Hypericum perforatum reduces inflammatory pain in mice : effect on IL-1B production and involvement of NO-cGMP-PKG-KATP channel signaling pathway

Hypericum perforatum (Hp) é o nome científico da erva de São João, amplamente utilizada para fins terapêuticos especialmente no tratamento da depressão moderada. O efeito analgésico do extrato de H. perforatum foi demonstrado em condições dolorosas como em modelos de constrição do nervo ciático, neuropatia induzida por diabetes, enxaqueca dentre outros. Porém há pouco conhecimento sobre sua modulação da dor inflamatória. Neste trabalho, avaliamos o efeito analgésico do extrato de Hp em vários modelos de dor inflamatória. Os camundongos foram tratados com extrato de Hp (30-300 mg/kg, v.o.), indometacina (controle anti-inflamatório, 5 mg/kg, i.p.) ou veículo (5% tween 80 em salina) antes da injeção dos estímulos inflamatórios (carragenina (300 μg/pata); formalina (1,5% - 25 μl/pata); ácido acético (0,8% i.p); fenil-p-benzoquinona (1,890 μg/kg i.p.); adjuvante completo de Freund’s (10 μl/pata)). O pré-tratamento com extrato de Hp por via oral inibiu de maneira dose-dependente a hiperalgesia inflamatória induzida pela administração de ácido acético bem como inibiu os comportamentos de dor manifesta induzidos por fenil-p-benzoquinona, formalina e Adjuvante completo de Freund’s (CFA). O tratamento com extrato de Hp também inibiu a hiperalgesia mecânica na inflamação aguda induzida pela carragenina e inflamação prolongada induzida pelo CFA. Quanto aos mecanismos de ação do extrato de Hp , envolvem a inibição da produção da citocina pró-inflamatória IL-1β. Além disso, o feito analgésico do extrato de Hp foi inibido pelos pré-tratamentos com L-NAME, ODQ, KT5823 e glibenclamida, demonstrando que o efeito analgésico também é dependente da ativação da via NO/GMPc/PKG/canais de potássio dependentes de ATP, respectivamente. Esses resultados demonstram que o H. perforatum apresenta efeito analgésico e que seus mecanismos envolvem a inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias e ativação da via NO/GMPc/PKG/K+ATP. Hypericum perforatum (Hp) is the scientific name of the popular St. John's wort widely used for therapeutic purposes especially in the treatment of moderate depression. The analgesic effect of the extract of H. perforatum has been demonstrated in painful conditions such as sciatic nerve constriction models, diabetes-induced neuropathy, migraine, among others. However, your role in modulation of inflammatory pain is yet unknown. In this work the analgesic effect of Hp was evaluated in several models of inflammatory pain. Mice were treated with Hp (30-300 mg/kg, p.o.), indomethacin, which was used as anti-inflammatory drug control (5 mg/kg, i.p.), or vehicle (5% tween 80 plus saline) prior to different inflammatory stimulus injection: carrageenin (300 μg / paw), formalin (25 μl / paw), acetic acid (0.8% i.p.), phenyl-p-benzoquinone (1.890 μg / kg i.p.), and Freund's Complete Adjuvant (10 μl / paw). Oral pre-treatment with Hp dose-dependently inhibited acetic acid administration-induced inflammatory nociception as well as inhibited phenyl-p-benzoquinone, formalin and Freund's Complete Adjuvant (CFA)-induced nociceptive behaviour. Hp treatment also inhibited mechanical hyperalgesia in carrageenin-induced acute inflammation, and prolonged CFA-induced inflammation. Regarding the mechanisms of action of Hp, there was inhibition of the production of pro-inflammatory cytokine IL-1β. In addition, the analgesic effect of Hp was inhibited by pre-treatments with L-NAME, ODQ, KT5823 and glibenclamide, demonstrating that the analgesic effect is also dependent on activation of the NO/GMPc/PKG/K+ATP respectively. These results demonstrate that H. perforatum has analgesic effect and that its mechanisms involve inhibition of cytokine production and activation of the NO/GMPc/PKG/K+ATP pathway.