreaktion (Arousal) und wiesen eine stärkere Generalisierung der Valenzeinschätzung und Kontingenzerwartung auf. Für den Stathmin1 Genotyp ergaben sich geschlechtsspezifische Effekte. Bei den männlichen Versuchspersonen zeigte sich in Folge der Akquisition ein stärkerer Abfall der Valenz für den CS+ in der Gruppe der Stathmin1 T Allelträger, die ebenfalls eine stärkere Generalisierung der Furchtreaktion, abgebildet in allen verbalen Maßen, aufwiesen. Ein gegenteiliger Befund ergab sich für die Gruppe der Frauen, insofern eine mit dem Stathmin1 C Allel assoziierte höhere Generalisierung der Valenz, des Arousals und der Kontingenzerwartung festgestellt werden konnte. Für den COMT Val158Met Genotyp ergaben sich keine Einflüsse auf die Akquisition der konditionierten Furcht. Für Träger des COMT 158Val Allels zeigte sich jedoch eine stärkere Generalisierung der Valenz und der Kontingenzerwartung. Auch für den BDNF Val66Met Genotyp konnte keine Veränderung der Furchtakquisition beobachtet werden. Es ergaben sich jedoch Hinweise auf eine erhöhte Generalisierung der Kontingenzerwartung in der Gruppe der BDNF 66Val Homozygoten. Für keinen der beschriebenen Faktoren konnte ein Einfluss auf die Furchtkonditionierung oder deren Generalisierung anhand der SCR abgebildet werden. Unsere Ergebnisse weisen auf einen psychometrisch erfassbaren Faktor und genetische Einflüsse hin, die über den Prozess einer stärkeren Generalisierung der konditionierten Furcht das Risiko für die Entstehung von Angsterkrankungen erhöhen können. Jedoch sollten die Befunde in größeren Stichproben repliziert werden. Neben der frühzeitigen Identifikation von Risikofaktoren sollten in zukünftigen Studien darüber hinaus wirksame Maßnahmen zur Prävention und Intervention entwickelt werden, um diesem Risiko entgegen zu wirken., Besides fear-conditioning the generalization of conditioned fear plays a central role in the pathogenesis and maintanance of fear and anxiety disorders. However, the basic psychological and biological processes of generalization in humans are rarely investigated. The aim of this work was the development of a new experimental paradigm to investigate the influence of a psychometric anxiety-specific factor, as well as of the genotypes Stathmin1, COMT val158met and BDNF val66met, that are associated with fear and anxiety, on fear-conditioning and fear-generalization, and accordingly to identify potential risk factors for the development of anxiety disorders. A sample of N =126 healthy subjects (n = 69 female; mean age M = 23.05, SD = 3.82) were genotyped for the mentioned polymorphisms and were assessed for anxious and affective symptoms. In an acquisition part two neutral female faces were presented (CS), one of them was paired with a scream and an anxious emotional expression (UCS). For the following generalization test four faces were provided that transformed step-by-step in perceptual similarity between the CS. The fear reaction was assessed by ratings of valence, arousal and contingency expectation as well as by the measurement of skin conductance response (SCR). The evaluation of the questionnaires by means of a factor analysis and by structural equation models provided a two factor solution, representing the constructs depression and anxiety. Variations in fear-conditioning and fear-generalization were solely associated with the anxiety factor: High anxious subjects exhibited a stronger conditioned fear reaction (arousal) and a stronger generalization in measures of valence and UCS-expectancy. Gender specific effects were found for the stathmin1 genotype. Male carrieres of the T allele exhibited a stronger decrease in ratings of CS+ valence as well as a stronger generalization of the fear reaction indicated by all rating measures. The female subgroup showed contrary results with an association of the stathmin1 C allele with higher generalization of valence, arousal and UCS-expectancy. We found no influence of the COMT val158met polymorphism on the acquisition of conditioned fear. However, carriers of the COMT 158val allele exhibited a stronger generalization of valence and UCS-expectancy. No changes in fear acquisition were observed in relation to the BDNF val66met genotype, too. However, we found evidence for a higher generalization of UCS-expectancy in the subgroup of BDNF 66val homozygotes. No influence of the above mentioned factors on fear-conditioning and generalization could be represented by means of SCR measures. Our results point to a psychometric factor and genetic influences associated with an elevated risk to develop anxiety disorders by the process of a stronger generalization of conditioned fear. However, the results need to be replicated in larger samples. Beside an early identification of risk factors, future studies should also develop effective prevention and intervention procedures to counteract this risk.

In der Europäischen Union und der Eurozone wird hitzig über die Notwendigkeit zusätzlicher Transfers und das Zerrbild einer "Transferunion" gestritten. Angesichts der Kontroversen erscheint es dringlicher denn je, Vor- und Nachteile sowie Formen und Optionen von Transfers darzulegen und damit die Diskussion zu versachlichen. Eine rationale Gesamtbewertung muss über die reinen Finanztransfers hinaus auch die weiterreichenden Vorteile einer geeinten Union und einer stabilen Währungsunion einbeziehen. Die EU verfügt bereits über verschiedene Transferinstrumente innerhalb und außerhalb ihres Budgets. Aber weder die vorhandenen noch die diskutierten weiteren Mechanismen rechtfertigen die These, Europa befinde sich auf dem Weg in eine Transferunion. Dennoch setzen die erreichte Integrationstiefe und die erforderliche weitere Vertiefung Anreize für neue Arten von Transfers. Es wird unumgänglich sein, das Budget der EU aufzustocken und neue Transfermechanismen einzuführen, um den Anforderungen an eine stetig enger zusammenwachsende und interdependente EU mit einem Binnenmarkt und einer gemeinsamen Währung zu genügen. Dabei muss die Balance zwischen Solidarleistungen und mitgliedstaatlicher Eigenverantwortlichkeit gewahrt werden. Drei Prinzipien sollten beachtet werden. Erstens müssen klare Grenzen gezogen werden, was Umfang, Dauer und Funktion von Finanztransfers als Form europäischer Solidarität betrifft. Zweitens müssen Transfers an das Prinzip der Konditionalität geknüpft werden, also der Belohnung von Regelkonformität und der Sanktionierung von Regelverstößen. Drittens wird eine Ultima-Ratio-Begrenzung für zusätzliche Transfers unabdingbar sein. Zu denken ist hier an eine Staateninsolvenz und ein geordnetes Verfahren der Schuldenrestrukturierung innerhalb der Eurozone. (Autorenreferat)

Die Einführung von Mehrheitsentscheidungen in der Gemeinsamen Außen- und Sicherheitspolitik (GASP) ist kein neues Thema. Aufgrund wachsender internationaler Herausforderungen an die EU nimmt die Diskussion jedoch wieder Fahrt auf. Befürworter plädieren dafür, das Einstimmigkeitsprinzip abzuschaffen, um die GASP effektiver zu machen. Allerdings sind die rechtlichen Möglichkeiten dafür ohne Vertragsänderung begrenzt. Mehrheitsentscheidungen in der GASP sind zudem dann problematisch, wenn sie die Legitimität der EU nach innen und ihre Glaubwürdigkeit nach außen schwächen. Hier böte sich ein doppelter Ansatz an: Mittelfristig ließe sich die EU-Außen- und Sicherheitspolitik durch Flexibilisierung stärken. Langfristig könnte die Entwicklung einer gemeinsamen strategischen Kultur durch den Aufbau europäischer Analysefähigkeiten unterstützt werden. (Autorenreferat)

Several neurobiological models of emotion and personality assume basic neuropsychological systems in humans that are sensitive to affective, motivationally significant stimuli. Importantly, individuals are able to learn cue-stimulus associations that predict these motivational-affective stimuli. The response to associated cues may not only include changes in subjective affective states (such as a feeling of joy or fear), but also physiological parameters like cardiac activity. Appropriate psychophysiological responding – such as defensive behavior in response to a threat cue or approach behavior in response to a reward cue – is evolutionary adaptive as it promotes survival of the individual and passing on of genes. It is argued that understanding mechanisms of motivational-affective cue processing is important to understand more complex phenomena of affective states and motivation, including affective personality traits and related psychopathologies. In the present thesis, we measured electroencephalography (EEG) indicators of central neural cue processing and cardiac indicators of subsequent behavioral adaptation. In addition, we computed intraindividual covariations of EEG and cardiac measures with the cardio-electroencephalographic covariance tracing method, to examine functional cortico-cardiac coupling. With this approach, we aimed to elucidate mechanisms of motivational-affective cue processing, including physiological-anatomical bases, temporal dynamics and long-term adaptation. In a gambling task in Study I, monetary win and loss feedback evoked intraindividual coupling of cortical and cardiac activity (indicated by the so-called N300H component), replicating previous results. Coupling was absent on trials where no money was at stake and feedback was not motivationally significant. In addition, analyses of brain structure involvement suggested the anterior cingulate cortex as a generator of coupling-related EEG and the insula as a moderator of cortico-cardiac coupling. In Study II, using the same gambling task as in Study I along with pharmacological manipulations, we showed that the neurotransmitters dopamine (which plays an important role in central feedback processing) and noradrenaline (which plays an important role in sympathetic cortico-cardiac transmission) are not associated with modulations of cortico-cardiac coupling in response to monetary win or loss feedback. Moreover, Study II replicated previous findings that the N300H is related to with trait anxiety. Finally, after a series of previous N300H replications, we conducted reliability and control analyses, which demonstrated statistically that the N300H is a robust marker of cortico-cardiac coupling. In Study III, participants underwent a two-day differential fear conditioning and extinction paradigm that allowed assessment of short-term conditioning and extinction on Day 1 of the paradigm, as well as recall indices of both non-extinguished and extinguished fear on Day 2. First, we showed that cortico-cardiac coupling is evoked in response to threat stimuli, generalizing findings from the previous gambling paradigm. Second, we found that cortico-cardiac coupling was evoked by cues that have acquired motivational significance via conditioning, whereas cortico-coupling had been evoked by instructed feedback cues in the previous two studies. Notably, coupling disappeared after fear extinction but was still present in non-extinguished fear stimuli one day after initial learning, indicating long-term stability of conditioned cortico-cardiac coupling. Regarding univariate measures, we showed for the first time that the late positive potential – a component in the EEG that is sensitive to motivational stimulus significance – is modulated not only in inherently threatening stimuli but also in conditioned threat stimuli. In addition, we showed long-term stability of cardiac slowing to conditioned threat stimuli (‘fear bradycardia’), which was still present during Day 2 testing. In Study IV, using the same paradigm as in Study III, we investigated the role of genes and personality in short-term and long-term fear conditioning and extinction. We found that the dopaminergic Val158Met polymorphism on the catechol-o-methyltransferase gene predicted long-term conditioned and extinguished fear responses in both the late positive potential and fear bradycardia. Moreover, we found that trait fearfulness is a superior predictor of the magnitude of fear bradycardia during conditioning than are widely used measures of neuroticism/anxiety. Meanwhile, we suggested high levels of neuroticism/anxiety as a predictor of unstable, maladaptive long-term retention of extinguished fear bradycardia. Taken together, the present thesis was able to elucidate mechanisms of motivational-affective cue processing, cardiac adaptation and both short-term and long-term learning. Findings were discussed in terms of their generalizability and implications for psychophysiological models of affect, motivation, personality, and psychopathology., Mehrere neurobiologische Modelle zu Emotion und Persönlichkeit nehmen grundlegende neuropsychologische Systeme in Menschen an, die sensitiv für affektive, motivational relevante Reize sind. Individuen sind in der Lage, Assoziationen zwischen Hinweisreizen und solchen motivational-affektiven Reizen zu erlernen. Die Reaktionen auf die zugehörigen Hinweisreize beinhalten nicht nur Änderungen des affektiven Zustands (wie z.B. Gefühle von Freude oder Furcht), sondern auch in physiologischen Parametern, wie z.B. kardialer Aktivität. Angemessene psychophysiologische Reaktionen – wie etwa Defensivverhalten als Reaktion auf Hinweisreize für Bedrohung oder Annäherungsverhalten als Reaktion auf Hinweisreize für Belohnung – sind evolutionär adaptiv und fördern das Überleben des Individuums und die Weitergabe seiner Gene. Es wird dargelegt, dass das Verständnis von Mechanismen der Verarbeitung motivational-affektiver Hinweisreize wichtig ist, um komplexere Phänomene von Affekt und Motivation zu verstehen, inklusive affektiven Persönlichkeitseigenschaften und assoziierten Psychopathologien. In der vorliegenden Dissertation wurden Indikatoren für die zentralneuronale Verarbeitung von Hinweisreizen im Elektroenzephalogramm (EEG) gemessen, ebenso wie kardiale Indikatoren der anschließenden Verhaltensanpassung. Zusätzlich wurden die intraindividuellen Kovariationen von EEG- und kardialen Maßen mit Hilfe der Methode des „Cardio-electroencephalographic covariance tracing“ berechnet, um funktionelle kortiko-kardiale Kopplung zu untersuchen. Mit diesem Vorgehen sollten Mechanismen der Verarbeitung von motivational-affektiven Hinweisreizen aufgedeckt werden, inklusive anatomischer Grundlagen, zeitlicher Dynamiken und Langzeitadaptation. In einer Glücksspielaufgabe in Studie I evozierten Feedbackreize (die Geldgewinn oder –verlust anzeigten) intraindividuelle Kopplung von kortikaler und kardialer Aktivität, ersichtlich in der sogenannten N300H-Komponente, vergleichbar mit früheren Studien. Keine Kopplung lag jedoch in Durchgängen vor, in denen der Geldeinsatz 0 Cent betrug, also wenn die Feedbackreize keine motivationale Bedeutsamkeit hatten. Zusätzliche Analysen zu beteiligten Gehirnstrukturen legten nahe, dass Aktivierung des anterioren cingulären Cortex dem EEG-Signal zugrunde liegt, das mit der beobachteten kortiko-kardialen Kopplung assoziiert ist. Darüber hinaus moderierte Reaktivität der Insula die Stärke dieser Kopplung über die Individuen hinweg. In Studie II wurde die gleiche Glücksspielaufgabe wie in Studie I verwendet und mit pharmakologischer Manipulation kombiniert. Es wurde gezeigt, dass die Neurotransmitter Dopamin (mit einer wichtigen Rolle in der zentralen Feedbackverarbeitung) und Noradrenalin (mit einer wichtigen Rolle in der sympathischen kortiko-kardialen Übertragung) nicht mit Modulationen von kortiko-kardialer Kopplung nach Feedback assoziiert sind. Darüber hinaus konnte in Studie II repliziert werden, dass die N300H mit Ängstlichkeit als Persönlichkeitseigenschaft assoziiert ist. Außerdem wurde in Studie II eine Reihe von Reliabilitäts- und Kontrollanalysen durchgeführt, um die Robustheit der N300H nun auch statistisch zu demonstrieren, dies, nachdem die N300H bereits mehrmals repliziert worden war. In Studie III durchliefen die Probanden ein zweitägiges Paradigma zu differentieller Furchtkonditionierung und –extinktion. Mit Hilfe dieses Paradigmas konnten sowohl Kurzzeitkonditionierung und –extinktion von Furcht gemessen werden, als auch unabhängige Indizes für Langzeitabruf von konditionierter und extingierter Furcht. Zunächst konnten wir zeigen, dass kortiko-kardiale Kopplung auch von Bedrohungshinweisreizen evoziert wird. Zweitens konnten wir zeigen, dass kortiko-kardiale Kopplung auch von Reizen evoziert werden kann, die ihre motivationale Bedeutsamkeit über Lernprozesse erworben haben und nicht nur über Instruktion der Hinweisreize (wie in den ersten beiden Studien dieser Dissertation). Diese Kopplung ging in Folge von Furchtextinktion wieder zurück. Furchtkonditionierte Reize, die jedoch nicht in der Zwischenzeit extingiert worden waren, evozierten auch einen Tag nach der ursprünglichen Konditionierung immer noch kortiko-kardiale Kopplung. In Bezug auf univariate Analysen konnten wir erstmals zeigen, dass das late positive potential – eine EEG-Komponente, die sensitiv für motivationale Bedeutsamkeit von Reizen ist – nicht nur von intrinsisch bedrohlichen Reizen moduliert wird, sondern auch von konditionierten Bedrohungsreizen. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass die Herzschlagverlangsamung in Reaktion auf furchtkonditionierte Reize (‘Furchtbradykardie’) auch noch an Tag 2 auftrat und daher über Situationen hinweg stabil zu sein scheint. In Studie IV und im gleichen Paradigma wie in Studie III wurden Zusammenhänge zwischen Genetik und Persönlichkeit einerseits sowie Kurzeit- und Langzeitkonditionierung und –extinktion von Furcht andererseits untersucht. Wir konnten zeigen, dass der dopaminerge Val158Met-Polymorphismus auf dem Catechol-O-Methyltransferase-Gen sowohl für das late positive potential als auch die Furchtbradykardie in Abhängigkeit von Langzeitfurchtkonditionierung end –extinktion vorhersagte. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass Furchtsamkeit besser geeignet ist, die Stärke der Furchtbradykardie vorherzusagen als Maße für Neurotizismus/Ängstlichkeit, die häufig in Furchtkonditionierungsstudien verwendet werden. Gleichzeitig schlugen wir vor, dass hohe Ausprägungen von Neurotizismus/Ängstlichkeit ein Indikator für eine instabile, maladaptive Langzeitaufrechterhaltung von Extinktion in der Furchtbradykardie sein könnte. Zusammenfassend konnte die vorliegende Dissertation Mechanismen der Verarbeitung von motivational-affektiven Hinweisreizen, kardialer Adaptation und sowohl Kurzzeit- als auch Langzeitlernen aufdecken. Die Ergebnisse werden hinsichtlich ihrer Verallgemeinerbarkeit und ihrer Implikationen für psychophysiologische Modelle von Affekt, Motivation, Persönlichkeit und Psychopathologie diskutiert.

Endogenous clocks help animals to anticipate the daily environmental changes. These internal clocks rely on environmental cues, called Zeitgeber, for synchronization. The molecular clock consists of transcription-translation feedback loops and is located in about 150 neurons (Helfrich-Förster and Homberg, 1993; Helfrich-Förster, 2005). The core clock has the proteins Clock (CLK) and Cycle (CYC) that together act as a transcription activator for period (per) and timeless (tim) which then, via PER and TIM block their own transcription by inhibiting CLK/CYC activity (Darlington et al., 1998; Hardin, 2005; Dubruille and Emery, 2008). Light signals trigger the degradation of TIM through a blue-light sensing protein Cryptochrome (CRY) and thus, allows CLK/CYC to resume per and tim transcription (Emery et al., 1998; Stanewsky et al., 1998). Therefore, light acts as an important Zeitgeber for the clock entrainment. The mammalian clock consists of similarly intertwined feedback loops. Endogenous clocks facilitate appropriate alterations in a variety of behaviors according to the time of day. Also, these clocks can provide the phase information to the memory centers of the brain to form the time of day related associations (TOD). TOD memories promote appropriate usage of resources and concurrently better the survival success of an animal. For instance, animals can form time-place associations related to the availability of a biologically significant stimulus like food or mate. Such memories will help the animal to obtain resources at different locations at the appropriate time of day. The significance of these memories is supported by the fact that many organisms including bees, ants, rats and mice demonstrate time-place learning (Biebach et al. 1991; Mistlberger et al. 1997; Van der Zee et al. 2008; Wenger et al. 1991). Previous studies have shown that TOD related memories rely on an internal clock, but the identity of the clock and the underlying mechanism remain less well understood. The present study demonstrates that flies can also form TOD associated odor memories and further seeks to identify the appropriate mechanism. Hungry flies were trained in the morning to associate odor A with the sucrose reward and subsequently were exposed to odor B without reward. The same flies were exposed in the afternoon to odor B with and odor A without reward. Two cycles of the 65 reversal training on two subsequent days resulted in the significant retrieval of specific odor memories in the morning and afternoon tests. Therefore, flies were able to modulate their odor preference according to the time of day. In contrast, flies trained in a non-reversal manner were unable to form TOD related memories. The study also demonstrates that flies are only able to form time-odor memories when the two reciprocal training cycles occur at a minimum 6 h interval. This work also highlights the role of the internal state of flies in establishing timeodor memories. Prolonged starvation motivates flies to appropriate their search for the food. It increases the cost associated with a wrong choice in the T-maze test as it precludes the food discovery. Accordingly, an extended starvation promotes the TOD related changes in the odor preference in flies already with a single cycle of reversal training. Intriguingly, prolonged starvation is required for the time-odor memory acquisition but is dispensable during the memory retrieval. Endogenous oscillators promote time-odor associations in flies. Flies in constant darkness have functional rhythms and can form time-odor memories. In contrast, flies kept in constant light become arrhythmic and demonstrated no change in their odor preference through the day. Also, clock mutant flies per01 and clkAR, show compromised performance compared to CS flies when trained in the time-odor conditioning assay. These results suggest that flies need a per and clk dependent oscillator for establishing TOD related memories. Also, the clock governed rhythms are necessary for the timeodor memory acquisition but not for the retrieval. Pigment-Dispersing Factor (PDF) neuropeptide is a clock output factor (Park and Hall, 1998; Park et al., 2000; Helfrich-Förster, 2009). pdf01 mutant flies are unable to form significant time-odor memories. PDF is released by 8 neurons per hemisphere in the fly brain. This cluster includes the small (s-LNvs) and large (l-LNvs) ventral lateral neurons. Restoring PDF in these 16 neurons in the pdf01 mutant background rescues the time-odor learning defect. The PDF neuropeptide activates a seven transmembrane G-protein coupled receptor (PDFR) which is broadly expressed in the fly brain (Hyun et al., 2005). The present study shows that the expression of PDFR in about 10 dorsal neurons (DN1p) is sufficient for robust time-odor associations in flies. 66 In conclusion, flies use distinct endogenous oscillators to acquire and retrieve time-odor memories. The first oscillator is light dependent and likely signals through the PDF neuropeptide to promote the usage of the time as an associative cue during appetitive conditioning. In contrast, the second clock is light independent and specifically signals the time information for the memory retrieval. The identity of this clock and the underlying mechanism are open to investigation., Die endogenen circadianen Uhren helfen Tieren, die täglichen Veränderungen der Umwelt zu antizipieren. Diese internen Uhren stützen sich auf externe Umweltreize, sogenannte Zeitgeber, die den Tagesrhythmus vorgeben. Im Fliegengehirn bilden etwa 150 Neuronen die zentrale innere Uhr (Helfrich-Förster and Homberg, 1993; Helfrich- Förster, 2005). Diese Neuronen exprimieren die molekulare Uhr, die aus Transkriptions- Translations-Feedback-Schleifen besteht. Die Uhr besitzt die Proteine Clock (CLK) und Cycle (CYC), die zusammen die Transkription von period (per) und timeless (tim) aktivieren. PER und TIM bilden dann ein Heterodimer um die Transkription von clk und cyc zu blockieren (Darlington et al., 1998; Hardin, 2005; Dubruille and Emery, 2008). Lichtsignale lösen den Abbau von TIM durch das für blaues Licht sensitive‚ 'Sensing Protein Cryptochrome‘ (CRY) aus, daß wiederum CLK und CYC freisetzt um die per und tim Transkription wieder aufzunehmen (Emery et al., 1998; Stanewsky et al., 1998). Daher wirkt Licht als wichtiger Zeitgeber. Die innere Uhr der Säuger besteht aus ähnlich miteinander verflochtenen Rückkopplungsschleifen. Die internen Uhren ermöglichen und erleichtern Verhaltensveränderungen in einer Vielzahl von Situation, entsprechend der Tageszeit. Zudem wird die Information den jeweiligen Speicherorten im Gehirn bereit gestellt, um zeitbezogene Gedächtnisbildung zu ermöglichen. Zeitabhängige Gedächtnisbildung sorgt für eine angemessene Nutzung der Ressourcen und sichert gleichzeitig das Überleben des Tieres. Zum Beispiel können Tiere Zeit-Ort-Assoziationen im Zusammenhang mit der Verfügbarkeit einer biologisch wichtigen Ressource, wie Nahrung oder Paarungspartnern bilden. Solche Assoziationen helfen dem Tier Ressourcen an verschiedenen Orten, abhängig von der Tageszeit, zu erschließen. Die Wichtigkeit dieser Fähigkeit wird durch die Tatsache gestützt, daß zum Beispiel Bienen, Ameisen, Ratten und Mäuse ein zeitlich abhängiges Ortgedächtnis bilden können (Biebach et al. 1991; Mistlberger et al. 1997; Van der Zee et al. 2008; Wenger et al. 1991). Frühere Studien haben gezeigt, daß zeitbezogene Erinnerungen auf einer internen Uhr beruhen. Die genaue Identität dieser Uhr und die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch nicht ausreichend bekannt. In der vorliegenden Studie wird gezeigt, daß Fliegen in der Lage sind ein zeitabhängiges olfaktorisches Gedächtnis zu bilden. Zudem wird versucht die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu identifizieren. Hungrige Fliegen werden zu verschiedenen Tageszeiten konditioniert verschiedene Gerüche mit einer Saccharose-Belohnung zu assoziieren. Morgens ist Geruch A mit Zucker gepaart während Geruch B ohne Zucker präsentiert wird, am Nachmittag ist Geruch B belohnt, Geruch A nicht. Dieses reziproke Training wird an zwei aufeinander folgenden Tagen durchgeführt. Am dritten Tag werden die Fliegen entweder am Morgen oder Nachmittag auf ihre Geruchspräferenz zwischen A und B getestet. Die Fliegen modulieren ihre Geruchspräferenz abhängig von der Tageszeit. Im Gegensatz dazu sind Fliegen, die nicht mittels eines reziproken Trainings konditioniert wurden, nicht in der Lage, ein zeitabhängiges olfaktorisches Gedächtnis zu bilden. Die Ergebnisse zeigen auch, daß Fliegen nur dann in der Lage sind zeitbezogene Erinnerungen zu bilden, wenn die beiden reziproken Trainingszyklen mindestens 6 h voneinander getrennt durchgeführt werden. Die Arbeit ebeleuchtet zudem die Rolle des internen Zustands der Fliegen im Kontext des zeitabhängigen olfaktorischen Gedächtnisses. Länger andauernder Hunger motiviert die Fliegen stärker ihre Suche nach Nahrung zeitlich anzupassen. Schon ein Zyklus reziproken Trainings reicht für die Bildung Zeit-spezifischen Geruchsgedächtnisses aus. Die Erhöhung der Kosten, die mit einer falschen Wahl in einem T-maze-Test verbunden ist, kann offenbar zeitabhängige Änderungen der Geruchspräferenzen in Fliegen begünstigen. Erstaunlicherweise begünstigt der Hunger speziell die Gedächtnisbildung, ist jedoch für den Test nicht erforderlich. Endogene circadiane Oszillatoren werden für das zeitabhängige olfaktorische Gedächtnis der Fliegen gebraucht. Fliegen, die im Dauerdunkel gehalten wurden, zeigen rhythmisches Verhalten so wie zeitbezogenes olfaktorisches Gedächtnis. Im Gegensatz dazu sind im Dauerlicht aufgezogene Fliegen arrhythmisch und zeigen kein Zeit-spezifisches Geruchsgedächtnis. Zudem sind auch die arrhythmischen Mutanten per01 und clkAR in der Zeit-Geruchskonditionierung gestört. Diese Ergebnisse legen nahe, daß Fliegen einen per- und clk-abhängigen Oszillator benötigen, der von externen Lichtsignalen abhängig ist, um ein zeitabhängiges olfaktorisches Gedächtnis zu bilden. Außerdem wird der durch die innere Uhr vorgegebene Rhythmus nur während der Gedächtnisbildung und nicht für das Abrufen des Gelernten benötigt. Pigment dispersing factor (PDF) ist ein Neuropeptid, das von Neuronen der inneren Uhr gebildet wird (Park and Hall, 1998; Park et al., 2000; Helfrich-Förster, 2009). Die pdf01-Mutante ist nicht in der Lage ein signifikantes zeitbezogenes olfaktorisches Gedächtnis zu bilden. PDF wird von jeweils einer Gruppe von 8 Neuronen pro Hemisphäre, die die kleinen und großen ventral-lateralen Neuronen umfaßt, sezerniert. Die Wiederherstellung der Expression von PDF in diesen 16 Neuronen im pdf01 Mutanten Hintergrund, rettet das zeitabhängige olfaktorische Gedächtnis. Das PDF-Neuropeptid aktiviert einen sieben-Transmembran-G-Protein- gekoppelten Rezeptor (PDFR), der weit verbreitet im Fliegenhirn exprimiert wird (Hyun et al., 2005). Diese Studie zeigt, daß die Expression von PDFR in ~ 10 dorsalen Neuronen (DN1p) für eine robuste zeitabhängige olfaktorische Gedächtnisbildung in Fliegen ausreicht. Zusammenfassend läßt sich sagen, daß Fliegen verschiedene endogene Oszillatoren benutzen um ein zeitabhängiges olfaktorische Gedächtnis zu bilden und abzurufen. Der erste Oszillator ist lichtabhängig und wahrscheinlich durch das PDF- Neuropeptid vermittelt. Es ermöglicht die Verwendung der Information 'Zeit' als assoziatives Signal während der appetitiven Konditionierung. Im Gegensatz dazu ist die zweite Uhr lichtunabhängig und vermittelt speziell die Zeitinformation für die Gedächtnisabfrage. Die Identität der zweiten Uhr und der zugrunde liegende Mechanismus sowie die zugrunde liegende Kommunikation zwischen den Neuronen, bedarf weiterer Untersuchungen.

eingereicht von: Alexandra Durz Literaturverzeichnis: Blatt 38-43 Abstract in deutscher und englischer Sprache Paris-Lodron-Universität Salzburg, Masterarbeit, 2017 (VLID)4594066

In der vorliegenden Arbeit wurden 17 Frauen und 18 Männer im Alter zwischen 20 und 30 Jahren im Rahmen eines Furchtkonditionierungsparadigmas im MRT untersucht. Als Stimuli dienten Fotographien von vier unterschiedlichen Männergesichtern: Zwei mit einem neutralen und zwei mit einem ärgerlichen Gesichtsausdruck. Die Konditionierung erfolgte mit einem aversiven Ton (UCS). Mittels funktioneller MRT konnte ein Konditionierungseffekt mit Aktivierung angstrelevanter Areale während der Betrachtung des konditionierten ärgerlichen Gesichts in beiden Gruppen nachgewiesen werden (Aktivierung des rechten anterioren Cingulums sowie der Insulae). Im Verlauf der Konditionierungsphase kam es bei den Frauen zu einer zunehmenden Aktivierung der Amygdala und Insula als Reaktion auf die unkonditionierten Gesichter. Dies könnte als Hinweis darauf gedeutet werden, dass Frauen schlechter zwischen gefahrvollen und weniger gefahrvollen Stimuli differenzieren können und somit sensitiver sind für die Generalisation von Angst und die Ausprägung einer sozialen Angststörung.

Das Stresshormon Cortisol moduliert Lern- und Gedächtnisprozesse. Sein möglicher Einfluss auf die nach dem Abruf stattfindende Gedächtnisrekonsolidierung ist jedoch unklar. Drei Humanstudien untersuchten die Effekte von Cortisol und Stress auf die Furchtgedächtnisrekonsolidierung. Mittels Furchtkonditionierung wurde an drei Tagen ein Furchtgedächtnis aufgebaut, nach pharmakologischer oder behavioraler Manipulation abgerufen, extinguiert und auf Reinstatement getestet. Es zeigte sich ein verbessernder Effekt von Cortisol und ein beeinträchtigender Effekt von Stress auf die Furchtgedächtnisrekonsolidierung bei Männern, aber kein Rekonsolidierungseffekt bei Frauen. Cortisolkonzentration, Aktivität des sympathischen Nervensystems sowie affektive und kognitive Faktoren könnten die Dissoziation des Effekts erklären. Der fehlende Effekt bei Frauen könnte dem unterschiedlichen Hormonstatus zugeschrieben werden. Diese Ergebnisse tragen zu Verständnis und Behandlung aversiver Erinnerungen bei. Cortisol, a stress hormone, is a potent modulator of learning and memory. However, its possible influences on memory reconsolidation, a post-retrieval process, remain unclear. Using a three-day reconsolidation design, three studies investigated the effects of cortisol and stress on fear memory reconsolidation in humans. Fear memories were created using the fear conditioning paradigm, retrieved following a pharmacological or behavioral manipulation, extinguished and tested for reinstatement. We demonstrated an enhancing effect of cortisol and an impairing effect of stress on fear memory reconsolidation in men, but no reconsolidation effect in women. Cortisol concentrations, sympathetic nervous system activity, affective and cognitive factors may account for the difference in the direction of the effect. The lack of effect in women could be explained by their mixed hormonal status. The presented findings contribute to the understanding and treatment of aversive memories.

Einleitung: Bei der Entstehung und Aufrechterhaltung der Posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) spielen Furchtkonditionierungsprozesse eine entscheidende Rolle. Intrusionen sind ein Kernsymptom der PTBS und können als konditionierte Furchtreaktionen in Folge eines traumatischen Erlebnisses angesehen werden. Mithilfe des Conditioned-Intrusion Paradigms konnte anhand einer gesunden Stichprobe erfolgreich ein positiver Zusammenhang zwischen individueller Konditionierbarkeit und intrusivem Wiedererinnern festgestellt werden. Um diese Ergebnisse auch auf neurophysiologischer Ebene untersuchen zu können, soll daher nun eine für den Einsatz im fMRT-Scanner adaptierte Version validiert werden. Methode: 22 gesunde weibliche Versuchspersonen durchliefen eine differenzielle Furchtkonditionierungsprozedur im fMRT-Scanner. Als konditionierte Stimuli (CS) kamen zwei Bilder von weiblichen Gesichtern mit neutralem Gesichtsausdruck zum Einsatz. Während einer davon, der CS+, in 75% der Fälle von einer aversiven Filmszene (unkonditionierter Stimulus, UCS) gefolgt wurde, wurde der andere (CS-) mit gleicher Verstärkungsrate von einer neutralen Filmszene gefolgt. Zur Erfassung des Konditionierungsverlaufs wurden CS-Valenz-und UCS-Erwartungsbewertungen sowie die Hautleitfähigkeitsreaktion (SCR) erhoben. Ergebnisse: Anhand der erhobenen Maße konnte eine erfolgreiche differenzielle Furchtkonditionierung festgestellt werden. Der CS+ wurde durchgehend negativer bewertet als der CS-, ebenso wurde nach dem CS+ zu allen Zeitpunkten eher ein UCS erwartet als nach dem CS-. Während der Akquisitionsphase löste der CS+ zudem eine höhere SCR aus als der CS-. Interpretation: Die Ergebnisse zeigen klar, dass die für den Einsatz im fMRT-Scanner adaptierte Version des Conditioned-Intrusion Paradigms ein valides experimentelles Furchtkonditionierungsparadigma darstellt. Dadurch eröffnet sich die Möglichkeit, neue Fragestellungen untersuchen und zu einer Erweiterung des aktuellen Forschungsstands beitragen zu können. Introduction: Fear conditioning processes play a crucial role in developing and maintaining Posttraumatic Stress Disorder (PTSD). Intrusions are a hallmark symptom of PTSD and can be considered as conditioned fear reactions in consequence of a traumatic experience. Using the Conditioned-Intrusion Paradigm within a healthy sample, a positive association between individual conditionability and intrusive memories could be revealed. To examine these results on a neurophysiological level, an adapted version for usage in a fMRI-scanner has now to be validated. Method: 22 healthy female subjects performed a differential fear conditioning procedure in the fMRI-scanner. Two pictures of female faces with neutral countenance served as conditioned stimuli (CS). Whereas one of the CS, the CS+, was followed by an aversive film clip (unconditioned stimulus, UCS) in 75% of all cases, the other one (CS-) was followed by neutral film clips with the same rate of reinforcement. Conditioning was assessed collecting CS-valence and UCS-expectancy ratings as well as recording the skin conductance response (SCR). Results: The gathered measures demonstrated successful differential fear conditioning. The CS+ was constantly rated more negatively than the CS- and an UCS was more highly expected following a CS+ than following a CS-. During acquisition phase, the CS+ elicited a stronger SCR than the CS-. Conclusions: Results clearly show that the adapted version of the Conditioned-Intrusion Paradigm for usage with fMRI represents a valid experimental fear conditioning paradigm. This opens up the possibility to investigate new issues and to contribute to an extension of the current state of research. eingereicht von Hanna Schwarzmeier, BSc Literaturverzeichnis: Blatt 35-41 Zusammenfassung in deutscher und englischer Sprache Paris-Lodron-Universität Salzburg, Masterarbeit, 2016 (VLID)1684477

Ein Urheber ist der oder die "für eine Tat Verantwortliche", also Verfasser, Erfinder, Begründer. Aber hat er oder sie dadurch auch schon Rechte? In welchem Verhältnis stehen die Pflichten (s)einer Ur-Sache? Trägt der Anfang Verantwortung für das Ende oder haben sich allgemein gesprochen die Wirkungen längst von den Ursachen befreit? Anders gefragt: Wann frisst die Kunst noch ihre Schöpfer?

The global aim of this thesis was to examine the mechanisms underlying intrusive memories after traumatic events. As recent findings suggest that deficits in the ability to voluntarily inhibit memory retrieval are related to posttraumatic stress disorder (PTSD) symptom severity, the studies included in this work tested whether deficits in retrieval suppression constitute a potential cognitive risk factor that leads to an increase in intrusive memories after traumatic events. Furthermore, these studies investigated whether the same neural process that mediates retrieval suppression is also associated with fewer trauma memories. Since current research indicates that intrusive trauma memories can occur as conditioned responses to trauma reminders, another aim of this thesis was to further examine the role of conditioning in the development and maintenance of intrusive trauma memories. Specifically, the temporal stability of conditioned reactions was investigated. An additional aim of this thesis was to test whether conditioned responses are reduced after imaginal exposure, as has been suggested by current models of PTSD. Study 1 was designed to test whether pre-existing deficits in memory control constitute a potential cognitive risk factor for intrusive memories after traumatic events, and whether the neural processes underlying memory control are also involved in controlling intrusive trauma memories. Suppression-induced forgetting, an index of memory control, was found to be associated with subjective distress experienced during intrusive memories of a traumatic film. Furthermore, the neural correlate of the inhibitory control process which is supposed to underlie suppression-induced forgetting (i.e. N2 ERP component) was also associated with a reduction in the degree of distress of intrusive memories, as well as a reduction in other analogue PTSD symptoms. These findings indicate that the pre-existing ability to suppress memory retrieval may be beneficial for recovering from intrusive memories after traumatic events. Furthermore, the findings indicate that the same inhibitory control process that was found to mediate retrieval suppression and stopping a prepotent motor response may also be involved in controlling the automatic retrieval of intrusive trauma memories. Study 2 aimed to investigate whether conditioned responses to trauma-associated stimuli are stable over time and whether they are affected by imaginal exposure. Indeed, intrusive memories and subjective fear as a reaction to trauma-associated stimuli were observed and remained stable over the entire assessment period of one week, providing further evidence for the assumption that conditioning plays a crucial role in the development and maintenance of intrusive memories after traumatic events. Furthermore, conditionability of subjective indices was associated with subsequent ambulatory intrusive memories, however, physiological parameters assessing emotional arousal as a reaction to trauma reminders did not show these effects. Moreover, imaginal exposure had no impact on conditioned responses to trauma-associated stimuli or intrusive trauma memories. Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Mechanismen, die intrusiven Erinnerungen nach traumatischen Ereignissen zugrunde liegen. Da neuere Befunde darauf hindeuten, dass Defizite in der Fähigkeit, willentlich den Gedächtnisabruf zu inhibieren mit der Ausprägung von Symptomen der Posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) zusammenhängen, wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, ob Defizite in der Inhibition des Gedächtnisabrufs einen potentiellen kognitiven Risikofaktor für ein vermehrtes Auftreten intrusiver Erinnerungen nach traumatischen Ereignissen darstellt. Des Weiteren wurde untersucht, ob derselbe neuronale Prozess, welcher der Inhibition des Gedächtnisabrufs zugrunde liegt, ebenfalls mit reduzierten Trauma-Erinnerungen assoziiert ist. Nachdem aktuelle Forschungsbefunde darauf hindeuten, dass intrusive Trauma-Erinnerungen als konditioniere Reaktionen auf Trauma-Hinweisreize auftreten können, ist ein weiteres Ziel dieser Arbeit, die Rolle von Konditionierungsprozessen bei der Entstehung und Aufrechterhaltung intrusiver Trauma-Erinnerungen zu untersuchen. Dabei wurde insbesondere die zeitliche Stabilität der konditionierten Reaktionen analysiert. Ein zusätzliches Ziel dieser Arbeit war es, herauszufinden ob konditionierte Reaktionen, wie von aktuellen Modellen der PTBS angenommen, durch imaginative Exposition reduziert werden können. Studie 1 wurde konzipiert, um zu überprüfen, ob vorherbestehende Defizite in der Inhibition des Gedächtnisabrufs, einen potentiellen kognitiven Risikofaktor intrusiver Erinnerungen nach traumatischen Ereignissen darstellen und ob dieselben neuronalen Prozesse, die der Inhibition des Gedächtnisabrufs zugrunde liegen, ebenfalls an der Kontrolle intrusiver Trauma-Erinnerungen beteiligt sind. Suppressionsinduziertes Vergessen, ein Index für die Fähigkeit zur Inhibition des Gedächtnisabrufs, war assoziiert mit der Belastung während später auftretenden intrusiven Erinnerungen an einen traumatischen Film. Des Weiteren, war das neuronale Korrelat des inhibitorischen Kontrollprozesses, von dem angenommen wird, dass er suppressionsinduziertem Vergessen zugrunde liegt (die N2 EKP-Komponente), ebenfalls mit einer Reduktion der Belastung durch intrusive Erinnerungen und einer Reduktion analoger PTBS-Symptome assoziiert. Diese Befunde deuten an, dass die vorherbestehende Fähigkeit den Gedächtnisabruf zu inhibieren förderlich für die Rückbildung intrusiver Erinnerungen nach traumatischen Ereignissen sein könnte. Darüber hinaus, deuten die Befunde darauf hin, dass derselbe inhibitorische Kontrollprozess, welcher bereits mit der Inhibition des Gedächtnisabrufs und der Unterbrechung einer vorherrschenden motorischen Reaktion in Verbindung gebracht wurde, ebenfalls an der Kontrolle des automatischen Gedächtnisabrufs intrusiver Trauma-Erinnerungen beteiligt sein könnte. Ziel von Studie 2 war es zu untersuchen, ob konditionierte Reaktionen auf trauma-assoziierte Stimuli zeitlich stabil sind und ob sich diese durch imaginative Exposition verändern lassen. Tatsächlich traten intrusive Erinnerungen und subjektive Furcht als Reaktion auf trauma-assoziierte Stimuli über den gesamten Erhebungszeitraum von einer Woche auf, was weitere Belege für die Annahme liefert, dass Konditionierungsprozesse eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung intrusiver Erinnerungen nach traumatischen Ereignissen spielen. Des Weiteren war die Konditionierbarkeit der subjektiven Maße mit später auftretenden ambulanten intrusiven Erinnerungen assoziiert, wohingegen psycho-physiologische Parameter, welche emotionale Erregung als Reaktion auf die Trauma-Hinweisreize erfassten, keine dieser Effekte zeigten. Die imaginative Exposition hatte darüber hinaus keinen Einfluss auf die konditionierten Reaktionen auf trauma-assoziierte Stimuli oder intrusive Trauma-Erinnerungen.

Panel conditioning arises if respondents are influenced by participation in previous surveys, such that their answers differ from the answers of individuals who are interviewed for the first time. Having two panels - a trained one and a completely fresh one - created a unique opportunity for analyzing panel conditioning effects. To determine which type of question is sensitive to panel conditioning, 981 trained respondents and 2809 fresh respondents answered nine questions with different question types. The results in this paper show that panel conditioning mainly arises in knowledge questions. Answers to questions on attitudes, actual behavior, or facts were hardly sensitive to panel conditioning. The effect of panel conditioning in knowledge questions was bigger for questions where fewer respondents knew the answer and mainly associated with the number of times a respondent answered the exact same question before., Survey Research Methods, Vol 3, No 2 (2009)

Pavlovian fear conditioning describes a form of associative learning in which a previously neutral stimulus elicits a conditioned fear response after it has been temporally paired with an aversive consequence. Once acquired, the fear response can be extinguished by repeatedly presenting the former neutral stimulus in the absence of the aversive consequence. Although most patients suffering from anxiety disorders cannot recall a specific conditioned association between a formerly neutral stimulus and the feeling of anxiety, the produced behavioral symptoms, such as avoidance or safety behavior to prevent the anticipated aversive consequence are commonly exhibited in all anxiety disorders. Moreover, there is considerable similarity between the neural structures involved in fear and extinction in the rodent and in the human. Translational research thus contributes to the understanding of neural circuitries involved in the development and maintenance of anxiety disorders, and further provides hypotheses for improvements in treatment strategies aiming at inhibiting the fear response. Since the failure to appropriately inhibit or extinguish a fear response is a key feature of pathological anxiety, the present preclinical research focuses on the interplay between the amygdala and the medial prefrontal cortex (mPFC) during fear learning with particular regard to the prefrontal recruitment during fear extinction and its recall. By firstly demonstrating an increased mPFC activity over the time course of extinction learning with functional near-infrared spectroscopy, the main study of this dissertation focused on repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) as brain stimulation technique suitable to enhance extinction learning. Since hypofrontality is assumed to underlie the maintenance of pathological anxiety, rTMS application revealed an increased mPFC activity, which resulted in a decreased fear response on the behavioral level both during extinction learning as well as during the recall of extinction 24 hours later and in the absence of another stimulation. The following attempt to improve the generalization of extinction with rTMS from an extinguished stimulus to a second stimulus which was reinforced but not extinguished was at least partially evidenced. By revealing an increased prefrontal activity to the non-extinguished stimulus, the active and the placebo rTMS condition, however, did not differ on behavioral parameters. These preclinical findings were discussed in the light of genetic and environmental risk factors with special regard to the combination of a risk variant of the neuropeptide S receptor 1 gene polymorphism (NPSR1 rs324981) and anxiety sensitivity. While the protective homozygous AA genotype group showed no correlation with anxiety sensitivity, the NPSR1 T genotype group exhibited an inverse correlation with anxiety sensitivity in the presence of emotionally negative stimuli. In light of other findings assuming a role of the NPSR1 T allele in panic disorder, the revealed hypofrontality was discussed to define a risk group of patients who might particularly benefit from an augmentation of exposure therapy with rTMS. Taken together, the presented studies support the central role of the prefrontal cortex in fear extinction and suggest the usefulness of rTMS as an augmentation strategy to exposure therapy in order to decrease therapy relapse rates. The combination of rTMS and extinction has been herein evidenced to modulate fear processes in a preclinical approach thereby establishing important implications for the design of future clinical studies., Die Furchtkonditionierung nach Pavlov beschreibt einen assoziativen Lernmechanismus bei dem ein ursprünglich neutraler Stimulus nach wiederholter kontingenter Darbietung mit einem aversiven Stimulus zu einer konditionierten Furchtreaktion führt, die darauffolgend allein durch den nun konditionierten Reiz ausgelöst werden kann. Obwohl die meisten Angstpatienten keine initiale Reiz-Reaktionsverbindung erinnern können, gelten die Mechanismen der Furchtkonditionierung als Erklärungsmodelle für die Entstehung und Aufrechterhaltung von Angststörungen. Evidenz erhalten sie zudem durch den Einsatz und die Wirksamkeit expositionsbasierter Methoden in der Behandlung von Angststörungen. Ihnen liegt die Extinktion einer erworbenen konditionierten Reaktion zugrunde, bei der der konditionierte Reiz wiederholt ohne seine erwartete aversive Konsequenz dargeboten wird. Dies führt in der Folge zu einer abnehmenden Furchtreaktion. Da die neuronalen Strukturen, die in den Erwerb und die Extinktion einer konditionierten Furchtreaktion involviert sind, weitgehend speziesübergreifend sind, lassen sich aus Tiermodellen wertvolle Hypothesen zur Verbesserung bestehender Behandlungsstrategien mit dem Ziel der Reduktion der erworbenen Furchtreaktion generieren. Eine unzureichende Inhibition bzw. Extinktion der Furchtreaktion gilt als Charakteristikum von pathologischer Angst. Die im Rahmen dieser Dissertation vorgestellten Studien beschäftigen sich mit dem zugrundliegenden neurobiologischen Ungleichgewicht zwischen der Amygdala und dem Präfrontalkortex, das als ursächlich für die Aufrechterhaltung pathologischer Angst vermutet wird. Zunächst wird hierbei eine Untersuchung vorgestellt, bei der die zunehmende Beteiligung des Präfrontalkortex' über den Verlauf eines Extinktionstrainings erstmals mit der funktionellen Nahinfrarot- Spektroskopie dargestellt werden konnte. Da zunehmende Evidenz auf eine unzureichende präfrontale Kortexaktivierung bei pathologischer Angst hindeutet, beschäftigt sich die Hauptstudie dieser Dissertation mit der Fragestellung, ob die Aktivität des Präfrontalkortex' mit Hilfe der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS) gesteigert werden kann. In Analogie zu tierexperimentellen Untersuchungen konnte in einer Gruppe gesunder Probanden nach einer Stimulation mit rTMS verglichen mit einer Placebobedingung eine verringerte Furchtreaktion gezeigt werden, die auch während des Abrufs des Extinktionsgedächtnis nach 24 Stunden und unabhängig von einer erneuten Stimulation noch nachweisbar war. In einem nächsten Schritt wurde, wiederum in Anlehnung an tierexperimentelle Studien, die Generalisierung eines Extinktionstrainings auf einen ebenfalls konditionierten, aber nicht extingierten Stimulus untersucht. Hierbei zeigte sich eine partielle Bestätigung der Hypothesen. So konnten zwar auf behavioraler Ebene keine Gruppenunterschiede zwischen einer aktiven und einer Placebobedingung detektiert werden, in der aktiven Gruppe ließ sich 24 Stunden nach der Stimulation jedoch eine erhöhte präfrontale Kortexaktivierung auf den nicht-extingierten Stimulus zeigen. Diese Studienergebnisse werden auf Basis einer weiteren Arbeit zu Gen-Umwelt-Einflüssen diskutiert. Hierbei konnte eine Konstellation bestehend aus der Risikovariante (T Allel) des Neuropeptid S Rezeptor Gens (NPSR1 rs324981) und einer erhöhten Angstsensitivität im Unterschied zu einer homozygoten AA Genotyp-Gruppe mit einer verringerten präfrontalen Kortexaktivierung auf negative emotionale Stimuli assoziiert werden. Unter Einbezug des literarischen Kontexts zu NPSR1 und dem Auftreten der Panikstörung legen diese Ergebnisse nahe, dass insbesondere solche und ähnliche Risikogruppen von einer Augmentationsstrategie mit rTMS profitieren könnten. Zusammenfassend bestätigen die vorliegenden Studien die Rolle des Präfrontalkortex bei der Furchtextinktion und legen den Einsatz der rTMS für die Verbesserung der Expositionstherapie nahe. Aus diesen präklinischen Arbeiten werden Hinweise für die Umsetzung von klinischen Studien generiert, die über die Augmentation von Exposition mit rTMS zu einer Rückfallreduktion bei der Therapie von Angststörungen beitragen könnten.

Anxiety is an affective state characterized by a sustained, long-lasting defensive response, induced by unpredictable, diffuse threat. In comparison, fear is a phasic response to predictable threat. Fear can be experimentally modeled with the help of cue conditioning. Context conditioning, in which the context serves as the best predictor of a threat due to the absence of any conditioned cues, is seen as an operationalization of sustained anxiety. This thesis used a differential context conditioning paradigm to examine sustained attention processes in a threat context compared to a safety context for the first time. In three studies, the attention mechanisms during the processing of contextual anxiety were examined by measuring heart rate responses and steady-state-visually evoked potentials (ssVEPs). An additional focus was set on the processing of social cues (i.e. faces) and the influence of contextual information on these cues. In a last step, the correlates of sustained anxiety were compared to evoked responses by phasic fear, which was realized in a previously established paradigm combining predictable and unpredictable threat. In the first study, a contextual stimulus was associated with an aversive loud noise, while a second context remained unpaired. This conditioning paradigm created an anxiety context (CTX+) and a safety context (CTX-). After acquisition, a social agent vs. an object was presented as a distractor in both contexts. Heart rate and cortical responses, with ssVEPs by using frequency tagging, to the contexts and the distractors were assessed. Results revealed enhanced ssVEP amplitudes for the CTX+ compared to the CTX− during acquisition and during presentation of distractor stimuli. Additionally, the heart rate was accelerated in the acquisition phase, followed by a heart rate deceleration as a psychophysiological marker of contextual anxiety. Study 2 used the same context conditioning paradigm as Study 1. In contrast to the first study, persons with different emotional facial expressions were presented in the anxiety and safety contexts in order to compare the differential processing of these cues within periods of threat and safety. A similar anxiety response was found in the second study, although only participants who Abstract VIII were aware of the contingency between contexts and aversive event showed a sensory amplification of the threat context, indicated by heart rate response and ssVEP activation. All faces irrespective of their emotional expression received increased attentional resources when presented within the anxiety context, which suggests a general hypervigilance in anxiety contexts. In the third study, the differentiation of predictable and unpredictable threat as an operationalization of fear and anxiety was examined on a cortical and physiological level. In the predictable condition, a social cue was paired with an aversive event, while in the unpredictable condition the aversive event remained unpaired with the respective cue. A fear response to the predictable cue was found, indicated by increased oscillatory response and accelerated heart rate. Both predictable and unpredictable threat yielded increased ssVEP amplitudes evoked by the context stimuli, while the response in the unpredictable context showed longer-lasting ssVEP activation to the threat context. To sum up, all three studies endorsed anxiety as a long-lasting defensive response. Due to the unpredictability of the aversive events, the individuals reacted with hypervigilance in the anxiety context, reflected in a facilitated processing of sensory information and an orienting response. This hypervigilance had an impact on the processing of novel cues, which appeared in the anxiety context. Considering the compared stimuli categories, the stimuli perceived in a state of anxiety received increased attentional resources, irrespective of the emotional arousal conveyed by the facial expression. Both predictable and unpredictable threat elicited sensory amplification of the contexts, while the response in the unpredictable context showed longer-lasting sensory facilitation of the threat context., Angst wird als ein langanhaltender Zustand, induziert durch eine unvorhersehbare, diffuse Bedro-hung, gesehen. Furcht hingegen wird als eine kürzere Reaktion auf einen spezifischen Bedrohungsreiz definiert. Diese phasische Reaktion kann durch Furchtkonditionierung induziert werden. Bei der Kontextkonditionierung hingegen wird durch die Abwesenheit vorhersagender Hinweisreize der Kontext zum besten Prädiktor für den aversiven Reiz und induziert dadurch eine chronische Erwartung der Bedrohung und einen langanhaltenden Angstzustand. Diese Promotionsarbeit präsentiert ein neu angepasstes differentielles Kontextkonditionierungspara-digma, welches implementiert wurde, um ein kontinuierliches Maß langanhaltender Angst im Be-drohungskontext zu erhalten. In drei Studien wurden Aufmerksamkeitsmechanismen mittels Erhebung von Herzrate und steady-state visuell evozierte Potentiale (ssVEPs) untersucht. Ein zusätzlicher Fokus lag in der Verarbeitung von sozialen Reizen (d.h. Gesichtern) und dem Einfluss von kontextuellen Informationen. Zusätzlich wurden mittels eines bereits etablierten Paradigma, welches die Vorhersagbarkeit von Bedrohungsreizen moduliert, die elektrokortikalen und physiologischen Korrelate von Angst mit Furchtreaktionen verglichen. In der ersten Studie wurde ein Kontextstimulus mit einem aversiven lauten unvorhersagbaren Geräusch assoziiert, während ein zweiter Kontextstimulus ungepaart blieb. In diesem differenti-ellen Paradigma entstanden so ein Angstkontext (CTX+) und ein Sicherheitskontext (CTX-). Nach der Akquisition wurden ein sozialer Agent und ein Objekt als Distraktoren in beiden Kontexten präsentiert. Die Herzrate und die kortikale Aktvierung mittels ssVEPs in Reaktion auf beide Kontexte und beide Distraktoren wurden gemessen. Die Ergebnisse zeigten erhöhte ssVEP-Amplituden in Reaktion auf den CTX+ im Vergleich zum CTX- während der Akquisitionsphase und der simultanen Präsentation der Distraktoren. Diese langanhaltende Angstreaktion wurde unterstützt durch Befunde von einer Akzeleration der Herzrate während der Konditionierungsphase und einer darauffolgenden Dezeleration im Angstkontext. Studie 2 verwendete dasselbe Kontextkonditionierungsparadigma wie die erste Studie, allerdings wurden hier Personen mit unterschiedlichen emotionalen Gesichtsausdrücken als Distraktoren Zusammenfassung X im Angst- und Sicherheitskontext präsentiert, um die differentielle Verarbeitung von emotionalen Reizen innerhalb von Phasen der Angst und Sicherheit zu untersuchen. Es konnte eine ähnliche Angstreaktion wie in der ersten Studie nachgewiesen werden, allerdings zeigte sich diese nur bei den kontingenzbewussten Probanden, die den Zusammenhang zwischen den aversiven Konse-quenzen und den beiden Kontexten richtig wiedergeben konnten. Sie zeigte sich in einer sensorischen Verstärkung des CTX+, abgeleitet durch Herzrate und ssVEP-Aktivierung. Alle Gesichter, unabhängig ihres emotionalen Gehalts, evozierten verstärkte Aufmerksamkeitsres-sourcen im CTX+, was auf eine generelle Hypervigilanz in Angstkontexten hindeutet. In der dritten Studie wurde die Differenzierung von vorhersagbarer und unvorhersagbarer Be-drohung, als Operationalisierung von Furcht und Angst, auf kortikaler und physiologischer Ebene untersucht. In der vorhersagbaren Bedingung wurde ein sozialer Reiz mit einem aversiven Ereignis gepaart; in der unvorhersagbaren Bedingung wurde dieses aversive Ereignis zufällig prä-sentiert. Eine Furchtreaktion auf den vorhersagbaren Reiz konnte mit erhöhten ssVEP-Amplituden sowie einer erhöhten Herzrate gezeigt werden. Sowohl die vorhersagbare als auch die unvorhersagbare Bedrohung lösten eine sensorische Verstärkung der Kontexte gegenüber der Sicherheitsbedingung aus, wobei die Reaktion auf den unvorhersagbaren Kontext eine länger an-dauernde ssVEP-Aktivierung beinhaltete. Die Ergebnisse von den drei Studien konnten Angst als eine langanhaltende defensive Reaktion bestätigen. Aufgrund der Unvorhersagbarkeit der aversiven Ereignisse reagieren Individuen mit einer erhöhten Wachsamkeit im Angstkontext, gezeigt in einer erleichterten Verarbeitung von sensorischer Information und einer Orientierungsreaktion. Diese erhöhte Wachsamkeit hatte auch einen Einfluss auf die Verarbeitung von neuen Reizen, welche im Angstkontext erschienen. Abhängig von den Vergleichsstimuli, erhielten Stimuli die im Angstkontext wahrgenommen wurden, erhöhte Aufmerksamkeitsressourcen, unabhängig vom emotionalen Gehalt der Gesichter. Sowohl vorhersagbare als auch unvorhersagbare Bedrohungen förderten eine ver-stärkte sensorische Verarbeitung der Kontexte, während diese im Angst- im Gegensatz zum Furchtkontext länger andauerte.

This thesis tested a principle according to which implicit motives influence implicit instrumental conditioning processes. Analyzing results from four studies I investigated possible scaling effects of implicit motives, motivational dispositions working outside of conscious awareness that select, energize and orient behavior, on implicit instrumental conditioning processes in a sequence learning paradigm. I focused on the power motive (n Power), the capacity to experience having impact on others as satisfying. Given a high motive level, an affect-amplifying function inherent to implicit motives imbues motive-relevant positive incentives with an even stronger positive affective quality and motive-relevant disincentives with an even stronger negative quality. This should facilitate instrumental conditioning if such incentives or disincentives are used as reward or punishment stimuli. My indicator of conditioning effects was implicit learning in a sequence learning task similar to the Serial Response Task, the Differential Implicit Learning Task (DILT). It was combined with performance-contingent reinforcement according to an accuracy criterion, the number of errors made when executing the sequences or sequence elements. Implicit learning was assessed as accuracy on fixed, repeating, learnable sequences versus accuracy on random sequences (negative transfer effect). Accuracy was chosen as dependent variable, because the basal ganglia, which play a role both in n Power-dependent reinforcement phenomena and in learning spatial stimulus-sequences, influence learning particularly via error signals. Also, the basal ganglia have been linked to social intuition. Based on theories linking implicit learning and social intuition and on Motivational Field Theory (MFT) which includes the incentive value of different facial expressions of emotion (FEEs) for different implicit motives and thus builds on motives` affect-amplifying effect, n Power-relevant FEEs were used as reinforcers for performance-contingent feedback on the DILT. Dominant FEEs as reinforcers, like joy or anger, as n Power disincentives should deteriorate implicit learning performance compared to neutral FEEs, while submissive displays (surprise) as n Power incentives should improve it. Based on previous studies, my analyses besides n Power included activity inhibition (AI; assessed by counting the word “not” in the Picture Story Exercise, PSE, the projective standard measurement method for implicit motives) and gender match (match between perceiver gender and sender gender of the persons on the FEE-pictures). Exploratively, I also investigated possible effects of the affiliation motive (n Affiliation), the capacity to experience harmonious relationships with other people as satisfying. In Study 1, I compared the implicit learning accuracy potential of four DILT-versions of differing sequence length (eight vs. 12 trials) and distractor usage (no vs. one distractor in addition to the target stimulus), each featuring one blue and one yellow sequence and three interspersed negative transfer effect assessments. Overall implicit learning in terms of accuracy and speed was stable for my DILT-modifications. Sequence length per se did not influence implicit learning gains. Explicit learning assessed in three different awareness tests did not systematically influence main results for accuracy. Overall, keeping the 12-trial-sequence-DILT without distractors seemed advisable, because on a descriptive level error scores were highest there and accuracy gains were higher on no-distractor DILTs. Study 2 and 3 featured the first designs ever to combine performance-contingent reinforcement with implicit learning in a 12-element-DILT and implicit motives as assessed with the PSE. Accuracy gain differences between two sequences with different reinforcement contingencies were used as indicators of instrumental conditioning effects. To maximize the differential implicit learning gains, reward-FEEs on a blue sequence were the punisher-FEEs on a yellow sequence and vice versa. Deriving reinforcers from MFT to engage motives in instrumental conditioning, FEE-classes used as reward or punishment stimuli were a neutral and a dominance-relevant (joy in Study 2; anger in Study 3) FEE, respectively. A general motive-dependent scaling effect for n Power or the inhibited power motive (IPM), a combination of high n Power with high AI, was not obtained, respectively. However, in the context of joy-FEEs, IPM had a positive influence on differential learning gains for males in Study 2, and for male FEE-gender in the context of anger faces in Study 3, with the latter result being not robust. While there were no instrumental conditioning effects without considering motives, Gender x FEE-gender effects emerged, with for example opposite-sex anger being more detrimental to implicit learning than same-sex anger in Study 3. For n Affiliation, the only notable finding was a gender-match effect for low-affiliation individuals indicating a more negative influence of opposite- versus same-sex anger in Study 3. Overall, implicit learning in both studies was robust. Alternative explanations in terms of explicit learning were unlikely, as it did not systematically influence my main results. Study 4 combined insights from Study 1´s implicit learning optimization with massed trial-wise reinforcement, two test-blocks and reinforcer-FEEs pre-tested for senders` implicit motive levels into a paradigm aiming at maximizing the probability for detecting motives` possible instrumental conditioning effects. Again comparing two sequences, MFT´s full dominance spectrum was used, contrasting surprise and anger, respectively, as reward or punishment. Additionally, I assessed liking for reinforcers with explicit questions on FEEs before and after the DILT. A direct, block-dependent n Power effect on differential accuracy gains (surprise versus anger) was obtained, which was negative at T1 and positive at T2, and a direct positive IPM effect. An additional Sender gender x n Power x AI interaction yielded stronger results for female faces, not for male faces like in Study 3. No instrumental conditioning effects regardless of motives and no general gender match effect were obtained. For n Affiliation, again an interaction with gender match like in Study 3 emerged, supplemented by block, with higher relative learning gains for same- versus opposite-sex faces at T1 in the context of a low n Affiliation. Explicit liking for the reinforcers used did not correlate with motives and did not systematically influence my results. Again results could draw on implicit learning and were not systematically moderated by explicit learning. From the four sub-studies, I derived the following conclusions: First, implicit motives replicably influence instrumental conditioning processes. For the first time, actually performance-contingent feedback was used. However, the direct effect of n Power was only observed in a block-dependent way in Study 4 and most likely the n Power x AI interaction, particularly IPM, is of special importance. Such an interaction was present in all three motive-relevant sub-studies, even if it was dependent on male gender or male sender gender in Study 2 and 3, respectively. This supports results indicating that IPM individuals exert their desire for impact in a more sophisticated way and react more socially adaptive to FEEs. Second, gender match plays a role in instrumental conditioning processes with FEEs, perhaps due to differential interactional goals in opposite- vs. same-sex encounters. Yet there were no replicable interactions of gender match with n Power or the n Power x AI interaction. Third, AI has to be considered in paradigms including n Power and FEEs, because the most consistent pattern of results across sub-studies with clearer results for IPM was only detected through inclusion of AI. Fourth, the DILT can be modified on a general level for usage with personality tests and for motive-specific use and afterwards produces clearer results. Contributions of this thesis are, among others, comparing different DILT-versions, adding trial-wise reinforcement, or usage of FEEs with known motive levels. Fifth, results were actually due to implicit instrumental conditioning, because they were systematically moderated by explicit learning just as little as they were by explicit evaluation of the reinforcers. Moreover, in line with previous research, results showed that accuracy is influenced by n Power in the presence of matching incentives. In closing, I interpret my results based on the notion that implicit motives, via their affect-amplifying function for motive-relevant stimuli or events, contribute to competency development, with an integrated learning experience promoting behavioral competency which in turn promotes future reinforcement-attaining behavior which enhances the learning experience in a virtuous circle. The striatum-mediated instrumental reinforcement of motor behavior in the basal ganglia is one of the pathways through which motives contribute to this learning experience. My results underscore the adaptive value of this learning experience particularly regarding social intuition. Taken together, the supposed principle was supported with slight limitations: implicit motives influence instrumental conditioning processes, but, at least for n Power, other factors have to be simultaneously considered, particularly AI.

Akuter Stress beeinflusst mittels neuroendokriner Botenstoffe Lern- und Gedächtnisprozesse. In dieser Arbeit wurde anhand zweier experimenteller Paradigmen (prädiktives Lernen und Furchtkonditionierung) in fünf Studien der Einfluss von Stress auf das Extinktionsgedächtnis untersucht. Dabei wurde der Zeitpunkt der Stressinduktion systematisch variiert, um gedächtnisphasenspezifische Stresseffekte feststellen zu können. Im Fokus standen das kontextabhängige Wiederauftreten der konditionierten Reaktion (Renewal) sowie eine mögliche Interaktion von Kontext- und Stresseffekten. Es zeigte sich, dass in Abhängigkeit von der Gedächtnisphase distinkte Stresseffekte auftreten und sowohl der Erregungsgrad, der durch die Aufgabe vermittelt wird, als auch der Kontext eine wichtige Rolle spielen. Insgesamt scheint Stress die Konsolidierung des Extinktionsgedächtnis kontextabhängig zu stärken, während der Abruf der erregenderen Erinnerung unter Stress beeinträchtigt wird. Acute stress modulates learning and memory processes via neuroendocrine messengers. In this thesis, a predictive learning task and a fear conditioning paradigm were applied to investigate the effects of stress on extinction memory in five studies. In order to examine effects of stress on specific memory phases, the timing of stress induction was varied systematically. All studies focused on the context-dependent renewal of conditioned responses, thus also allowing to test for potential interactions between contextual modulation and stress. Results showed that the effects of stress differed depending on the affected memory phase. Moreover, the arousal conveyed by the experimental paradigm as well as the contextual modulation played an important role. Taken together, the findings indicate that stress enhances the consolidation of extinction memory in a context-dependent fashion while impairing retrieval of the more arousing memory.

Der Flyer erklärt die Phasen der Eingewöhnung eines Kindes in die Kindertagespflege.