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Os acidentes envolvendo cobras e escorpiões apresentam uma grande importância epidemiológica no Brasil e no mundo. A dor é um importante efeito local do envenenamento pela serpente Bothrops jararaca e pelos escorpiões Tityus serrulatus e Tityus bahiensis. Pouco se sabe sobre os mecanismos envolvidos na dor induzida por veneno de serpentes e escorpiões. A jararagina é uma metaloproteinase do veneno de Bothrops jararaca capaz de induz hiperalgesia mecânica em modelos murinos. O presente estudo investigou a participação de mecanismos espinais, avaliando o envolvimento das células da glia (astrócitos e micróglia) e das proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK; ERK, p38 e JNK) na hiperalgesia mecânica induzida por essa metaloproteinase. Para isso, camundongos Swiss foram estimulados com jararagina (1 μg/pata) e a ativação das células da glia, produção de citocinas e a ativação das MAPKs foram avaliadas na medula espinal. A jararagina induziu a ativação dos astrócitos e da micróglia, produção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α e IL-1β) e a fosforilação da p38 e JNK e a na medula espinal. Para verificar a participação das células da glia, das citocinas, do NFkB e da via MAPKs na hiperalgesia induzida pela jararagina, os animais foram tratados por via intratecal com inibidor de TNF-α (etanercept), IL-1β (IL-1ra), NFkB (PDTC), micróglia (minociclina), astrócitos (α-aminoadipate), ERK (PD 98059), p38 (SB 202190) ou JNK (SP 600125) antes do estímulo periférico com a jararagina. Todos os tratamentos testados foram capazes de diminuir a hiperalgesia. Desta maneira, demonstramos a participação de mecanismos espinais na hiperalgesia mecânica induzida pela jararagina, os quais incluem a ativação das células da glia, produção de citocinas pró-inflamatórias na medula espinal via NFkB e ativação das MAPKs espinais. Investigou-se os mecanismos hiperalgésicos induzidos pelos venenos de Tityus bahiensis e Tityus serrulatus, avaliando o papel do recrutamento de celular, citocinas pró-inflamatórias (TNF-α e IL-1β) e do fator de transcrição NFκB. Para isso, camundongos Swiss foram estimulados com os venenos de Tityus bahiensis e Tityus serrulatus nas dose de 0,2, 0,6, 1,2 e 2,4µg/20µL i.pl. e a hiperalgesia mecânica e térmica induzida foram avaliadas das 0.5 -5 h após o estímulo e a avaliação da atividade da MPO e NAG foram avaliadas 5h após injeção de veneno de escorpião na pata. A dose 2,4µg dos venenos de Tityus bahiensis e Tityus serrulatus induziram dor espontânea e aumentaram os níveis de TNF-α e IL-1β após injeção. O pré-tratamento sistêmico com etanercept (10 mg/kg), IL-1ra (30 mg/kg) e PDTC (inibidor de NFκB; 100 mg/kg) inibiram a hiperalgesia mecânica e térmica induzida pelos venenos de Tityus bahiensis e Tityus serrulatus, atividade da MPO e NAG e dor espontânea. Assim, esses dados demonstram que o recrutamento de neutrófilos e macrófagos, citocinas pró-inflamatórias, TNF-α e IL-1β, e do fator nuclear de transcrição NFκB desempenham um papel importante na nocicepção induzida pelos venenos de Tityus bahiensis e Tityus serrulatus. Dessa maneira, a compreensão dos fatores moduladores na dor induzida por venenos de serpentes e escorpiões são essenciais para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas mais eficazes e propiciem uma assistência de melhor qualidade às vítimas de acidentes ofídicos e escorpiônicos. Snake and scorpion envenomation cause a significant health and economic burden in Brazil and in the worldwide. Bothrops jararaca bite and Tityus bahiensis and Tityus serrulatus sting cause severe local pain. Very little is known about the pain pathways induced by snake and scorpion venoms. Jararhagin, a metalloprotease from Bothrops jararaca venom, is able to induce mechanical hyperalgesia in animal model. Herein, we investigated the involvement of glial cells (astrocytes and microglia) and mitogen-activated protein kinase (MAPK; ERK, p38 and JNK) in mechanical hyperalgesia induced by jararhagin. We evaluated the activation of glia cells, cytokines production and activation of MAPKs in spinal cord following injection of jararhagin (1 μg/paw) in Swiss mice. Jararhagin induced astrocytes and microglia activation, TNF-α, and IL-1β production and p38 and JNK phosphorylation. Inhibitor of TNF-α (etanercept), IL-1β (IL-1ra), NFkB (PDTC), microglia (minocycline), astrocyte (α-aminoadipate), ERK (PD 98059), p38 (SB 202190) or JNK (SP 600125) were intrathecally injected in mice before stimulus with jararhagin to evaluate the involvement of glia cells, cytokines, NFkB and MAPKs pathway in mechanical hyperalgesia induced by this metalloprotease. All inhibitors reduced jararhagin-induced hyperalgesia. Thus, we demonstrated the spinal mechanisms in jararhagin-induced hyperalgesia which involves the activation of spinal cells, NFκB-induced production of pro-inflammatory cytokines and activation of MAPK pathway in the spinal cord. Finally, the hyperalgesic mechanisms of Tityus bahiensis and Tityus serrulatus venom were investigated focusing on the role of recruitment of cells, proinflammatory cytokines (TNF-α and IL-1β) and the transcription factor NFκB. Intraplantar administration of Tityus bahiensis and Tityus serrulatus venom 0.2, 0.6, 1.2 and 2.4µg/20 μL i.pl. induced mechanical and thermal hyperalgesia, and increased MPO and NAG activity at 5h after scorpion venoms injection in the paw tissue. Tityus bahiensis and Tityus serrulatus venom (2.4 µg) induced overt pain-like behaviour and increased TNF-α levels at and IL-1β levels after scorpion venoms injection in the paw tissue. The systemic pre-treatment with etanercept (10 mg/kg), IL-1ra (30 mg/kg) and PDTC (NFκB inhibitor; 100 mg/kg) inhibited Tityus bahiensis and Tityus serrulatus venom-induced mechanical and thermal hyperalgesia, MPO and NAG activity and overt pain-like behaviour. Thus, these data demonstrate the involvement of neutrophils, macrophages, pro-inflammatory cytokines TNF-α and IL-1β and nuclear transcription factor NFκB in Tityus bahiensis and Tityus serrulatus venom-induced mechanical thermal hyperalgesia and overt pain-like behaviour indicating that targeting these mechanisms might contribute to reduce the pain induced by scorpion venoms. Understanding the mechanisms activated by snake and scorpion venoms are essential to develop new effective treatments and enables a better management of snakebite and scorpionism patients.

A Jararagina é uma metaloproteinase hemorrágica presente no veneno da Bothrops jararaca, cujo efeito nociceptivo e mecanismos nociceptivos com enfoque na participação das citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-1β e do fator de transcrição (NFκB) foram investigados. A administração intraplantar de jararagina (1, 10, 100 e 1000 ng/pata) induziu hiperalgesia mecânica e aumentou os níveis de TNF-α 1ª,3ª e 5ª hora e IL-1β na 0,5ª, 1ª e 3ª hora após sua administração. O pré-tratamento com a morfina (2, 6, 12 µg/paw) inibiu a hiperalgesia mecânica induzida pela jararagina. O pré-tratamento sistêmico ou local com Etanercept (10 mg/Kg; 100 µg/pata), IL-1ra (30 mg/Kg; 100 pg/pata) e PDTC (100 mg/Kg; 100 µg/pata), respectivamente, inibiram a hiperalgesia mecânica induzida pela jararagina. O pré-tratamento com PDTC diminuiu os níveis de TNF-α e IL-1β produzido pela administração da jararagina. A co-administração de jararagina (0,1 ng/pata) com TNF-α (0,1 pg/pata) ou jararagina (0,1 ng/pata) com IL-1β (1 pg/pata) demonstrou potencialização da hiperalgesia mecânica comparada a administração separada de jararagina, TNF-α e IL-1β. Dessa forma, este estudo demonstrou o envolvimento das citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-1β e do fator de transcrição NFκB na hiperalgesia mecânica induzida pela jararagina. Jararhagin is hemorrhagic metalloprotease isolated from Bothrops jararaca snake venom. In the present study, the participation of prohyperalgesic cytokines (TNF-α and IL-1β) and transcription factor (NFκB) in jararhagin-induced mechanical hyperalgesia were evaluated. Intraplantar administration of jararhagin (1, 10, 100 and 1000 ng/paw) induced mechanical hyperalgesia and increased the levels of TNF-α 1, 3 and 5 h, and IL-1β levels at 0.5, 1 and 3 hour after its administration. The pre-treatment with morphine (2, 6, 12 µg/paw) inhibited jararhagin-induced mechanical hyperalgesia. The systemic or local pre-treatment with Etanercept (10 mg/Kg; 100 µg/paw), IL-1ra (30 mg/Kg; 100 pg/paw) and PDTC (100 mg/Kg; 100 µg/paw), respectively, inhibited jararhagin-induced mechanical hyperalgesia. The pre-treatment with PDTC decreased the levels of TNF-α and IL-1β produced by the administration of jararhagin. Co-administration of jararhagin (0,1 ng/paw) plus TNF-α (0,1 pg/paw) or jararhagin (0,1 ng/paw) plus IL-1β (1 pg/paw) demonstrated a potentiating hyperalgesic response of those combinations. Thus, the present study demonstrated the involvement of pro-hyperalgesic cytokines TNF-α and IL-1β, and nuclear transcriptions factor NFκB in jararhagin-induced mechanical hyperalgesia in mice.

Com o aumento da expectativa de vida da população mundial, aumenta-se também o risco de ser acometido por condições inflamatórias crônicas, como as artrites. Como consequência, o consumo de fármacos para o tratamento dessas doenças tende a crescer paralelamente. A classe de medicamentos mais prescrita aos pacientes com quadros inflamatórios e álgicos são os anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), um grupo heterogêneo de compostos que agem com afinidades diferentes inibindo a enzima ciclo-oxigenase (COX) em suas duas isoformas, com efeitos anti-inflamatórios e analgésicos. No entanto, os AINES podem apresentar efeitos colaterais amplamente descritos, como danos gastrointestinais, lesão renal aguda e disfunção cardiovascular, usualmente associados ao tempo de uso, seletividade para COX-1/COX-2 e a dose utilizada. As pesquisas buscando novas opções farmacológicas para o tratamento dessas condições usando compostos naturais que possam prevenir e tratar os danos causados pelas doenças e pelo uso dos medicamentos tradicionais vem ganhando importância, especialmente os estudos relacionados aos flavonoides. No presente estudo, foram avaliadas duas moléculas, a flavanona naringenina que foi testada em modelo de artrite induzida por zimosan, e a hesperidina metil chalcona (HMC), subproduto da flavanona hesperidina após processo de metilação, que foi testada em modelo de lesão renal induzida por diclofenaco sódico. A naringenina foi capaz de inibir a dor e edema articulares de maneira dose-dependente, sendo a dose de 50 mg/kg selecionada para os experimentos subsequentes. A HMC inibiu o recrutamento de leucócitos, alterações histopatológicas, ativação de NFκB e de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β e IL-33), assim como a expressão do RNAm para prepro-ET-1, adicionalmente levando ao aumentou da produção da citocina anti-inflamatória IL-10. A naringenina também inibiu a ativação do inflamassoma (expressão de RNAm para Nlrp3, ASC, caspase-1 e pró-IL-1β) e estresse oxidativo (redução da expressão de mRNA de gp91phox e produção de ânion superóxido, e aumento dos níveis de GSH), além de aumentar a expressão proteica de Nrf2 em células hematopoiéticas CD45+ e expressão do RNAm para Nrf2 e HO-1. A HMC foi capaz de reduzir os níveis de ureia e creatinina, estresse oxidativo (redução nos níveis de ânion superóxido e aumento na capacidade antioxidante), e produção de citocinas pró-inflamatórias IL-6, IFN-γ e IL-33 no sangue na dose de 3 mg/kg. Ainda, foi observado que nos rins houve redução do estresse oxidativo (aumento da capacidade antioxidante), redução da produção de citocinas pro-inflamatórias (IL-1β, IL-6, IFN-γ e IL-33), e aumento da produção de IL-10, além de redução das alterações histopatológicas e níveis urinários da enzima NGAL. Por fim, a HMC induziu a expressão do RNAm para Nrf2, e para seus genes-alvo HO-1 e Nqo1 no tecido renal. As duas moléculas avaliadas demonstraram resultados promissores em modelos pré-clínicos de artrite e lesão renal aguda, merecendo assim atenção clínica adicional. With the increase in life expectancy of the world population, the risk of being affected by inflammatory chronic conditions, such as arthritis, also increases. As a consequence, the consumption of drugs for the treatment of these diseases tends to grow in parallel. The class of drugs most prescribed to patients with inflammatory and painful conditions are non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), a group of compounds that act by inhibiting with varied selectivities the cyclooxygenase enzyme (COX) in its two isoforms, with anti-inflammatory and analgesic effects. However, side effects are well described, such as gastrointestinal damage, acute kidney injury and cardiovascular dysfunction, usually associated with the time of use, selectivity to COX-1/COX-2 and the dosage. Research seeking new pharmacological tools for the treatment of these conditions, specially approaching natural compounds that can prevent and treat the damage caused by diseases and the use of traditional medicine has been gaining importance, mainly studies related to flavonoids. In the present study, two molecules were analyzed, the flavanone naringenin, which was tested in a mouse model of zymosan-induced arthritis, and hesperidin methyl chalcone (HMC), a by-product of the flavanone hesperidin after the methylation process, which was tested in a mouse model of sodium diclofenac-induced acute kidney injury. Naringenin was able to inhibit articular pain and swelling in a dose-dependent manner and the dose of 50 mg/kg was selected for further experiments. HMC inhibited leukocyte recruitment, histopathological changes, activation of NFκB and pro-inflammatory cytokines (including TNF-α, IL-1β and IL-33), as well as mRNA expression for prepro-ET-1, additionally leading to increased production of the anti-inflammatory cytokine IL-10. Naringenin also inhibited inflammasome activation (mRNA expression for Nlrp3, ASC, caspase-1 and pro-IL-1β) and oxidative stress (reduced gp91phox mRNA expression and superoxide anion production, and increased levels of GSH), in addition to increasing Nrf2 protein expression in CD45+ hematopoietic cells and mRNA expression for Nrf2 and HO-1. HMC was able to reduce blood urea and creatinine levels, oxidative stress (reduction in superoxide anion levels and increase in antioxidant capacity), and the levels of pro-inflammatory cytokines IL-6, IFN-γ and IL- 33 in the dose of 3 mg/kg. Furthermore, it was observed that in the kidneys there was a reduction in oxidative stress (increased antioxidant capacity), a reduction in the production of pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, IFN-γ and IL -33), and increased production of IL-10, in addition to reducing histopathological changes and urinary levels of the NGAL enzyme. Finally, HMC induced mRNA expression for Nrf2, and its target genes HO-1 and Nqo1 in the kidney tissue. The two molecules evaluated showed promising results in preclinical models of arthritis and acute renal injury, thus deserving additional clinical attention.

Hypericum perforatum (Hp) é o nome científico da erva de São João, amplamente utilizada para fins terapêuticos especialmente no tratamento da depressão moderada. O efeito analgésico do extrato de H. perforatum foi demonstrado em condições dolorosas como em modelos de constrição do nervo ciático, neuropatia induzida por diabetes, enxaqueca dentre outros. Porém há pouco conhecimento sobre sua modulação da dor inflamatória. Neste trabalho, avaliamos o efeito analgésico do extrato de Hp em vários modelos de dor inflamatória. Os camundongos foram tratados com extrato de Hp (30-300 mg/kg, v.o.), indometacina (controle anti-inflamatório, 5 mg/kg, i.p.) ou veículo (5% tween 80 em salina) antes da injeção dos estímulos inflamatórios (carragenina (300 μg/pata); formalina (1,5% - 25 μl/pata); ácido acético (0,8% i.p); fenil-p-benzoquinona (1,890 μg/kg i.p.); adjuvante completo de Freund’s (10 μl/pata)). O pré-tratamento com extrato de Hp por via oral inibiu de maneira dose-dependente a hiperalgesia inflamatória induzida pela administração de ácido acético bem como inibiu os comportamentos de dor manifesta induzidos por fenil-p-benzoquinona, formalina e Adjuvante completo de Freund’s (CFA). O tratamento com extrato de Hp também inibiu a hiperalgesia mecânica na inflamação aguda induzida pela carragenina e inflamação prolongada induzida pelo CFA. Quanto aos mecanismos de ação do extrato de Hp , envolvem a inibição da produção da citocina pró-inflamatória IL-1β. Além disso, o feito analgésico do extrato de Hp foi inibido pelos pré-tratamentos com L-NAME, ODQ, KT5823 e glibenclamida, demonstrando que o efeito analgésico também é dependente da ativação da via NO/GMPc/PKG/canais de potássio dependentes de ATP, respectivamente. Esses resultados demonstram que o H. perforatum apresenta efeito analgésico e que seus mecanismos envolvem a inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias e ativação da via NO/GMPc/PKG/K+ATP. Hypericum perforatum (Hp) is the scientific name of the popular St. John's wort widely used for therapeutic purposes especially in the treatment of moderate depression. The analgesic effect of the extract of H. perforatum has been demonstrated in painful conditions such as sciatic nerve constriction models, diabetes-induced neuropathy, migraine, among others. However, your role in modulation of inflammatory pain is yet unknown. In this work the analgesic effect of Hp was evaluated in several models of inflammatory pain. Mice were treated with Hp (30-300 mg/kg, p.o.), indomethacin, which was used as anti-inflammatory drug control (5 mg/kg, i.p.), or vehicle (5% tween 80 plus saline) prior to different inflammatory stimulus injection: carrageenin (300 μg / paw), formalin (25 μl / paw), acetic acid (0.8% i.p.), phenyl-p-benzoquinone (1.890 μg / kg i.p.), and Freund's Complete Adjuvant (10 μl / paw). Oral pre-treatment with Hp dose-dependently inhibited acetic acid administration-induced inflammatory nociception as well as inhibited phenyl-p-benzoquinone, formalin and Freund's Complete Adjuvant (CFA)-induced nociceptive behaviour. Hp treatment also inhibited mechanical hyperalgesia in carrageenin-induced acute inflammation, and prolonged CFA-induced inflammation. Regarding the mechanisms of action of Hp, there was inhibition of the production of pro-inflammatory cytokine IL-1β. In addition, the analgesic effect of Hp was inhibited by pre-treatments with L-NAME, ODQ, KT5823 and glibenclamide, demonstrating that the analgesic effect is also dependent on activation of the NO/GMPc/PKG/K+ATP respectively. These results demonstrate that H. perforatum has analgesic effect and that its mechanisms involve inhibition of cytokine production and activation of the NO/GMPc/PKG/K+ATP pathway.

Maresina-1 (MaR1) é um mediador lipídico pró-resolução (SPM) com efeito anti-inflamatório potente. Assim, o objetivo geral dessa tese foi avaliar o efeito da Maresina-1 em silenciar nociceptores, podendendo assim, atuar no controle da dor inflamatória e como alternativa não hormonal para o tratamento da endometriose. Espcificamente, os objetivos dessa tese foram 1) avaliar o efeito analgésico e anti-inflamatório Maresina-1 em modelo de dor e inflamação induzidos pelo adjuvante completo de Freund (CFA) e carragenina; 2) padronizar um modelo não cirúrgico de dor associada à endometriose; 3) avaliar o efeito da MaR1 no modelo de endometriose. Ademais, essa tese oferece revisões sobre o efeito analgésico dos SPMs e sobre importância da capsaicina e TRPV1 na modulação da dor e inflamação. No primeiro trabalho, demonstramos que a MaR1 reduziu a hiperalgesia mecânica e térmica induzida por carragenina e CFA e o recrutamento de neutrófilos e macrófagos próximo a fibras CGRP+ na pele da pata. Além disso, a MaR1 reduziu ativação das células da glia e produção de IL-1β e TNF-α e na medula espinal. No gânglio da raiz dorsal (DRG), MaR1 reduziu a expressão do RNAm de Nav1.8 e Trpv1, e a liberação de CGRP. Os efeitos analgésicos e anti-inflamatórios duradouros da MaR1 (5 dias com um único tratamento) sugerem que os SPMs se tornar uma nova classe de drogas importantes para o tratamento da dor inflamatória. Para o segundo trabalho, nos propusemos a estabelecer um modelo não cirúrgico de dor associada à endometriose em camundongos. A endometriose é uma doença inflamatória que afeta aproximadamente 10% das mulheres e que cursa com dor pélvica ou abdominal debilitante. Além de requererem cirurgia, os modelos existentes não induzem a dor espontânea, que é o principal sintoma de pacientes com endometriose. A endometriose foi induzida não cirurgicamente pela injeção intraperitoneal de fragmentos dissociados de útero de camundongo doador em camundongo receptor. Nosso modelo produz mudanças neuronais e comportamentais (como presença de dor evocada e dor espontânea) que mimetizam a doença em mulheres. Esse modelo também responde a fármacos clinicamente ativos (letrozol e danazol) e pode ser usado, portanto, para avaliar o efeito de novas terapias. Dessa forma, o próximo objetivo foi investigar o efeito da MaR1 no modelo de endometriose. O tratamento com a MaR1 não só reduz a dor abdominal, mas também diminuiu a porcentagem de camundongos com lesões e o tamanho das lesões. Parte desse efeito está relacionado com a inibição da ativação de neurônios CGRP+, como observado pela diminuição da colocalização de CGRP com NF-κB por imunofluorescência no DRG. Em conclusão, demonstramos que a MaR1 apresenta um efeito analgésico duradouro (5 dias após um único tratamento) no modelo de dor induzida por CFA que está relacionado a sua capacidade em bloquear a ativação de nociceptores TRPV1+ e a liberação do neuropeptídeo CGRP. Ademais, padronizamos um modelo não-cirúrgico de dor associada à endometriose que é sensível a fármacos clinicamente ativos, como letrozol e danazol. Demonstramos também que a MaR1 reduz não apenas a dor abdominal, mas também a porcentagem de camundongos com lesões e o tamanho das lesões endometrióticas. Parte desse efeito está relacionado com a habilidade da MaR1 em reduzir a ativação de nociceptores CGRP+. Esses dados indicam que a MaR1 é uma molécula promissora para o tratamento de doenças inflamatórias, como a endometriose. Maresin-1 (MaR1) is a specialized pro-resolving lipid mediator with potent anti-inflammatory activity. We aimed at determining whether MaR1 can silence nociceptors to reduce inflammatory pain and emerge as a non-hormonal alternative for endometriosis treatment. Specifically, we aimed at 1) address the analgesic and anti-inflammatory effect of MaR1 in the carrageenan or complete Freund’s Adjuvant (CFA) models; 2) set out a non-surgical model of endometriosis-associated pain, and 3) investigate the effect of MaR1 in the endometriosis model. This thesis also brings two reviews about 1) the analgesic (without immunosuppressive) effects of SPMs and 2) the role of capsaicin and TRPV1 in modulating inflammatory response. In the first original research work, MaR1 reduced carrageenan- and CFA-induced mechanical and thermal hyperalgesia, and neutrophil and macrophage recruitment proximal to CGRP+ fibers in the paw skin. Moreover, MaR1 reduced spinal cord glial cells activation and TNF-α and IL-1β production. In the DRG, MaR1 reduced CFA-induced Nav1.8 and Trpv1 mRNA expression, calcium influx in TRPV1+ nociceptors, and capsaicin-induced release of CGRP by DRG neurons. The enduring analgesic and anti-inflammatory of MaR1 suggest that the SPMs may become a new class of drugs important for the treatment of inflammatory pain. For the second original research work, we set out to establish a murine model of endometriosis-associated pain. Endometriosis is an estrogen-dependent inflammatory disease that affects approximately 10% of women. Debilitating pelvic or abdominal pain is one of its major clinical features. Current animal models of endometriosis-associated pain require surgery either to implant tissue or to remove the ovaries and do not induce spontaneous pain, which is the primary symptom of patients with chronic pain, including endometriosis. Endometriosis was induced non-surgically by injecting intraperitoneally a dissociated uterine horn into a recipient mouse. In conclusion, we have established a model of endometriosis-associated pain that recapitulates neuronal and behavioral changes in women with endometriosis. In addition, this model responds to clinically active drugs and can be used, therefore, to screen for novel therapies. Therefore, we next addressed whether MaR1 reduces endometriosis-associated pain. We showed that MaR1 reduces the activation of a subpopulation of nociceptors that are responsible for producing neuropeptides such as CGRP. We also demonstrated that MaR1 not only reduced pain but also the number of mice with endometriotic lesions, indicating it is a promising drug for the treatment of endometriosis. In conclusion, we demonstrated that MaR1 presents a long-lasting analgesic effect (5 days after a single treatment) in the CFA-induced pain model which is related to the its ability to block the activation of TRPV1+ nociceptors and the release of the neuropeptide CGRP. Furthermore, we set out a non-surgical pain model associated with endometriosis that is sensitive to clinically active drugs such as letrozole and danazol. In terms of new molecules, treatment with MaR1 reduced not only abdominal pain but also the percentage of mice with lesions and lesion size. Part of that effect is related to MaR1's ability to reduce the activation of CGRP+ nociceptors. These data indicate that MaR1 is a promising molecule for the treatment of inflammatory diseases such as endometriosis.