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O artigo pretende discutir o modo como a compositora brasileira Tatiana Catanzaro pensa a questão da forma por meio da análise de três de suas obras. O interesse do trabalho é entender como o problema da forma se apresenta no processo criativo da compositora. Para esse objetivo, foi realizada entrevista com Catanzaro, aliado a pesquisa bibliográfica e análise de suas obras. Conceitos como intertextualidade e transdução aparecem como possibilidades interpretativas que permitem tanto esboçar uma ideia da microforma, elemento mais fundamental para Catanzaro, quanto da macroforma. Nas três obras aqui analisadas - A Dream within a Dream, Ijahereni, Andma shajarat al-Hayah tanmow fi al-Sahra Yahi – é comum o uso da intertextualidade como ponto de partida para criação das peças. É possível afirmar que a forma no processo criativo de Catanzaro se realiza como forma em processo, resultante da exploração do material sonoro inicial.

Este estudo teve como objetivo desenvolver e validar micrométodo simples e sensível para quantificação de cefuroxima plasmática utilizando CLAE-UV com a finalidade de aplicação no monitoramento das concentrações de cefuroxima de pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio (RM) com CEC no esquema de doses administradas em bolus. Os tempos de retenção para o fármaco e padrão interno (guaifenesina) foram 5,3 e 8,7 minutos respectivamente, com um tempo de corrida de 15 minutos, utilizando coluna de fase reversa C18 (25 cmX4,6 mm, 5 micra) e fase móvel binária constituída de tampão acetato de amônio e trietilamina 0,025 M pH 4,2 e acetonitrila (80:20, v/v), fluxo de 1,0 mL/min, detecção no ultravioleta, λ=274nm em sistema isocrático de eluição. A validação deste método analítico investigada através dos limites de confiança apresentou sensibilidade de 0,1 µg/mL (LD) e limite inferior de quantificação (LIQ) de 0,20 µg/mL, linearidade na faixa compreendida 0,2 µg/mL a 200 µg/mL e 4,37% e 2,95% para precisão intra- e inter-dias, respectivamente. Boa exatidão (98,75%) e alta seletividade foram registradas para o método. Através de um protocolo de estudo para antibioticoprofilaxia das infecções cirúrgicas investigaram-se dez pacientes com indicação de cirurgia eletiva de revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea. Realizou-se o monitoramento das concentrações plasmáticas após a dose de ataque de 1,5 g, seguido da manutenção realizada através de bolus em tres doses de 0,75 g 6/6 horas. Uma vez que as concentrações plasmáticas de cefuroxima obtidas na sexta hora (vale) foram inferiores à recomendada 16 µg/mL (4x MIC), recomenda-se o aumento de 0,75 g 6/6 horas para 1,5 g mantendo-se o intervalo entre doses de forma a atingir aquela requerida na antibioticoprofilaxia das cirurugias cardíacas. The objective of the study was to validate na analytical method to determine cefuroxime in plasma by high performance liquid chromatography (HPLC - UV) for clinical purposes in surgical patients submitted to elective cardiac surgery of myocardial revascularization with cardiopulmonary bypass after drug administration as IV boluses. Retention times for the analite and its internal standard (guaifenesin) were 5.3 and 8.7 minutes, respectively; run time was 15 minutes, using a reversed phase colunm C18 (250X4.6 mm, 5 micron) and a binary mobile phase of ammonium acetate/trietilamine 0.025 M pH 4.2 and acetonitrile (80:20, v/v), flow rate 1 mL/min, ultraviolet detector, λ=274nm isocratic elution system. Validation of confidence limits presented 0.1 µg/mL sensitivity (LD) and lower limit of quantification (LLOQ) of 0.20 µg/mL, linearity in the range 0.2 µg/mL to 200 µg/mL and 4.37% e 2.95% for intra- / interday precisions, respectively. Good accuracy (98.75%) and high selectivity were obtained. The study protocol for antibiotic prophylaxis of surgical infections was designed for ten patients with indication of elective cardiac surgery of myocardial revascularization with cardiopulmonary bypass. Loading dose of 1.5 g followed by maintenance dose of 0.75 g every six hours by IV boluses were applied and plasma drug monitoring was done. Based on data obtained cefuroxime plasma concentrations at time dose interval were lower than 16 µg/mL (4x MIC) at the trough, consequently it is recommended to increase the maintainance dose from 0.75 g 6/6 h up to 1.5 g 6/6h, to reach the minimum required for the antibiotic prophylaxis of cardiac surgeries.

Os policarboxilatos são macromoléculas utilizadas como dispersantes de alta eficiência em composições cimentícias reduzindo a viscosidade das suspensões e minimizando a quantidade de água utilizada para o processamento. Estes aditivos são muito eficientes por promover estabilização eletroestérica devido a grupos funcionais que geram cargas e se adsorvem na superfície das partículas e suas cadeias poliméricas laterais apolares (side chains). Por isto, esses aditivos têm sido amplamente empregados em composições de concretos. No entanto, além de alterar as características reológicas dos materiais cimentícios, a utilização de policarboxilatos afeta também o potencial de superfície, as reações de hidratação dos cimentos, e as propriedades viscoelásticas dos materiais. Desta forma, neste trabalho foram avaliados os efeitos da variação do teor de policarboxilato éter - Glenium 51 - em suspensões de cimento Portland (CPIIE) a partir de ensaios de reometria rotacional e oscilatória, calorimetria de condução isotérmica e medidas de potencial zeta por ESA. Os resultados demonstram que para teores de 0.05 a 1.50 % de aditivo ocorre a diminuição da viscosidade e da tensão de escoamento e aumento do tempo de pega dos cimentos. Estes comportamentos foram atribuídos à adsorção do aditivo na superfície das partículas de cimento em que o desempenho varia em função do tempo. Nos primeiros momentos da adsorção o efeito espacial é majoritário e se tornando também eletrostático após 15 h devido à reação do cálcio iônico com as moléculas de policarboxilato. O consumo dos íons cálcio faz com que a velocidade da reação de hidratação seja reduzida retardando o início e o final de pega. Para teores de aditivo superiores a 3,00 % o sistema passa a apresentar um comportamento viscoelástico que não é adequado para o uso em materiais cimentícios. The polycarboxylates are macromolecules used as high efficiency dispersants in cement compositions reducing the suspensions viscosity and the volume of water used in the processing. These additives are very efficient in promoting electrosteric stabilization due to functional groups that create charges and are absorbed by the particles\' surface and their side chains. That\'s the reason why these additives have been used in concrete compositions. However, besides the change polycarboxylates cause to the rheologic characteristics of cementitious materials, the use of polycarboxylates affects also the surface potential, the cement hydratation reactions, and the materials\' viscoelastic proprieties. In this work, the effects of ester polycarboxylate glenium 51 levels of variation were rated in Portland cement suspension (CP II-E) using rotational rheometry and oscillatory, isothermal conduction calorimetry and zeta potential measurement by ESA. The results show that for 0,05 to 1,50% levels of additives there was a reduction in viscosity and yield stress and an increase in the cement\'s setting time. These behaviors were attributed to the adsorption of the additive by the surface of the cements\' particles whose performance alters because of the time function. In the adsorption\'s first steps the spatial effects are the majority, while after 15 hours they also become electrostatic due to the reaction of the ionic calcium with the polycarboxylate molecules. The calcium ions waste leads to a reduction of the velocity of the hydratation reaction, slowing down the beginning and the end of setting time. For higher than 3,00% additive content, the system shows a viscoelastic behavior that is not fit for the use of cementitious materials.

Introdução: A administração de morfina através de bomba de infusão controlada pelo paciente (ACP) no tratamento da dor pós-cirurgica e traumática tem-se mostrado promissora e faz parte da rotina terapêutica de muitos hospitais. No entanto, doses altas ou repetidas deste opióide estão associadas a efeitos adversos dose dependentes, dentre eles, a depressão respiratória. No caso de pacientes submetidos a cirurgias de tórax, além da analgesia pós-operatória, devem também ser considerados como parâmetros relevantes a anestesia regional (intratecal) no intra-operatório, a qual pode contribuir para melhora da função pulmonar pós-operatória e extubação precoce no pós-operatório e a circulação extracorpórea (CEC), potencial fator de alteração na cinética de fármacos. Objetivos: Investigar a influência da morfina intratecal e da circulação extracorpórea (CEC) sobre o consumo de morfina ACP, área sob a curva e escores de dor no período pós-operatório, bem como propor modelo farmacocinético-farmacodinâmico (PK-PD) para correlação dessas variáveis. Adicionalmente, foi desenvolvido método analítico para quantificação da morfina plasmática. Métodos: 59 pacientes submetidos à cirurgia eletiva de revascularização com CEC e sem CEC, na presença ou não de morfina intratecal intra-operatória foram distribuídos em grupos com base na combinação das intervenções acima mencionadas. No período pós-operatório, todos os pacientes receberam bolus IV de 1mg de morfina, e então o dispositivo ACP foi instalado na unidade de terapia intensiva, através de cateter venoso após a extubação orotraqueal. A morfina ACP foi liberada através de livre demanda solicitada pelo paciente (bolus de 1 mg), lock-out de 5 min até 36 horas do pós-operatório. Coletaram-se amostras seriadas de sangue de cateter venoso no período (3,6,12,18,24,36 horas) e a morfina plasmática foi determinada através da cromatografia líquida - espectrometria de massas (LC-MS/MS ESI+) após a purificação das amostras de plasma. A intensidade da dor foi monitorada no mesmo período pela escala análoga visual (EAV). A modelagem PK-PD foi investigada pelo GraphPad Prism 5.0. Resultados: O consumo de morfina e a intensidade da dor diferiram entre os grupos. O modelo do EMAX e a curva de histerese foram propostos pela modelagem PK-PD. Conclusões: O método analítico mostrou-se adequado na determinação da morfina plasmática. O consumo de morfina os escores de dor EAV no pós-operatório diferiram pela comparação dos grupos de pacientes investigados. Menores doses de morfina ACP foram requeridas pelos pacientes que receberam morfina intratecal intra-operatória. Demonstrou-se através do modelo do EMAX correlação não linear entre os parâmetros consumo de morfina e AUC0-36, e curva de histerese foi obtida quando se plotou consumo de morfina versus escore de dor. Introduction: Morphine administration using patient controlled analgesia (PCA) for treatment of post surgical and traumatic pain has been a current practice in many hospitals. However, large or repeated doses of this opioid are associated to dose dependent adverse events, including, respiratory depression. Considering patients submitted to thoracic surgery, in addition to the postoperatory analgesia, two other relevant parameters must be considered: regional anesthesia (intrathecal) in the intra-operatory period, which should contribute to the respiratory function improvement and decrease in the extubation time; and the cardiopulmonary bypass (OPCAB), that potentially alters the drugs\' kinetics. Objectives: To investigate the influence of intrathecal morphine administration and cardiopulmonary bypass (OPCAB) in the morphine PCA drug requirements, area under the curve of morphine plasma concentration versus time and pain scores in the postoperative period, and to choose a pharmacokinetic-pharmacodynamic model to correlate these variables. In addition, an analytical method was developed to quantify morphine in plasma. Methods: 59 patients submitted to elective coronary artery bypass grafting (CABG) with (CPB) and without cardiopulmonary bypass (OPCAB), with and without intrathecal morphine in the intra-operative period were distributed by the combination of the above mentioned interventions. In the postoperative period, all the patients were given an IV bolus of 1mg of morphine, and then PCA device was installed in the intensive care unit by a venous catheter after the orotracheal extubation. Morphine PCA was delivered on demand (boluses of 1 mg), lock-out of 5 min until 36 hours of the postoperative period. A serial of blood samples were collected from venous catheter of patients at the postoperative period (3,6,12,18,24,36 hrs) and morphine plasma concentrations were determined by Liquid Chromatography-Mass Spectrometry ((LC-MS/MS ESI+)) after the purification of plasma samples. Pain scores were monitored during the same period by a visual analogue scale, VAS or 1-2-3 pain scale. PK-PD modeling was investigated by applying the GraphPad Prism 5.0. Results: Drug dose requirements and analgesia were significant different in patients of groups investigated. EMAX model and the hysteresis curve were proposed by PK-PD modeling to correlate drug requirements and AUC 0-36 or VAS. Conclusions: LC-MS/MS (ESI+) method was adequate for drug measurements in plasma. Morphine dose requirements and analgesia were different by comparison of groups. Lower doses of morphine by PCA were required for the groups that have received intrathecal morphine intraoperatively. It was demonstrated a non linear correlation between parameters by EMAX model when drug requirements and AUC0-36 were plotted, and the hysteresis curve was obtained when analgesia dose requirements was plotted against pain score.

O estudo preliminar das águas nos 800 Km2 de área da Baía de Todos os Santos (Bahia) inclui uma introdução contendo o levantamento da literatura sobre o plâncton coletado na região e adjacências, os métodos usados par aobter informações acerca de alguns dadosmeteorológicos, hidrológicos e hidrográficos, e sobre o fitoplâncton e zooplânctonda área.

Introdução: Meropenem (MER) e Piperacilina/Tazobactana (PTZ) são agentes antimicrobianos largamente prescritos para pacientes grandes queimados internados em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) com infecções nosocomiais causadas por Gram-negativos sensíveis CIM 2 mg/L, Enterobacteriaceae, EB e Non-enterobacteriaceae, NEB. A síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS) que ocorre durante o choque séptico no grande queimado pode causar alteração na farmacocinética do paciente em terapia intensiva, de modo que a dose recomendada pode não atingir o alvo desejado contra Gram-negativos de sensibilidade intermediária CIM >2 mg/L. Objetivo: Investigar a efetividade dos beta-lactâmicos piperacilina e meropenem na infusão estendida comparada à infusão intermitente recomendada, para os pacientes sépticos grandes queimados através da abordagem farmacocinética-farmacodinâmica (PK/PD). Ética, casuística e procedimentos: Autor e co-autores declararam não haver conflito de interesse. O protocolo foi aprovado, registro CAAE 07525118.3.0000.0068. No presente protocolo de estudo investigaram-se 36 pacientes sépticos grandes queimados, ambos os gêneros (12F/24M) em terapia intensiva do choque séptico com piperacilina-tazobactana 4,5g q6h ou meropenem 1g q8h. Os pacientes incluídos foram estratificados em dois grupos com base na administração através da infusão intermitente, 0,5 h (G1) ou da infusão estendida, 3 h (G2), ambos com 16 pacientes cada. Duas amostras sanguíneas (1,5mL/cada) foram coletadas no estado de equilíbrio (Steady State), 3ª e 5ª hora do início da infusão. Os níveis séricos de PTZ e MER foram mensurados através de cromatografia líquida, e a farmacocinética (PK) dos dois grupos de pacientes foi comparada aos dados reportados em voluntários sadios. A abordagem PK/PD foi aplicada para avaliação da cobertura do antimicrobiano a partir da estimativa do índice de predição de efetividade (% fΔT>CIM) e da probabilidade de alcançar o alvo terapêutico (PTA) com base no alvo PK/PD recomendado, 100%fΔT>CIM. Resultados e discussão: As características de admissão dos pacientes G1/G2 foram expressas através de mediana e interquartil: Clcr 115 (90-148) / 127 (90-170) ml/min; 30 (24-31) / 27 (24- 33,5) anos, 70 (61-75) / 71 (65-75) kg, 30 (20-42) / 33,9 (18-38,4)% área total de superfície queimada, SAPS3 53 (45-57) / 48 (37,8-59,5). Na admissão dos pacientes na UTI registrou-se G1/G2: trauma térmico (17/16), trauma elétrico (1/2), lesão inalatória (11/11), ventilação mecânica (16/9) e vasopressores foram necessários em 15/8 pacientes, G1/G2. Ocorreram diferentes alterações na farmacocinética dos dois beta-lactâmicos após a infusão estendida versus a infusão intermitente quando comparadas com dados relatados em voluntários sadios. Evidenciou-se prolongamento da meia vida decorrente do aumento do volume de distribuição. Estes resultados impactaram diferentemente a cobertura. O monitoramento de biomarcadores inflamatórios expressos em medianas (G1/G2) evidenciou aumento do PCR: 232/183mg/L e leucocitose (leucócitos 11/14 mil cel/mm3, neutrófilos 9/10 mil cel/mm3) na fase precoce do choque séptico. Relativamente à microbiologia dos isolados, a erradicação dos patógenos ocorreu para todos os pacientes após a infusão estendida contra Gram-negativos sensíveis (CIM: 2 mg/L), e de sensibilidade intermediária (CIM 4mg/L) como a K. pneumoniae e P. aeruginosa, enquanto a infusão intermitente garantiu erradicação de patógenos apenas até CIM 2 mg/L. Conclusão: Evidenciou-se a superioridade da infusão estendida frente à infusão intermitente na cobertura dos dois antimicrobianos, no alvo terapêutico considerado 100%fΔT>CIM. Registraram-se alterações na farmacocinética destes agentes nos pacientes frente aos dados reportados para voluntários sadios. Diferença significativa entre grupos (G1/G2) foi encontrada com relação meia vida biológica, e ao volume de distribuição tanto pata a piperacilina quanto para o meropenem. Background: Meropenem (MER) and Piperacillin/Tazobactam (PTZ), antimicrobial betalactam agents are widely prescribed to burn patients from the Intensive Care Unit (ICU) with nosocomial infections caused by Gram-negative strains. Change in the pharmacokinetics of critically ill patient occurs during the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) at the course of septic shock. Then, the recommended dose administered by intermittent infusion, 0.5 hr cannot reach the target against gram-negative strains MIC > 2 mg/L. Subject: To investigate drug effectiveness of the beta-lactams piperacilin and meropenem in extended infusion compared to the recommended intermittent infusion in critically ill septic burn patients using pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK/PD) approach. Ethics, Casuistry and Methods: All authors declared there is no conflict of interests. Ethical approval CAAE, register 07525118.3.0000.0068. It was investigated in the study protocol 36 septic burn patients of both genders (12M / 24F), undergoing antimicrobial therapy with PTZ 4.5 g q6h or MER 1g q8h. Based on the chosen antimicrobial therapy and drug infusion prescribed by the physician, patients were stratified in groups with intermittent 0.5h infusion (G1) or with the extended 3h infusion (G2), both groups with 16 patients each. Two blood samples were collected at the steady state (1.5mL / each), at the 3rd and 5th hrs of starting the infusion. Serum levels were measured by liquid chromatography. Pharmacokinetics (PK) of MER or PTZ was compared to data reported in healthy volunteers for both groups of patients. PK/PD approach was applied to estimate the drug effectiveness index (fΔT> MIC) and to assess the probability of target attained (PTA) based on the recommended PK/PD target, 100% fΔT> MIC. Results and discussion: Characteristics of patients admission G1/G2 were: Clcr 115(90- 148)/127(90-170) ml/min; 30(24-31)/27(24-34) yrs, 70(61-75)/71(65-75) kg, 30(20- 42)/33.9(18-38.4)% total burn surface area, SAPS3 53(45-57)/48(37.8-59.5), medians (interquartile): thermal trauma occurred (17/16), electric trauma (1/2), inhalation injury (11/11), mechanical ventilation (9/16) and vasopressors required in 15/8 patients. It was demonstrated that different PK changes occurred for both beta-lactam agents after the extended or intermittent infusion by comparison with data reported in healthy volunteers. PK changes were related to the prolongation of biological half-life and increases on volume of distribution with impact on pharmacodynamics. On the other hand, meropenem total body clearance reduced by 50% at the earlier period of septic shock could be explained by the reduction of MER-transporters expression in the tubular renal secretion, once only patients with renal function preserved were included in the study protocol. Inflammatory biomarkers increased at the earlier period of septic shock: C-rp 232/183mg/L; leukocytes 11/14*103cel/mm3, neutrophils 9/10*103cel/mm3, medians, G1/G2. Clinical and microbiological cure was obtained for all patients of G1 against MIC < 2mg/L after intermittent 0.5 h infusion; while PK/PD target was attained for G2 patients undergoing antimicrobial therapy with MER or PTZ by extended infusion against gram negative strains K. pneumoniae, P. aeruginosa up to MIC 4mg L. Conclusion: Superiority of the extended infusion over intermitent infusion was obtained for the two antimicrobials was evidenced, in the therapeutic target considered 100%fΔT>CIM. Changes in the pharmacokinetics of these agents were recorded in patients compared to data reported for healthy volunteers. A significant difference between groups (G1/G2) was found in relation to biological half-life and volume of distribution for both piperacillin and meropenem.

Introdução: O Meropenem é um carbapenêmico de amplo espectro, prescrito na terapia do choque séptico nos pacientes graves adultos de UTI, com infecções graves causadas por patógenos Gram-negativos susceptíveis. Objetivo: Avaliar a efetividade do Meropenem em pacientes sépticos queimados, investigar a farmacocinética na fase precoce e na fase tardia durante o curso do choque séptico e o impacto no desfecho clínico. Ética, Casuística e Procedimentos: Aprovação ética, registro CAAE07525118.3.0000.0068; nenhum conflito de interesse declarado foi obtido dos autores. Após assinatura do TCLE pelo responsável legal, o paciente foi incluído no protocolo. Investigou-se a população de 15 pacientes sépticos grandes queimados, adultos de ambos os gêneros (10 M/ 5F) com função renal preservada (Clcr> 50 ml/min). As características demográficas da população de pacientes incluídos foram idade de 37(33 -41) anos, 71(59,5 - 80,0) kg e índice de massa corpórea de 24,3(20,6-24,7) kg/m2, medianas (interquartil). Registrou-se o escore SAPS*3 54(47-59) de admissão dos pacientes na UTI; a superfície corpórea total queimada foi de 33% (18,3-34,4), SCTQ medianas (interquartil). A lesão inalatória e o uso de vasopressores foram registrados em 12/15 pacientes após trauma térmico/ elétrico (10/5). Após intubação orotraqueal, a ventilação mecânica foi registrada em 13/15 pacientes. A terapia empírica do choque séptico com Meropenem no regime de 1g q8h, por infusão estendida de 3 horas, foi iniciada após a coleta das culturas. Realizou-se coleta seriada de amostras sanguíneas para dosagem sérica do antimicrobiano por cromatografia líquida. Aplicou-se o modelo aberto monocompartimental para estudo da farmacocinética e estimativa dos parâmetros, meia vida biológica, depuração total corporal e volume de distribuição. A abordagem farmacocinética-farmacodinâmica (PK-PD) foi baseada na dosagem sérica do Meropenem e na taxa de eliminação, para estimativa do índice de predição de efetividade (% ƒ Δ?T> CIM), considerando o novo alvo terapêutico de 100% ƒ Δ?T> CIM. Utilizou-se estatística não paramétrica pela aplicação do teste de Wilcoxon para dados pareados e testes de correlação linear. Resultados e Discussão: Registrou-se alteração dos parâmetros farmacocinéticos nos pacientes sépticos investigados frente aos dados reportados para voluntários sadios. Evidenciou-se redução na taxa de eliminação e da depuração total corporal; o prolongamento da meia vida biológica ocorreu pelo aumento do volume de distribuição. Estas alterações impactaram estendendo a cobertura do Meropenem, na fase precoce do choque séptico, contra os patógenos de susceptibilidade intermediária com CIM 4 mg/L. Conclusão: A cobertura do Meropenem foi garantida contra os patógenos isolados até CIM 2 mg/L para todos os pacientes. Adicionalmente, ocorreu a erradicação de patógenos de susceptibilidade intermediária CIM 4 mg/L, pela cobertura que foi atingida apenas na fase precoce do choque séptico. Então, a abordagem PK / PD contribui para a obtenção do resultado. Background: Meropenem is a carbapenêmic, agent largely prescribed to septic patients in the Intensive Care Units with severe infections caused by Gram-negative susceptible strains. Objective: To evaluate Meropenem effectiveness in ICU septic burn patients and to investigate pharmacokinetic changes that could impact the desired outcome by eradication of Gram-negative strains of intermediate susceptibility. Ethics, Casuistry and Methods: Ethical approval register CAEE 07525118.3.0000.0068was obtained; no conflicts of interest to declare were obtained from all authors. Fifteen burn adult patients of both genders (10 M/ 5F) with preserved renal function (Clcr> 50 ml/min) were investigated after TCLE signed. Demographic characteristics of patients included were: 37(33 -41) years, 71(59.5- 80.0) kg, 24.3 (20.6-24.7) kg/m2 body mass index, medians (quartiles). ICU patients admission was based on SAPS*3 score of 54(47-59), 33% (18.3-34.4) TBSA medians (quartiles). Inhalation injury and vasopressors requirements were in 12/15 patients after fire/electricity (10/5, proportion). Mechanical ventilation was necessary in 13/15 patients. Antimicrobial therapy of septic shock with meropenem 1g q8h 3 hours infusion started, after cultures collection. A serial of blood samples was collected from the central catheter after a minimum of 48 hours of Meropenem therapy for drug serum measurements by liquid chromatography. One compartment open model was applied to estimate PK data related to the elimination rate constant, biological half-life, total body clearance and volume of distribution PK/PD approach was based on serum trough levels and elimination rate constant to estimate the predictive index of drug effectiveness (% fΔT>CIM), based on the new PK/PD target 100% fΔT>CIM. Non parametric statistics was applied, Wilcoxon test for paired data and linear correlations. Results: Pharmacokinetic changes occurred in septic burn patients investigated by comparison with results reported in healthy volunteers as follows by the reduction on elimination rate constant and also on total body clearance, in spite of preserved renal function for all patients included. In addition, a prolongation of biological half-life occurred as a consequence of increases on volume of distribution. Pharmacodynamics was impacted by PK changes only at the earlier period of septic shock, once pathogens isolated of intermediate susceptibility up to MIC 4 mg/L were eradicated. Conclusion: Meropenem effectiveness was guaranteed against Gram-negative up to MIC 2 mg/L strains isolated for all patients. In addition, eradication of pathogens of intermediate susceptibility MIC 4 mg/L strains occurred only at the earlier period of septic shock. Then, PK/PD approach contributes to desired outcome achievement.

O meropenem é prescrito na terapia das infecções graves causadas por Enterobacteriaceae (fermentadoras - EB) e Non-Enterobacteriaceae (não fermentadoras - NEB). Sabe-se que a farmacocinética está alterada no paciente em terapia intensiva durante o curso clínico do choque séptico. O racional do estudo foi investigar se o alvo terapêutico é atingido na dose recomendada para o meropenem após infusão estendida durante a terapia do choque séptico em grandes queimados adolescentes versus jovens adultos. Aprovação ética, registro CAAE 07525118.3.0000.0068; nenhum conflito de interesse declarado foi obtido de todos os autores. Incluíram-se 20 pacientes queimados (16M/4F) após o acidente pôr fogo/eletricidade (16/4), com função renal preservada. Os pacientes foram distribuídos em dois grupos - G1, 10 adolescentes; e G2, 10 adultos jovens. Na admissão, as características dos pacientes de G1/G2 foram: 16/25 anos, 60/70 kg, 40/34% superfície total corporal queimada, SAPS3 de 53/56, risco morte 23/7%, medianas. A lesão inalatória ocorreu em 13/20 pacientes na proporção de (5G1:8G2); a ventilação mecânica foi utilizada em 18/20 (9:9), e vasopressores foram exigidos em 15/20 (7:8), G1:G2. As culturas foram colhidas antes do início da terapia do choque séptico com meropenem 1 g q8h, infusão estendida de três horas. Duas coletas de sangue no platô foram realizadas (1,5 ml/cada), e a dosagem sérica do analito foi realizada por cromatografia líquida. Os parâmetros farmacocinéticos (t(1/2)β, Vdss, CLT) obtidos dos pacientes dos dois grupos foram comparados com os dados reportados em voluntários sadios. Na abordagem PK/PD, o novo alvo 100%ƒΔT>CIM foi considerado possibilitando o cálculo do índice de efetividade (%ƒΔT>CIM) para cada paciente; os biomarcadores foram monitorados durante o curso clínico do choque séptico. A microbiologia foi investigada nesses pacientes pelo isolamento de patógenos Gram-positivos e Gram-negativos com destaque para isolados de EB K. pneumoniae e NEB P. aeruginosa de susceptibilidade intermediária CIM 4 mg/L. Na fase precoce do choque séptico, ocorreram alterações da farmacocinética nos pacientes G1/G2 pela comparação com os dados reportados em voluntários sadios. Evidenciou-se diferença significativa entre grupos (G1/G2) relacionadas ao volume de distribuição (23/42 L, p=0,0310), e à meia-vida biológica (2,7/3,5 h, p=0,0035). Na mesma data da abordagem PK/PD realizada para cada paciente, os biomarcadores forneceram os dados, medianas para o PCR 140/185mg/L G1/G2, e leucograma: leucócitos 17/14 X 103 cel/mm3 e neutrófilos 14/12 X 103cel/mm3. Os isolados de Gram negativos das culturas de sangue, urina e lavado bronco-alveolar registraram E. cloacae; Proteus mirabilis, K. pneumoniae (EB) e a P. aeruginosa (NEB). A cura clínica e microbiológica pelo meropenem ocorreu após a infusão estendida de 1 g q8h para todos os pacientes, considerando-se ainda os isolados de K pneumoniae e P. aeruginosa, sensibilidade intermediária, CIM 4 mg/L. As alterações na farmacocinética do meropenem significativas entre grupos não impactaram a cobertura do antimicrobiano no alvo terapêutico 100%ƒΔT>CIM considerado. O desfecho clínico foi atingido para todos os pacientes (G1/G2) e a conduta médica durante o curso clínico do choque séptico foi guiada pelas culturas, biomarcadores, e a abordagem PK/PD que possibilitou o monitoramento em tempo real dos pacientes sépticos queimados em terapia intensiva. Meropenem is largely prescribed to septic patients with severe infections caused by gram-negative nosocomial pathogens Enterobacteriaceae (fermenters - EB) and Non- Enterobacteriaceae (non-fermenters - NEB). Pharmacokinetics (PK) changes reported previously in burns could impact the desired outcome by physiopathology alterations during the systemic inflammatory response syndrome. The aim of the study was to investigate if the target is attained in septic burn patients\' adolescents versus young adults receiving the same recommended meropenem dose regimen by extended infusion. Ethical approval register CAAE 07525118.3.0000.0068 was obtained; no conflicts of interest to declare were obtained from all authors. Burn patients (16M/4F) were included after the accident by fire or electricity (16/4). At admission and meropenem TDM, patients presented preserved renal function. Patients included were stratified in groups: G1: 10 adolescents, and G2: 10 young adults. Characteristics of patient\'s admission were: G1/G2 16/25 yrs, 60/70 kg ideal body weight, 40/34% total burn surface area, SAPS3 53/56 and 23/7% for the risk of death, medians. Inhalation injury occurred in 13/20 patients (5G1: 8G2, proportion); mechanical ventilation in 18/20 (9G1: 9G2), and vasopressors were required in 15/20 patients (7G1: 8G2) undergoing therapy of septic shock with meropenem 1 g q8h by extended 3hr infusion. Cultures were collected prior to the antimicrobial therapy starts. Only two blood samples were collected (1.5 ml/each) at the steady state level for drug serum measurements done by liquid chromatography. Pharmacokinetics (PK) parameters (t(1/2) β, Vdss, CLT) from burn patients were compared with the results reported in healthy volunteers. A new target of 100% ƒΔT>MIC was considered to evaluate patient\'s meropenem effectiveness; biomarkers were monitored since patient\'s admission and during the clinical course of septic shock. At the earlier period of the septic shock, it was demonstrated profound changes that occurred on the pharmacokinetics for both groups of burn patients by comparison with reference data from healthy volunteers. Additionally, significant difference between groups (G1/G2) related to volume of distribution (23/42 L, p=0.0310), and biological half-life (2.7/3.5 h, p=0.0035) was obtained. At the same period, blood was sampling for meropenem serum measurements; biomarkers monitored were expressed by medians: CRP140/185 mg/L G1/G2, WBC 17/14 X 103 cells/mm3 and neutrophiles 14/12 X 103 cells/mm3. Total isolates of Gram-negative strains from cultures of blood, alveolar bronchus lavage, and urine were investigated; susceptible Enterobacteriaceae and non-Enterobacteriaceae, and strains of intermediate susceptibility were isolated. Clinical cure occurred for all patients by eradication of gram-negative strains up to MIC 4mg/L, considering K. pneumoniae and P. aeruginosa, MIC 4 mg/L. Target of 100% ƒΔT>MIC was attained for all patients of both groups, in spite of meropenem PK significant changes between them, and desired outcome was reached. Finally, PK/PD approach based on drug serum monitoring done in real time is an important tool to assess drug effectiveness in ICU septic burn patients.

O objeto da dissertação é a regulamentação do uso indevido de informação privilegiada no mercado de capitais. Discute-se no texto qual seria a melhor maneira de reprimir a conduta praticada pelo insider trading, concluindo-se que o sistema ideal seria não mais a dupla repressão como ocorre atualmente, mas sim a separação entre as esferas administrativa e penal. A primeira julgaria as infrações de menor gravidade, deixando apenas as que efetivamente causassem potencialidade lesão grave ao bem jurídico sob a tutela do direito penal. Ante a necessidade de compreensão do contexto em que o delito de uso indevido de informação privilegiada ocorre, o trabalho inicia-se com um breve panorama do mercado de capitais, no qual se trata da formação do mercado de valores mobiliários, das bolsas de valores e das sociedades anônimas. Assim, no primeiro capítulo trata-se da regulamentação do mercado de capitais no Brasil, em especial, das Leis 6.385/1976, a qual regula o mercado de valores mobiliários brasileiro e traz a descrição do tipo penal do crime do insider trading no artigo 27-D, e da Lei 6.404/1976, que regula as sociedades anônimas no Brasil, e trata dos deveres de informar, de lealdade e de guardar sigilo impostos aos administradores das sociedades anônimas de capital aberto. No segundo capítulo, é feita inicialmente uma abordagem do que vem a ser o crime de insider trading e informação privilegiada, mencionando-se quais são argumentos contrários e a favor da repressão da conduta de utilização indevida de informação privilegiada. Na seqüência, faz-se uma breve análise da legislação estrangeira, com destaque para os países Estados Unidos da América, Espanha, Portugal e Itália. O terceiro capítulo trata da regulamentação do crime de insider trading no Brasil, iniciando-se com uma breve análise comparativa entre o tipo penal da legislação pátria e os das legislações estrangeiras estudadas no capítulo anterior. Em seguida, é analisada a tipicidade objetiva e subjetiva do tipo penal, concluindo-se que se trata de crime formal, que não admite tentativa e que se consuma no momento da utilização da 173 informação relevante ainda não divulgada ao mercado, independentemente da obtenção da vantagem indevida. Ainda no terceiro capítulo, trata-se do sujeito ativo e passivo do delito, concluindo-se que, de acordo com a redação do tipo penal, apenas quem tem o dever de manter sigilo pode ser responsabilizado criminalmente no Brasil pelo crime de insider trading, e que o sujeito passivo é a coletividade, a sociedade como um todo. Esse capítulo traz também o debate existente, sobretudo na doutrina estrangeira, de qual seria o bem jurídico tutelado pelo crime em comento. Dentre todas os possíveis bem jurídicos aventados, conclui-se que apenas a igualdade entre os investidores e a confiança no mercado de capitais são dignos de tutela penal e justificam a intervenção dessa esfera do direito. O quarto capítulo trata da relação existente entre o direito penal econômico e o crime de insider trading. Além de tratar das características do direito penal econômico, o capítulo traz críticas à expansão do direito penal moderno e trata da ineficiência da utilização da esfera penal para proteger de forma eficaz os delitos da moderna criminalidade econômica. O quinto e último capítulo trata justamente do título do trabalho: Direito Administrativo Sancionador e o Crime de Insider Trading. Nesse capítulo, explica-se o modelo proposto para sancionar a utilização indevida de informação privilegiada, iniciando-se por tratar da definição de direito administrativo sancionador e sua distinção entre o direito penal. Na seqüência trata-se da possível configuração de bis in idem existente atualmente com a aplicação de sanção administrativa e penal para o mesmo fato, para o mesmo sujeito e com o mesmo fundamento. Trata-se ainda do fortalecimento da CVM como agência reguladora para regulamentar, fiscalizar e punir com eficiência as utilização indevida de informação privilegiada, deixando para o direito penal apenas as infrações capazes de colocar em risco o mercado de capitais. Por fim, são expostas as conclusões do trabalho. The object of this dissertation is the regulation of the misuse of privileged information in the capital market. It is discussed in the text which would be the best way to repress the conduct practiced by insider trading, concluding that the ideal system would be no more the double repression as currently occurs, but a single repression in administrative or criminal sphere according to the seriousness of the offense. The first would judge the lesser gravity infractions, leaving only those that actually caused any serious injury to the good under the legal protection of criminal law. Before the need to understand the context in which the offense of misuse of privileged information occurs, the dissertation begins with a brief overview of capital markets, in which it comes to the formation of the securities market, stock exchange, as well as corporations. Thus, the first chapter deals with (i) the regulation of the capital market in Brazil, in particular regarding Law 6.385/1976, which regulates the securities market of Brazil and contains a description of the type of criminal offense of insider trading, and (ii) the Federal Act 6.404/1976, which regulates corporations in Brazil and provides the duties to inform, loyalty and confidentiality imposed on directors of stock companies. In the second chapter, it is initially provided an approach of the concept of the insider trading crime, mentioning what are the arguments against and in favor of its repression. Subsequently, there is a brief analysis of foreign law, particularly the legislation of the United States of America, Spain, Portugal and Italy. The third chapter deals with the regulation of the insider trading crime in Brazil, beginning with a brief comparative analysis of criminal hyphotesis provided by Brazilian law and the foreign legislation analyzed in the previous chapter. Then, it is analysed the objective and subjective elements of the criminal hypothesis, concluding that it is a formal crime, which admits no attempt and that occurs at the time of use of relevant information not yet disclosed to the market, independently of obtaining improper benefit. The fourth chapter deals with the relationship between economic crime and insider trading crime. Besides approaching characteristics of the economic criminal law, the chapter provides critics to the expansion of modern criminal law and deals with the inefficiency of using the criminal sphere to protect society against the crimes of modern economic criminality. The fifth and final chapter deals with the relationship between punitive administrative law and insider trading crime. In this chapter it is explained the model proposed to penalize the misuse of inside information, starting with the definition of punitive administrative law and its distinction from criminal law. Following reference is to the possible configuration of bis in idem currently existing in the application of the criminal and administrative sanction for the same offense, same individual and on the same basis. In addition, it is also discussed the strengthening of the Comissão de Valores Mobiliários (the Brazilian Securities and Exchange Commission) as the regulatory agency authorized to regulate, inspect and punish effectively the misuse of inside information, leaving to the penal sphere only the criminal law offenses that are entitled to put the capital market in risk. Finally, the dissertation conclusions are exposed.

Durante a cirurgia de revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea e hipotermia (CEC-H) ocorre alteração na efetividade do propofol e na sua farmacocinética realizada a partir das concentrações plasmáticas do propofol total no decurso do tempo. A ligação do propofol à proteína plasmática parece estar alterada em consequência de diversos fatores incluindo a hemodiluição e a heparinização que ocorre no início da circulação extracorpórea, uma vez que se reportou anteriormente que a concentração plasmática do propofol livre aumentou durante a realização da circulação extracorpórea normotérmica. Por outro lado, a infusão alvo controlada é recomendada para manter a concentração plasmática do propofol equivalente ao alvo de 2 &#181g/mL durante a intervenção cirúrgica com CEC-H. Se alterações significativas na hipnose do propofol ocorrem nesses pacientes, então o efeito aumentado desse agente hipnótico poderia estar relacionado à redução na extensão da ligação do fármaco as proteínas plasmáticas; entretanto, o assunto ainda permanece em discussão e necessita de investigações adicionais. Assim, o objetivo do estudo foi investigar as concentrações plasmáticas de propofol livre em pacientes durante a revascularização do miocárdio com e sem o procedimento de CEC-H através da abordagem PK-PD. Dezenove pacientes foram alocados e estratificados para realização de cirurgia de revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea (CEC-H, n=10) ou sem circulação extracorpórea (NCEC, n=9). Os pacientes foram anestesiados com sufentanil e propofol alvo de 2 &#181g/mL. Realizou-se coleta seriada de sangue para estudo farmacocinético e o efeito foi monitorado através do índice bispectral (BIS) para medida da profundidade da hipnose no período desde a indução da anestesia até 12 horas após o término da infusão de propofol, em intervalos de tempo pré-determinados no protocolo de estudo. As concentrações plasmáticas foram determinadas através de método bioanalítico pela técnica de cromatografia líquida de alta eficiência. A farmacocinética foi investigada a partir da aplicação do modelo aberto de dois compartimentos, PK Solutions v. 2. A análise PK-PD foi realizada no Graph Pad Prisma v.5.0 após a escolha do modelo do efeito máximo (EMAX sigmóide, slope variável). Os dados foram analisados utilizando o Prisma v. 5.0, p0.90, P0.90, P

O difosfato de cloroquina é um fármaco antimalárico, de conhecida fotossensibilidade. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver, caracterizar e avaliar a fotodegradação de complexos binários e ternários de difosfato cloroquina. Para tanto, foi desenvolvida uma metodologia analítica que permitiu identificar e quantificar o fármaco por CLAE com detecção UV, que mostrou seletividade, além de adequada especificidade, sensibilidade, linearidade, precisão exatidão, frente a seus respectivos produtos de degradação e fotodegradação. Os complexos com β-ciclodextrina e HP-β-ciclodextrina obtidos não foram capazes proteger o fármaco da degradação promovida pela luz nos meios água, HCI 0,1N e tampão fosfato pH 6,8. Em HCI 0,1N verificou-se que alguns complexos capazes, inclusive, de acelerar a degradação promovida pela luz. Foram também realizados estudos de recristalização do fármaco em diferentes solventes para avaliar o impacto sobre suas características físico-químicas, os quais resultaram possíveis modificações cristalinas observadas mediante técnica de DSC quando foram utilizados etanol e clorofórmio como solventes para o processo. The chloroquine diphosphate is an antimalarial drug of know photosensibility. The present work had as objective to development, characterize and evaluate photodegradation of binary and ternary complex of chloroquine diphosphate. For such a way, an analytical methodology was developed that allowed to identify and quantify the drug for CLAE with detection UV, that showed good selectivity, beyond adjusted specificity, sensitivity, linearity, precision and accuracy, front its respective products of degradation and photodegradation. The complexes with &#946-ciclodextrin and HP-&#946-ciclodextrin had not been capable to protect the drug of the degradation promoted by the light in solvent water, HCl 0,1N and buffer phosphate pH 6,8. In HCl 0,1N is verified that some complex are capable to speed up the degradation promoted by the light. Also studies of recrystallization of the drug in different solvents were carried trough to evaluate the impact on its physical-chemistry characteristics, which had resulted in possible observed by DSC crystalline modifications technique when ethanol and chloroform had been used as solvent for the process.

Lamivudina (3TC) e zidovudina (ZDV) são inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa utilizados na terapêutica anti-HIV. Para avaliar a equivalência farmacêutica entre um medicamento teste contendo esta associação e o referência, foi desenvolvido um método para determinação cromatográfica simultânea de 3TC e ZDV em comprimidos. O método empregou coluna C8 Shim-pack®(150 x 4,6 mm, 5 µm), pré-coluna C18 Phenomenex® (50x4,6 mm 5um), água e metanol 60:40 (v:v) como fase móvel e detecção a 266nm. Este mostrou-se específico, com linearidade entre 45 a 5000 ng/mL, precisão demonstrada por CV% inferior a 5%, exatidão entre 90,0 e 110,0% com recuperação superior a 90% para ambos os fármacos. Os testes de dissolução apresentaram porcentagem de cedência média superior a 85% em 30 minutos. A biodisponibilidade relativa dos produtos Biovir® (referência) e Lamivudina + Zidovudina 150 + 300 mg (teste), foi avaliada por meio de um estudo quantitativo direto, cruzado e aberto. Para purificação das amostras biológicas contendo 3TC e ZDV foi realizada adição de acetato de amônio e dupla extração com acetato de etila. O método cromatográfico bioanalítico utilizou coluna C8 Shim-pack® (150 x 4,6 mm 5 µm) e pré-coluna C18 Phenomenex® (50 x 4,6 mm; 5 µm). Empregou-se sistema gradiente linear, combinando fase móvel A, tampão fosfato 0,01 M:acetonitrila (97:3 v/v) e fase móvel B, metanol, sob fluxo de 1,0 mL/min e detecção a 270 nm. Utilizou-se como padrão interno solução 10 µg/mL de estavudina. O método mostrou-se linear na faixa de concentração de 80 a 2500 ng/mL para 3TC e 80 a 5000 ng/mL para ZDV, com adequada precisão e exatidão intra-corridas e inter-corridas. As amostras plasmáticas mostraram-se estáveis a pelo menos três ciclos de congelamento e descongelamento e 48 horas à temperatura ambiente, após preparação. Os parâmetros farmacocinéticos calculados para 3TC foram: ASCo-t de 4936,10 ng.h/mL e 4760,07 ng.h/mL, ASCo-∞ de 5305,76 ng.h/mL e 5069,16 ng.h/mL; Cmax de 1526,33 ng/mL e 1585,61 ng/mL e tmax 1,04 h e 0,97 h, respectivamente, para os produtos referência e teste. Para ZDV os valores obtidos foram ASCo-t de 2341,32 ng.h/mL e 2538,17 ng.h/mL, ASCo-∞ de 2561,68 ng.h/mL e 2770,21 ng.h/mL e Cmax de 2406,56 ng/mL e 2652,80 ng/mL e tmax 0,60 h e 0,55 h, respectivamente, para os produtos referência e teste. Os intervalos de confiança 90% para as relações entre os parâmetros Cmax, ASCo-t e ASCo-∞ em escala logarítmica obtidos para ambos os fármacos após administração dos produtos referência e teste a 24 voluntários sadios, estiveram compreendidos entre os limites de 80 a 125% exceto pelo Cmax para ZDV. O coeficiente de variação intra-sujeito de 47% demonstrou a alta variabilidade da ZDV em relação ao Cmax. Estudos de permeabilidade indicaram que a ZDV tem alta permeabilidade e alta solubilidade (Classe I) e a 3TC apresenta moderada permeabilidade e alta solubilidade (Classe III) . A absorção destes não é afetada significativamente pelas glicoproteínas-P, o que não pode explicar a alta variabilidade in vivo da absorção de ZDV. Lamivudine (3TC) and zidovudine (ZDV) are the nucleoside reverse transcriptase inhibitors, They are used in combinations of antiretroviral therapy. The switchability between one test product and reference could be proved if they are pharmaceutically equivalents and bioequivalents. This research beginning with development and validation of chromatographic method to 3TC and ZDV simultaneous determination in tablet. The HPLC system were used to assay and 266nm wavelength ultraviolet detector. Separation was performed using a C8 column (150 x 4,6 mm, 5 µm) Shim-pack®protected by a C18 column (50 x 4,6 mm, 5 µm) Phenomenex®. The mobile phase is composed of water and methanol 60:40 (v:v). This method was successfully applied to simultaneous determination to 3TC and ZDV without interference. It was validated over the range of 45 a 5000 ng/mL for both drugs with accurate from 90 to 110% and precision with variation lower than 5%. Extraction recoveries of the analytes were higher than 90%. The mean dissolution data about 3TC and ZDV were above than 85% in 30 minutes of dissolution test. The relative bioavailability between Biovir® (brand-name product) and Lamivudina + Zidovudina 150 + 300 mg (test product), was conducted for one direct quantitative, open and crossover study. The serial plasma sample of 3TC and ZDV collected after oral administration of brand-name product and test product, were analyzed using a validated high-performance liquid chromatography assay with UV detection in wavelength of 270 nm. The double liquid-liquid extraction was realized with additions of amonio acetat. A CLC-C8 (M) column (150 x 4,6 mm 5 µm) Shim-pack®and C18 column (50 x 4,6mm 5 µm) Phenomenex®, was eluted with two mobile phase in a linear gradient system at a flow-rate of 1 mL/min. The mobile phase A was composed by 0,01 M phosphate bufer:acetonitrile (97:3 v/v) and mobile phase B composed by methanol. A methanolic solution containing 10 µ g/mL of stavudine was used as internai standard. The method was linear over the range of 80 a 2500 ng/mL for 3TC and 80 a 5000 ng/mL for ZDV. It was shown adequate intra-day accuracy; inter-day accuracy and precision. The sample have been stable in three cycle of freezing and thawing and 48 hours in room temperature after thawing, purified and with mobile phase. The pharmacokinetic parameter estimates for 3TC, were: ASCo-t de 4936,10 ng.h/mL e 4760,07 ng.h/mL, ASCo-C/) de 5305,76 ng.h/mL e 5069,16 ng.h/mL; Cmax de 1526,33 ng/mL e 1585,61 ng/mL e tmax 1,04 h e 0,97 h, respectively for brand-name product and test product. The obtained values for ZDV were: ASCo-t de 2341 ,32 ng.h/mL e 2538,17 ng.h/mL, ASCo-if.l de 2561,68 ng.h/mL e 2770,21 ng.h/mL e Cmax de 2406,56 ng/mL e 2652,80 ng/mL e tmax 0,60 h e 0,55 h respectively for for brand-name product and test product. The 90% confidence intervals for Cmax, ASCo-t e ASCo-∞ for log¬transformed results for 3TC and ZDV after oral administration of brand-name product and test product to 24 health volunteers was between 80 to 125% except for Cmax of ZDV. The high variability of Cmax this was displayed by intra-individual coefficient of variation of 47%. Permeability results suggest that ZDV has a high permeability and high solubility (Class I) and Lamivudine presents moderate permeability and high solubility. (Class III). These results assume that P-gp do not affect significantly lamivudine and zidovudine absorption and can not explain the high variability of zidovudine absorption.

O lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) são os inibidores de proteases mais utilizados em mulheres grávidas portadoras do vírus da imunodeficiência humana (HIV). O LPV, um fármaco substrato do transportador de efluxo glicoproteína P (P-gp), apresenta uma baixa e variável biodisponibilidade oral devido ao extenso metabolismo dependente do CYP3A4 hepático e intestinal. No entanto, o LPV é co-administrado com o RTV, um potente inibidor do metabolismo mediado pelo CYP3A4 e um potente inibidor do transportador P-gp. O estudo investiga a disposição cinética do LPV e do RTV no plasma materno de gestantes portadoras do HIV assim como a transferência placentária de ambos os fármacos. Foram investigadas 7 pacientes no terceiro trimestre de gestação em tratamento com 400 mg de LPV e 100 mg de RTV a cada 12 h. As amostras seriadas de sangue materno foram coletadas até 12 h após a administração do LPV/RTV. No momento do parto, também foram coletadas, simultaneamente, amostras de sangue materno e sangue do cordão umbilical para determinar a taxa de transferência placentária do LPV/RTV. O método de análise simultânea do LPV e RTV em plasma foi desenvolvido e validado empregando LC-MS/MS. As amostras de plasma (100 ?L) foram adicionadas de antipirina como padrão interno e submetidas à extração líquido-líquido com éter metil terc-butílico. A separação do LPV, RTV e padrão interno foi obtida na coluna de fase reversa C18e com fase móvel constituída de acetonitrila, água e ácido fórmico (50:50:0,1, v/v/v) na vazão de 1,3 mL/min. O método não apresenta efeito matriz, é linear no intervalo de 6,40 ng/mL-12,50 ?g/mL para o LPV e 3,20 ng/mL- 12,50 ?g/mL para o RTV e os limites inferiores de quantificação são de 6,40 ng/mL para o LPV e 3,20 ng/mL para o RTV. Os coeficientes de variação e os erros padrão relativos obtidos nos estudos de precisão e exatidão intra e intercorridas foram inferiores a 15% para ambos os compostos. A análise farmacocinética foi realizada empregando o programa WinNonlin e os testes estatísticos foram realizados com o auxílio do programa GraphPad Prisma. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram obtidos para o LPV (dados expressos como medianas) durante o terceiro trimestre da gestação: Cmax 14,63 ?g/mL, tmax 4,0 h, AUC0-12 95,21 ?g.h/mL, t1/2 6,72 h, Cl/F 4,20 L/h e Vd/F 37,91 L. Em relação ao RTV, foram obtidos os seguintes valores: Cmax 0,64 ?g/mL, tmax 4,0 h, AUC0-12 4,47 ?g.h/mL, t1/2 3,20 h, Cl/F 22,39 L/h e Vd/F 110,43 L. No momento do parto foram observadas as razões de concentrações veia umbilical/plasma materno de 0,11 (0,09-0,20) para o LPV e 0,07 (0,05- 0,12) para o RTV (dados apresentados como medianas e percentis 25-75), indicando baixa transferência de ambos os fármacos através da barreira placentária. Lopinavir (LPV)/ritonavir (RTV) are currently the most commonly used protease inhibitors in pregnant women with HIV. LVP, a substrate of drug efflux transporter P-glycoprotein (P-gp), has a very low oral bioavailability due to the extensive metabolism by CYP3A4. However, it is coadministered with ritonavir, a potent inhibitor of CYP3A4 and P-gp. This study investigates the kinetic disposition of LPV and RTV in maternal plasma of pregnant women with HIV as well as the placental transfer of both drugs. We investigated 7 patients in the third trimester of pregnancy treated with 400 mg of LPV and 100 mg of RTV every 12 h. Serial maternal blood samples were collected up to 12 h after administration of LPV/RTV. At delivery were also collected simultaneously maternal and cord blood samples to determine the placental transfer of both drugs. The method of simultaneous analysis of LPV an RTV in plasma was developed and validated using LC-MS/MS. Plasma samples (100 ?L) were spiked with antipyrine as internal standard and submitted to liquid-liquid extraction with tertbutyl methyl ether. The separation of LPV, RTV and internal standard was obtained on C18e reverse phase column with a mobile phase consisted of acetonitrile, water and formic acid (50:50:0.1, v/v/v) at a flow rate of 1.3 mL/min. The method has no matrix effect, it is linear in the range of 6.40 ng/mL to 12.50 ?g/mL for LPV and 3.20 to 12.50 ?g/mL for RTV and shows lower limits of quantitation of 6.40 ng/mL for LPV and 3.20 ng/mL for RTV. The coefficients of variation and relative standard errors obtained in studies of intraassay and interassay precision and accuracy were below 15% for both compounds. Pharmacokinetic analysis was performed using the WinNonlin program. The following pharmacokinetic parameters were obtained for LPV (data expressed as medians) during the third trimester of pregnancy: Cmax 14.63 ?g/mL, tmax 4.0 h, AUC0-12 95.21 ?g.h/mL, t1/2 6.72 h, Cl/F 4.20 L/h and Vd/F 37.91 L. Regarding RTV, the following values were obtained: Cmax 0.64 ?g/mL, tmax 4.0 h, AUC0-12 4.47 ?g.h/mL, t1/2 3.20 h, Cl/F 22.39 L/h and Vd/F 110.43 L. The umbilical vein/maternal plasma ratios were 0.11 (0.09 to 0.20) for LPV and 0.07 (0.05 to 0.12) for RTV (data presented as medians and percentiles 25-75), indicating low placental transfer of both drugs.

Com as mudanças do mundo moderno surgiu uma justificada preocupação global com a crescente prática de delitos contra a ordem econômica e a dificuldade que as autoridades enfrentam para apurá-los. Para socorrê-las surge o acordo de leniência, instrumento de investigação altamente eficaz de ampla aplicação em nações estrangeiras. Mas não por isso, este instituto deve ser importado ao nosso ordenamento tal qual utilizado em terras alienígenas, ignorando-se os direitos do delator e em flagrante desrespeito aos princípios constitucionais. Diante dessa problemática, o presente trabalho tem por objetivo realizar uma análise crítica acerca deste acordo e dos reflexos que provoca no âmbito penal, a fim de serem detectadas as falhas e incongruências de seu procedimento, bem como os seus aspectos inconstitucionais e, com isso, contribuir para a sua adequação ao ordenamento jurídico e seu desenvolvimento como meio de investigação para o combate aos crimes contra a ordem econômica, sobretudo, a formação de cartel. Em vista disso, será feito um estudo inicial sobre a relação entre Direito e Economia, Direito Concorrencial, seus interesses e a necessidade de tutela, inclusive pela via penal, da concorrência pelo Estado. Posteriormente, passar-se-á à análise das condutas anticoncorrenciais e dos crimes contra a ordem econômica, constatando-se os empecilhos para a investigação de tais delitos. A partir deste exame, far-se-á uma apresentação do acordo de leniência, suas origens, sua regulamentação em outros países para, então, a par das preocupações éticas que o circundam, realizar uma apreciação crítica dos efeitos que provoca na esfera penal. Ao final, em concordância com a necessidade de se manter o instituto, o presente trabalho buscará sanar as deficiências da atual legislação sobre o tema e, inclusive, da recémaprovada Lei nº 12.529/2011 , propondo alterações que visam minimizar a discricionariedade, o subjetivismo e a insegurança jurídica que permeiam o acordo, de modo a adequá-lo aos ditames constitucionais e torná-lo mais atraente aos candidatos. The modern world has undergone changes that justify the global concern with the increasing occurrence of criminal offenses against the economic order and with the difficulty the authorities face to ascertain them by investigation. Precisely to aid the authorities, looms the leniency agreement, a highly effective investigation instrument of broad use in foreign countries. In spite of that, this institute shall not be imported to our legal system as regularly applied abroad ignoring the rights of the delator and of flagrant disrespect to constitutional principles. Before this issue, the current paper has the objective to promote a critical analysis concerning the leniency agreement and the reflexes it triggers in the criminal field, in order to evidence the flaws and incompatibility of its procedure, as well as its unconstitutional aspects, by that, be able to contribute with its suitability to the criminal systemand to its development as a mean of investigation to fight crimes against the economic order, overall, the formation of cartel. Due to that, an initial study is proposed about the relation between Law and Economics, Competition Law, their interests and the need of tutelage containing the criminal manner and the competition by the State. Later, an analysis of anti-competitive conducts and of crimes against the economic order containing the impediments to the investigation of such criminal offenses. Resulting from this examination, there will be a presentation of the leniency agreement, its origins, regulations in other countries, so that, in addition to the ethical concerns that surround the agreement, be possible the fulfillment of critical appraisal to the effects it causes in the criminal field. Finally, in accordance to the need to support the institute, the current paper seeks to heal the gaps of the current legislation related to the theme including, the newly approved Law number 12.529/2011 proposing changes that aim at minimizing the discretion, subjectivism and juridical insecurity that permeates the agreement, in a way to adequate it to the constitutional precepts and make it become more engaging to the candidates.

Introdução: A sepse é a maior causa de morbidade e mortalidade em pacientes queimados, uma vez que profundas alterações ocorrem na farmacocinética de agentes antimicrobianos prescritos para o controle das infecções. Além disso, pacientes queimados podem apresentar quadro de infecção por germes da comunidade, numa fase precoce de internação na UTI, e devem receber antimicrobianos que diferem daqueles indicados na sepse. Na vigência de infecção fúngica, o quadro se torna ainda mais grave para os pacientes queimados de prolongada internação e imunocomprometidos. Objetivo: Realizar o monitoramento plasmático de oito antimicrobianos largamente prescritos na UTI, a investigação da farmacocinética e a modelagem PK-PD para o ajuste do regime de dose e controle das infecções em pacientes queimados. Casuística: Investigaram-se 32 pacientes queimados internados na UTI/Unidade de Queimados - Divisão de Cirurgia Plástica do HC FMUSP, portadores de infecção recebendo pela via sistêmica sete antimicrobianos e um antifúngico. Métodos- Etapa Clinica: Os pacientes receberam os antimicrobianos geralmente em associação para o controle das infecções seguindo as recomendações da CCIH do hospital relativas ao regime de dose empírica inicial do controle de infecção na UTI de Queimados, na fase precoce e tardia da internação. Realizou-se o monitoramento plasmático do fluconazol, para a infecção fúngica, e dos sete antimicrobianos mais prescritos na UTI para os germes da comunidade e hospitalares (cefepime, ciprofloxacino, imipenem, oxacilina, piperacilina, sulfametoxazol e vancomicina) através das coletas de amostras sanguíneas de pico (termino da infusão) e vale (imediatamente antes da dose subseqüente). Complementarmente, a critério Clínico, foram colhidas amostras seriadas de sangue (pico, 1ª, 2ª, 4ª, 6ª e vale), totalizando seis coletas, para investigação da farmacocinética do agente que requereu ajuste de dose e individualização de terapia no paciente queimado. As coletas de sangue foram realizadas através de cateter venoso (2mL/coleta em tubos contendo EDTA sódico) pelo médico intensivista de plantão na UTI; o plasma foi obtido pela centrifugação para análise do fármaco de interesse ou então armazenado no congelador (-80o C) até o ensaio. Métodos - Etapa Analítica: Previamente à realização da Etapa Clínica, foi realizado no Laboratório o desenvolvimento, validação e otimização de método bioanalítico para quantificação dos oito antimicrobianos no plasma. Preferencialmente, as análises foram realizadas no dia da coleta de sangue do paciente, e o \"Laudo de Exame\" contendo os resultados foi expedido no mesmo dia ou na manhã do dia subseqüente possibilitando a intervenção precoce da Equipe Clínica e se necessária a substituição do regime empírico pela terapia individualizada dose ajustada. Métodos- Etapa estatística: A estatística propriamente dita foi realizada pelo tratamento estatístico com utilização do software GraphPad Instat 4.0., GraphPad Prism 4.0, pela utilização de testes paramétricos e não paramétricos. A modelagem farmacocinética foi realizada através da aplicação do software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, aos pares de dados (C vs T) para cada antimicrobiano. Adicionalmente, aplicou-se o software GraphPad Prism 4.0 para a modelagem PK-PD, ferramenta importante na tomada de decisão relativa à alteração do regime empírico dos antimicrobianos. Resultados: Os pacientes queimados incluídos no protocolo eram adultos de ambos os sexos 23F/9M, 39,6 anos, 69,5 kg, 33,9% SCQ, e os agentes da queimadura foram para 27 pacientes/ térmico-fogo e para três pacientes/trauma elétrico; a lesão inalatória foi registrada em 11/32 pacientes. Foram realizados 303 seguimentos farmacoterapêuticos com a emissão de laudos de exame para os antimicrobianos prescritos aos pacientes nas fases precoce e tardia da internação. O ajuste de dose foi requerido para a vancomicina em 88% das solicitações de exame, cefepime (65%), sulfametozaxol (52%), fluconazol (74%) e imipenem (19%). Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética para todos os antimicrobianos investigados. Adicionalmente, registrou-se alteração significativa dos parâmetros farmacocinéticos do imipenem, fluconazol, sulfametoxazol e vancomicina nos seguimentos de pacientes queimados com disfunção renal dialítica relativamente aqueles em que se registrou função renal preservada. A modelagem PK-PD para os diversos antimicrobianos se baseou nos parâmetros de predição de eficácia recomendados tais como o intervalo de tempo em que a concentração plasmática permaneceu acima da concentração inibitória mínima (%Δ T> CIM) para o cefepime, imipenem, oxacilina e piperacilina, ASCss0-24/CIM + Cssmax/CIM para o ciprofloxacino, ASCss0-24/CIM para o fluconazol e para a vancomicina e ASCss0-24/CIM +%Δ T> CIM para a sulfametoxazol. Conclusões: Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética dos agentes investigados e a modelagem PK-PD justificou plenamente a substituição da terapia empírica inicial pela dose ajustada para a cobertura dos germes sensíveis, daqueles apresentando sensibilidade dose dependente ao antimicrobiano, além daqueles com alto CIM, pouco sensíveis as doses usuais. Finalmente, a modelagem PK-PD mostrou-se definitiva e ferramenta indispensável na manutenção desses agentes no arsenal terapêutico, garantindo terapia eficaz ao paciente queimado, evitando a emergência bacteriana e o desenvolvimento de resistência. Introduction: Sepsis is a main cause of morbidity and mortality in burn patients, once pharmacokinetics of antimicrobials prescribed for the control of infections are significantly altered in those patients. In addition, burn patients in the ICU, initially can present infections by community microbial and must receive different antimicrobials than those prescribed for sepsis. On the other hand, burn immunocompromized patients with prolonged staying in the ICU, re-incidence of sepsis and fungal infection requires an effective antifungal agent that must be associated to the antimicrobials prescription. Objective: Therapeutic plasma monitoring of eight antimicrobials largely prescribed to burn patients from the ICU, Pharmacokinetic and PK-PD modeling for dose adjustment and for the control of infections. Study design: Thirty two burn inpatients with infections from the ICU Burns- Division of Plastic Surgery of Clinics Hospital Medical School University of Sao Paulo received systemically antimicrobials/ antifungal agents. Methods - Clinical Procedures: In general burn patients received several antimicrobial agents as recommended by the Control of Hospital Infection Committee as empirical dose at the beginning of therapy and also afterwards in the ICU. The control of infections by community microbials or yet by hospital microbials, and also for fungal infection, was performed by drug plasma monitoring of cefepime, ciprofloxacin, imipenem, oxacillin, piperacillin, sulphamethoxazole, vancomycin and fluconazole after blood sample collection at the peak and at the trough. Complementary, usually by clinical criteria, six blood sample collections were performed at time dose interval (end of drug infusion, 1st, 2nd, 4th, 6th and at the trough) for pharmacokinetic purposes, dose adjustment and individualization of drug therapy for burn patients. Blood sample collection was done by the physician from the ICU by venous catheter (2mL/each into blood collection tubes sodium EDTA); plasma obtained by centrifugation of blood tubes were analyzed in the same day or in a deep freezer to storage (-80o C) until assay. Methods - Analytical Procedures: Previously to the clinical study, in the Laboratory School of Pharmaceutical Sciences was performed the development, validation and optimization of bioanalytical methods for drug plasma monitoring of eight antimicrobial/antifungal agents by HPLC-UV. Drug measurements were performed on the day of blood collection and data were preferentially informed to the physician at the same day or at the early morning of the following day to facilitate the therapeutic intervention and changes on the morning prescription to guarantee drug efficacy. Methods Statistics Procedures: Descriptive statistics was performed by applying the software GraphPad Instat v 4.0., GraphPad Prism v.4.0 by parametric and non parametric tests. Pharmacokinetics was estimated by applying the software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, to data (C vs T) for each antimicrobial agent. Additionally, the software GraphPad Prism v 4.0 was applied to PK-PD modeling, an important tool related to dilemma decision about changes on empirical dose of an antimicrobial agent and obviously helps the physician in the rationalization of drug therapy in severe burns. Results: Burn patients included in the protocol were of both genders 23F/9M, 39.6 yrs, 69.5 kg, 33.9% TBSA; agents of the accident were fire/ alcohol for 27 patients and electrical trauma for three patients; inhalation injury were described for 11/32 patients. Approximately 1500 drug plasma measurements for all antimicrobials prescribed to burn patients for the control of infection in the ICU were performed totalizing 303 follow up for pharmacokinetic purposes during the period in the ICU for 32 burn patients. Dose adjustment was required in 88% of vancomycin prescription, 65% for cefepime, 52% for sulphamethoxazole, 74% for fluconazole e 19% for imipenem. High pharmacokinetic variability was registered for all agents investigated. In addition, significant changes on pharmacokinetic parameters were described for imipenem, fluconazole, sulphamethoxazole and vancomycin for burn patients with dialytic renal dysfunction compared to those with renal function preserved. PK-PD modeling applied to antimicrobials investigated in the present study was based on predictive parameters recommended like time interval to maintain drug plasma concentration higher than the minimum effective concentration (%Δ T> MIC) for cefepime and also for imipenem, oxacillin and piperacillin; AUCss0-24/MIC plus Cssmax/MIC for ciprofloxacin, AUCss0-24/MIC for fluconazole and vancomycin, and finally, AUCss0-24/MIC plus %Δ T> MIC for sulphamethoxazole. Conclusions: High pharmacokinetic variability was obtained for all investigated agents. PK-PD modeling applied could justify definitively the antimicrobial therapy dose adjustment instead the empirical dose regimen. Then, drug efficacy was guaranteed against susceptible microbial, spreading to susceptible to antimicrobial dose dependent and also those presenting high value for MIC related to microbial resistance to empiric dose regimen. In conclusion, it was demonstrated that PK-PD modeling of antimicrobials with basis on predictive drug efficacy parameter is definitively an important tool to preserve and safeguard these agents for the control of severe infection in burn patients, to avoid the bacterial emergency and microbial resistance.

A sepse é a maior causa de morbidade e mortalidade em pacientes queimados, uma vez que profundas alterações ocorrem na farmacocinética de agentes anti-infecciosos prescritos para o controle das infecções. Além disso, pacientes queimados podem apresentar quadro de infecção por germes da comunidade, numa fase precoce de internação na UTI, devendo receber antimicrobianos que diferem daqueles indicados na infecção sistêmica causada por germes hospitalares. Adicionalmente, na vigência de infecção fúngica, o quadro se torna ainda mais grave para os pacientes queimados de prolongada internação e imunocomprometimento. No presente trabalho deve como objetivo realizar o monitoramento plasmático de fluconazol prescrito aos pacientes com infecção sistêmica fúngica internados na UTI e investigar a farmacocinética para o ajuste do regime de dose no controle da infecção fúngica nos pacientes queimados. Investigaram-se 12 pacientes queimados internados na UTI/ Unidade de Queimados - Divisão de Cirurgia Plástica do HC FMUSP, portadores de infecção fúngica recebendo fluconazol através de infusão. Os pacientes receberam o antifúngico geralmente em associação a outros antimicrobianos para o controle das infecções seguindo a recomendação da CCIH do hospital relativa ao regime de dose empírica inicial do controle de infecção na UTI de Queimados. Realizou-se o monitoramento plasmático do fluconazol através da coleta de amostras sanguíneas de pico e vale. Complementarmente, a critério Clínico, foram colhidas amostras seriadas de sangue (pico, 1ª, 2ª, 4ª, 6ª e vale), totalizando seis coletas, para investigação da farmacocinética do agente que requereu ajuste de dose e individualização de terapia no paciente queimado. As coletas de sangue foram realizadas através de cateter venoso (2 mL/coleta em tubos contendo EDTA sódico) pelo médico intensivista de plantão na UTI; o plasma foi obtido pela centrifugação para análise do fármaco de interesse ou então armazenado no congelador (-80° C) até o ensaio. Previamente à realização da Etapa Clínica, foi realizado no Laboratório a validação do método bioanalítico para quantificação do fluconazol no plasma com base na legislação nacional e boas práticas de laboratório, empregando a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detector ultravioleta. A estatística foi realizada pelo tratamento estatístico com utilização do software GraphPad Instat 4.0., GraphPad Prism 4.0, pela utilização de testes não paramétricos. A modelagem farmacocinética foi realizada através da aplicação do software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, aos pares de dados (C vs T) para o agente antifúngico investigado. Os pacientes queimados incluídos no protocolo eram adultos de ambos os sexos 8M/4F, 46,8 ± 20,6 anos, 69,9 ± 11,5 kg, 38,8 ± 24,0% de superfície corporal queimada, e os agentes da queimadura foram para 10 pacientes/ térmico-fogo e para dois pacientes/trauma elétrico; a lesão inalatória foi registrada em 50% pacientes com queimadura pelo fogo. Foram realizados 31 seguimentos farmacoterapêuticos com a emissão de laudos de resultado de exame para o fluconazol. Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética para todos os parâmetros investigados. Adicionalmente, registrou-se alteração significativa na farmacocinética do fluconazol nos diversos seguimentos realizados nos pacientes queimados com disfunção renal dialítica quando comparados aqueles em que se registrou função renal preservada. O método bioanalítico mostrou-se adequado ao monitoramento das concentrações plasmáticas do fluconazol através cromatografia líquida de alta eficiência com detecção UV. Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética desse agente que justificou em parte a substituição da terapia empírica inicial pela dose ajustada para garantia de terapia eficaz ao paciente queimado. The sepsis is a main cause of morbidity and mortality in burn patients, once pharmacokinetics of anti-infective drugs prescribed for the control of systemic infections are significantly altered in those patients. In addition, burn patients in the ICU, initially can present infections by community microbial and must receive different antimicrobials than those prescribed for sepsis. On the other hand, burn immunocompromized patients with prolonged staying in the ICU, re-incidence of sepsis and fungal infection requires an effective antifungal agent that must be associated to the antimicrobials prescription. The objective of the study was to therapeutic plasma monitoring of fluconazole largely prescribed to burn patients from the ICU with fungal infection, Pharmacokinetic modeling for dose adjustment and for the control of infection. Twelve burn inpatients with systemic fungal infections from the ICU Burns- Division of Plastic Surgery of Clinics Hospital Medical School University of Sao Paulo received systemically antimicrobials/ antifungal agents. In general burn patients received several antimicrobial agents as recommended by the Control of Hospital Infection Committee as empirical dose at the beginning of therapy and also afterwards in the ICU. The control of infections by community microbial or yet by hospital microbial, and also for fungal infection, was performed by drug plasma after blood sample collection at the peak and at the trough. Complementary, usually by clinical criteria, six blood sample collections were performed at time dose interval (end of drug infusion 1st, 2nd, 4th, 6th and at the trough) for pharmacokinetic purposes, dose adjustment and individualization of drug therapy for burn patients. Blood sample collection was done by the physician from the ICU by venous catheter (2mL/each into blood collection tubes sodium EDTA); plasma obtained by centrifugation of blood tubes were analyzed in the same day or in a deep freezer to storage (-80° C) until assay. Bioanalytical method reported previously was re-validated as recommended by good laboratory practices (GLP). Parameters as linearity, sensitivity, precision and accuracy, recovery and stability, specificity and selectivity were determined for all drugs investigated to guaranteed drug plasma measurements during the pharmacotherapeutic follow up in the ICU. Descriptive statistics was performed by applying the software GraphPad Instat 4.0., GraphPad Prism 4.0 non parametric tests. Pharmacokinetics was estimated by applying the software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, to data (C vs T) for each antimicrobial agent. Burn patients included in the protocol were of both genders 8M/4F, 46.8+/- 20.6 yrs, 69.9+/- 11.5 kg, 38.8+/-24.0% TBSA; agents of the accident were fire/ alcohol for 10 patients and electrical trauma for two patients; inhalation injury were described for 50% of patients with fire. High pharmacokinetic variability was registered for the antifungal agent investigated. In addition, significant changes on pharmacokinetic parameters were described for fluconazole for burn patients with dialytic renal dysfunction compared to those with renal function preserved. Bioanalytical methods validated with basis on good laboratory practices (GLP), recommended by the national and international guidelines were adequate for drug plasma monitoring by liquid chromatography, UV detection. High pharmacokinetic variability was obtained for fluconazol. In conclusion, it was demonstrated that PK modeling of antimicrobial is an important tool for the control of severe systemic fungal infection in burn patients.

Introdução: O monitoramento plasmático e a avaliação farmacocinética são importantes ferramentas empregadas no controle terapêutico. O sufentanil é responsável pela estabilização hemodinâmica do paciente com melhor supressão da resposta neuroendócrina comparado ao seu análogo o fentanil. Este fármaco tem sido largamente utilizado em cirurgias cardíacas devido também, a sua menor meia vida plasmática em relação ao fentanil o que permite uma rápida recuperação cirúrgica de pacientes submetidos a tais procedimentos. Objetivo: Realizar o monitoramento plasmático do sufentanil em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com e sem circulação extracorpórea (CEC) e posteriormente avaliar a farmacocinética do mesmo. Casuística: Investigaram-se 42 pacientes de ambos os sexos, portadores de insuficiência coronária crônica e candidatos à cirurgia eletiva de revascularização do miocárdio com ou sem circulação extracorpórea, internados na enfermaria clínica do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Métodos - Etapa Clínica: Os pacientes inclusos neste estudo foram preparados para a realização do procedimento cirúrgico. Na indução da anestesia administrou-se 0,5 µg/Kg de sufentanil através de bolus, seguido de infusão de manutenção de 0,5 µg/Kg-h. Coletaram-se amostras seriadas de sangue no intra-operatório pós-indução e no pós operatório até 36 h após administração do sufentanil. A infusão de sufentanil foi suspensa no momento do término da sutura da pele. O plasma foi separado e transferido para tubos de polietileno devidamente identificados e armazenados em temperatura - 20 ºC até a realização da análise. Métodos - Etapa Analítica: As concentrações plasmáticas foram determinadas através do método desenvolvido e validado por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de Massas (LC-MS/MS). As amostras biológicas foram extraídas através de extração líquido-líquido em meio alcalino as quais foi adicionado fentanil como padrão interno. A separação cromatográfica foi obtida através de uma coluna C18 e fase móvel constituída por acetonitrila:acetato de amônio 5 mM + ácido fórmico 0,25% (70:30 v/v). O espectrômetro triplo quadro pólo, eletrospray positivo, monitorou as transições de massa entre 387,0>238,0, 285,7>165,1 e 337,0>188,0, para sufentanil, morfina e fentanil respectivamente. Métodos - Etapa Estatística: A modelagem farmacocinética foi realizada através da aplicação do software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0. O índice de significância empregado foi de 5% (p238.0, 285.7>165.1 and 337.0>188.0, for sufentanil, morphine and fentanyl , respectively. Methods - Statistical phase: The pharmacokinetic modeling was performed through the application of the software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0. The significance index employed was 5% (p

A sepse após a injúria térmica é a maior causa de morbidade e mortalidade em pacientes queimados, uma vez que profundas alterações ocorrem na farmacocinética de agentes antimicrobianos. Investigaram-se trinta e um pacientes, portadores de sepse documentada e apresentando lesões ativas; utilizou-se o tratamento empírico conforme seguem os regimes de dose: 1 g, 12/12 h para a vancomicina, 1 g, 6/6 h para o imipenem e 2 g, 8/8 h para o cefepime. Sete coletas seriadas de sangue foram realizadas através de cateter venoso (2 mL/cada); o plasma foi obtido pela centrifugação e armazenado no congelador (-80o C) até o ensaio. A concentração plasmática dos antimicrobianos foi determinada simultaneamente pela aplicação do método bioanalítico desenvolvido no estudo. O método de cromatografia líquida de alta eficiência demonstrou boa linearidade, precisão e exatidão para a determinação simultânea da vancomicina, cefepime e imipenem plasmáticos; a plicação desse método bioanalítico permitiu o monitoramento plasmático terapêutico e o estudo farmacocinético. Com base nos resultados obtidos de concentração plasmática versus tempo, aplicou-se a modelagem para investigar a farmacocinética desses agentes antimicrobianos nos pacientes queimados. Os parâmetros cinéticos foram estimados com base no modelo aberto de um compartimento pela aplicação do programa PK Solutions v. 2.0; a estatística foi realizada pela utilização do programa GraphPad Prism v. 4.0. Com base na farmacocinética alterada, as concentrações obtidas para a vancomicina e imipenem se mostraram abaixo dos valores recomendados para atingir eficácia; por outro lado, as concentrações obtidas para o cefepime se mostraram dentro da faixa recomendada para atingir eficácia, uma vez que não se registrou alteração da farmacocinética deste antimicrobiano nos pacientes queimados. Desta forma, o monitoramento plasmático terapeutico se mostrou importante, permitindo o ajuste de dose para a vancomicina e para o imipenem, uma vez que a concentração minima efetiva (CME) não foi atingida para ambos pela utilização do regime de dose empírica nos pacientes queimados. Por outro lado, o monitoramento do cefepime plasmático também se mostrou de relevância, uma vez que os pacientes queimados com longa permanência na terapia intensiva podem apresentar disfunção renal em alguma fase da internação; consequentemente, a individualização de dose será recomendada para esses pacientes. Adicionalmente, investigou-se a disposição cinética da vancomicina em nove pacientes queimados após duas diferentes intervenções cirúrgicas. Comparou-se a farmacocinética da vancomicina pós-desbridamento versus pos-enxerto com base no monitoramento plasmático após o regime de dose empírica (1 g, 12/12 h). Após multiplas infusões, o vale da vancomicina plasmática foi obtido pela coleta de sangue imediatamente antes da infusão subsequente e está relacionado ao acúmulo no estado de equilíbrio. Em conseqüência da depuração aumentada e meia-vida biológica reduzida pós-desbridamento comparado ao pós-enxerto, registrou-se para a vancomicina vale abaixo da concentração efetiva mínima nos pacientes queimados. Finalmente, os resultados obtidos no presente estudo permitem concluir que a farmacocinética da vancomicina e do imipenem está alterada nos pacientes queimados com sepse, e recomenda-se o monitoramento das concentrações plasmáticas para garantir a eficácia de forma a previnir a emergência bacteriana. Sepsis after thermal injury is the major cause of morbidity and mortality in burn patients, once deep changes on the pharmacokinetics of antimicrobials agents are expected. Thirty one burn patients were investigated, all of them had documented sepsis and presented active lesions; they were treated with empirical dose regimen as follows: 1 g, 12/12 h for vancomycin, 1 g, 6/6 h for imipenem and 2 g, 8/8 h for cefepime. A serial of seven blood samples were collected from the venous catheter (2 mL/each); plasma was obtained by centrifugation and storaged in an ultra-low freezer (-80o C) until assay. Drug plasma concentration was determined simultaneously by application of a bioanalytical method described previously. High performance liquid chromatographic method showed good linearity, precision and accuracy for vancomycin, cefepime and imipenem plasma measurements; its application permitted therapeutic drug monitoring and pharmacokinetic studies. Pharmacokinetic modeling was applied to data obtained based on drug plasma concentrations versus time, to investigate those antimicrobial agents in burn patients. Estimated kinetic parameters were based on the one compartment open model by application the software PK Solutions v. 2.0; statistics was performed by using the software GraphPad Prism v. 4.0. Based on altered pharmacokinetics, obtained plasma concentrations to reach drug efficacy were below the recommended values for vancomycin and imipenem; on the other hand, cefepime plasma concentrations to reach drug efficacy were in the recommended range, once its pharmacokinetics didnt change in burn patients. Then, therapeutic plasma monitoring was cost-effective permitting dose adjustment for vancomycin and imipenem, once the minimum effective concentration (MEC) wasnt reached for both antimicrobial agents by using the empirical dose regimen for burn patients. On the other hand, cefepime plasma monitoring was also cost-effective, since burn patients long term therapy can present renal dysfunction at the minimum one period in the intensive care unit; consequently, dose adjustment could be required for them. Additionally, vancomycin kinetic disposition was investigated in nine burn patients after two different surgical interventions. Vancomycin pharmacokinetics post-debridement versus post-skin grafting procedure was compared based on drug plasma monitoring by using the empirical dose regimen (1 g, 12/12 h). Trough vancomycin plasma level after multiple infusions, obtained by blood collection before de next dose, is related to drug accumulation at the steady state level; then, trough below the minimum effective concentration (MEC) were obtained after both surgical procedures performed in burn patients. Meanwhile, increased plasma clearance and reduced biological half-life were obtained after debridement compared skin grafting procedure. Finally, data obtained in the present study permit to conclude that the pharmacokinetics is altered for vancomycin and imipenem in burn patients with sepsis, and drug plasma monitoring is recommended to guarantee drug efficacy and to prevent the bacterial emergency.

Os comprimidos osmóticos do tipo bicamada ou \"push pull\" são sistemas reservatórios constituídos de um núcleo bicamada, circundado por uma membrana semipermeável e com um orifício de liberação perfurado a laser que permitem a liberação do fármaco através da cinética de ordem zero. Este sistema possui a vantagem de apresentar uma liberação controlada e não influenciada pelos fatores fisiológicos do trato gastrointestinal, permitindo aplicações terapêuticas para novos fármacos e inclusive para fármacos já existentes. O presente projeto contemplou as etapas de desenvolvimento, caracterização e avaliação de um sistema osmótico do tipo bicamada ou \"push pull\", para veiculação do atenolol, um beta bloquador de grande importância na terapia antihipertensiva. Após a padronização e validação da metodologia analítica, estudos de compatibilidade entre o fármaco e os excipientes através da análise calorimétrica e espectroscopia no infravermelho (pré-formulação), a produção, a caracterização da membrana de revestimento e, por fim, a avaliação do desempenho dos núcleos osmóticos foram realizados. Assim, três lotes, com 4kg cada, foram produzidos para determinação do peso médio e do ferramental adequados, além da proporção entre os excipientes da formulação. O processo de compressão deu origem aos núcleos osmóticos do tipo bicamada que foram submetidos à avaliação físico-química como determinação do peso médio, da dureza, da friabilidade e da espessura. Além disso, padronizou-se o processo de revestimento dos núcleos com membrana semipermeável e avaliou-se o perfil de captação de água dos núcleos resultantes (\"Swelling\"). A membrana de revestimento foi submetida à microscopia eletrônica de varredura (MEV), análise por adsorção de nitrogênio e porosimetria de mercúrio para verificação da distribuição e tamanho médio dos poros. Para a obtenção do orifício de liberação padronizou-se a quantidade de radiação a laser suficiente para perfuração da membrana semipermeável que envolve os núcleos. Após a perfuração a laser, os núcleos foram submetidos então ao estudo de liberação in vitro para avaliação da influência do diâmetro de orifícios, do número de orifícios, da espessura da membrana semipermeável, da hidrodinâmica do meio de dissolução e da influência térmica na velocidade de liberação do fármaco. A cinética do tipo ordem zero e o controle da liberação do fármaco ao longo do tempo foram alcançados com sucesso a partir dos núcleos osmóticos produzidos no lote 03. The push pull osmotic release tablets are bilayer core reservoir systems surrounded by semi permeable membrane and with one delivery hole where the drug is released through, following zero order release kinetics. This system has many advantages and two of them are the controlled drug release and independence of physiologically factors allowing many therapeutic applications to new one and known one drugs. This exclusive work proposed the development, characterization and evaluation of atenolol push pull osmotic system that is very important to antihypertensive treatment. After analytical standardization and validation activities, the pre-formulation studies using calorimetric and infra red spectroscopy techniques, manufacturing, semi permeable membrane characterization and finally osmotic tablets performance evaluation were performed. Batches about 4 kg each one were manufactured and tablets average weight, by-layer proportionality and suitable punches were chosen. Thus the osmotic tablets obtained by bi-layer press were physical and chemical evaluated (average weight, hardness, friability, and thickness). After that the tablets were submitted to a coating process with semi permeable membrane and the uptake water profile (Swelling) was observed to characterize the membrane permeability. The semi permeable membrane was submitted also to scanning electron microscopy (SEM), nitrogen adsorption and mercury porosimetry techniques in order to characterize the porous average diameter and distribution. To produce the delivery hole in the drug layer semi permeable membrane the sufficient laser radiation amount was studied and determined. So the perforated osmotic tablets were submitted to in vitro drug release studies to evaluate the influence of hole diameter, hole number, coating thickness, medium hydrodynamic and temperature stress responsible for drug release modifications. Finally the controlled delivery and the zero order drug release kinetics were achieved successfully from osmotic tablets developed and produced in the third bath. This third bath was the result of the factors comprehension and the optimization of the early ones.

Desenvolveu-se método de alta sensibilidade e especificidade por cromatografia liquida de alta eficiência acoplada a detecção por espectrometria de massas (LC-MS/MS) para quantificação do lorazepam em plasma humano visando aplicação em estudo de bioequivalência entre duas formulações de comprimidos contendo esse fármaco. A preparação das amostras de plasma foi feita por extração líquido-líquido usando hexano:diclorometano (60:40 v/v) como solvente de extração. O padrão interno usado foi o bromazepam. A separação cromatográfica ocorreu utilizando-se coluna analítica modelo Gemini® C18 110 A (150 mm x 4,6 mm; partículas de 5µm). Mistura de metanol e tampão acetato de amônio 10 mM (80:20, v/v), acrescida de 0,1% de ácido fórmico ao final da preparação, foi usada como fase móvel. A interface entre HPLC e MS/MS foi a fonte de ionização por eletrospray (ESI) operando em modo positivo (ES+). O analito e o PI foram monitorados e quantificados através de multiple reaction monitoring (MRM). As transições monitoradas foram m/z 320,69 > 274,96 para o lorazepam e m/z 318,00 > 182,20 para o padrão interno. O método foi validado na faixa de concentração de 0,50 a 80,0 ng/ml em plasma humano. A bioequivalência entre as formulações foi determinada através dos intervalos de confiança 90 % obtidos para as razões dos parâmetros farmacocinéticos Cmax (99% - 114%), AUC0-t (93% - 105%) e AUC0-inf (96% - 107%). Concluiu-se que as duas formulações podem ser administradas de maneira intercambiável sem prejuízo da eficácia terapêutica. A method of liquid chromatography coupled to mass spectrometric detection (LC-MS/MS) with high sensitivity and specificity was developed to quantify Lorazepam in human plasma. This method was applied in a bioequivalence study between two tablet formulations. The preparation of plasma samples were performed by liquid-liquid extraction using hexanedichloromethane (60:40 v/v) as extraction solvent. The internal standard was bromoazepam. The chromatographic separation was achieved using the Gemini® C18 110A (150 mm x 4.6mm; 5µm particles) analytical column. The mobile phase was prepared from a mixture of methanol and 10mM of ammonium acetate (80:20, v/v), and finally adding 0.1% of formic acid. The HPLC and MS/MS interface was the electrospray ionization source (ESI), operating in positive mode (ESI+). The analyte and internal standard were monitored and quantified through multiple reaction monitoring (MRM). The monitored transitions were m/z 320.69 > 274.96 for lorazepam and m/z 318.00 > 182.20 for the internal standard. The method was validated over the range 0.50 to 80.0 ng/mL in human plasma. The bioequivalence between the two formulations was determined inside the 90% confidence interval for the pharmacokinetic parameters, Cmax (99% - 114%), AUC0-t (93% - 105%) and AUC0-inf (96% - 107%). It was concluded that the two formulations can be administered in an interchangeable manner without losing the therapeutic efficiency.

A circulação extracorpórea com hipotermia (CEC-H) é um procedimento comumente utilizado em cirurgias cardíacas, que representa um fator de risco para o paciente por promover extensa hemodiluição e profundas alterações fisiológicas. Nestas cirurgias, utiliza-se a cefuroxima como antimicrobiano para profilaxia de infecções, estando sua concentração inibitória mínima (CIM90) na faixa de 4 a 16 µg/mL dependendo da espécie e cepa bacteriana. Vários esquemas posológicos tem sido propostos para a profilaxia com este antimicrobiano. Assim, o objetivo do presente estudo foi investigar a farmacocinética e a disponibilidade sistêmica da cefuroxima, administrada I.V., bolus, na dose de 1,5g a 17 pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com ou sem CEC-H. Desenvolveu-se método analítico simples seletivo e sensível em CLAE-UV para determinar a cefuroxima no plasma e tecido subcutâneo destes pacientes. Os resultados evidenciaram que independente das alterações causadas pela CEC-H, obtiveram-se baixas concentrações plasmáticas, inferiores ao CIM90, a partir da 9a hora após a administração da medicação nos dois grupos de pacientes investigados. Esta baixa disponibilidade sistêmica da cefuroxima após administração de 1,5 g pode favorecer o desenvolvimento de infecções pós-cirúrgicas e o desenvolvimento de cepas bacterianas resistentes. Por outro lado, a disposição cinética da cefuroxima foi alterada pela CEC-H, evidenciando-se ligeiro mas significativo prolongamento da meia vida biológica e redução da depuração plasmática nos pacientes submetidos a este procedimento. A ausência de alterações no volume de distribuição está de acordo com a penetração do antibiótico no tecido, uma vez que a quantidade de cefuroxima presente no subcutâneo foi comparável em ambos os grupos de pacientes investigados. Os dados obtidos permitem recomendar mudanças no regime posológico para manter níveis plasmáticos adequados e garantir a profilaxia com cefuroxima. Cardiopulmonary bypass and hypothermia (HCPB) is a procedure commonly used during heart surgery, representing a risk factor for the patient by promoting extensive hemodilution and profound physiological changes. Cefuroxime is used for the prophylaxis of infection after heart surgery and its minimum inhibitory concentration (MIC90) may vary from 4 to 16 µg/mL depending on the bacterial species and strain. Several dose schemes have been suggested for prophylaxis with this antimicrobial agent. Thus, the objective of the present study was to assess in a comparative manner the systemic availability of cefuroxime administered intravascularly at the dose of 1.5 g in bolus to 17 patients submitted to heart surgery with or without HCPB. An improved, simple, selective and sensitive micromethod based on HPLC-UV is described to determine cefuroxime in plasma and fat tissue. Despite the differences recorded during the study period as a consequence of HCPB, antibiotic concentrations lower than MIC90 were obtained as early as after the 9th h for the surgical patients of the two groups of patients investigated. Thus, the low systemic availability of cefuroxime after the administration of a 1.5 g dose may be the factor responsible for postoperative infections and may favor the development of resistant bacterial strains. By the other hand, cefuroxime kinetic disposition was altered by HCPB showing a slight prolongation of biological half-life e reduction of plasma clearance. Unchanged apparent volume of distribution was according antibiotic tissue penetration since in both groups of patients the amount of cefuroxime obtained was comparable. The data obtained permit us to recommend a change in the dose scheme in order to maintain adequate plasma levels of the drug and thus guarantee prophylaxis with cefuroxime.

A partir do método de custeio por absorção, com adaptação do custeio baseado em atividades, um sistema de informações foi modelado e implantado para monitorar custo de produção, dos produtos fabricados pela farmácia hospitalar do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Foram analisados os formulários dos produtos fabricados, insumos, gastos indiretos de fabricação, controle de qualidade e totalizados os tempos gastos da mão-de-obra direta de 100 produtos fabricados em julho de 2003. Os resultados mostraram que de 35 itens produzidos com similares, 28 apresentaram custo de produção inferior ao preço do fabricante no mercado, estimando que nesse mês o HC deixou de gastar, aproximadamente, 750 mil reais com a produção interna. Os 65 itens restantes eram produtos exclusivos e especiais. Os gastos com insumos corresponderam a 69% do custo total de produção. O modelo proposto mostrou que a farmácia hospitalar pode proporcionar redução de gastos à entidade. On the basis of the absorption costing method, with a number of adaptations from activity based costing, an information system was modeled and implanted to monitor the production costs of products manufactured by the hospital pharmacy of Hospital das Clínicas, Faculty of Medicine, University of São Paulo. Were analysed manufactured products forms, raw material, indirect manufacturing costs, quality control, and added up direct labor time for 100 manufactured products in July 2003. The results showed that out of 35 items produced with similar products in the market, 28 presented a production cost below the price of the market manufacturer. Evaluations revealed that, during this month, the institution saved about 750 thousand reais through internal production. The 65 remaining items were exclusive and special products. Raw material expenses accounted for 69% of total production costs. The proposed model showed that the hospital pharmacy can lead to expense reduction for the entity.

Capítulo 1 O diclofenaco de sodio é um antiinflamatório não-esteroidal que, além de atividade antiinflamatória, apresenta também propriedades analgésica e antipirética. Seus efeitos farmacológicos estão relacionados à inibição da síntese de prostaglandinas. Vários métodos utilizando técnicas cromatográficas tem sido propostos para a determinação de diclofenaco em plasma, incluindo a cromatografia gás-líquido com detecção por captura de elétrons ou por ionização de chama, a cromatografia gás-líquido-espectrometria de massa e a cromatografia líquida de alta eficiência com detecção eletroquímica ou no ultravioleta. Descreve-se aqui um método rápido, sensível e específico para a determinação de diclofenaco em plasma usando apenas 200 µl de amostra e envolvendo extração simples e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção no ultravioleta. Extraiu-se o diclofenaco adicionando-se 200 µl de plasma a tubos contendo 500 ng de padrão interno (ácido 2-(p-ciclo-hexen- 1\'-il-fenil)propiônico e 100 µl de ácido ortofosfórico 2,5 N. A seguir adicionaram-se 4 ml de diclorometano e extraiu-se a mistura em agitador de tubos durante 60 segundos. Após centrifugação a 3000 rpm por 20 minutos a fase aquosa foi desprezada e a fase orgânica foi filtrada em membrana Millipore® FHLP 01300 de 0,4 µm e evaporada em corrente de nitrogênio a 37°C. O resÍduo foi dissolvido em 100 a 1000 µl de fase móvel para injeção em CLAE. Empregou-se para a separação coluna Novapak® C18, 150 x 3,9 mm, 4 µm e fase móvel constituída por mistura de tampão acetato 0,75 M, pH 5,O e acetonitrila (55:45, v/v). A detecção foi feita em λ = 282 nm. O diclofenaco e seu padrão interno foram eluidos respectivamente a 3,3 e 6,5 minutos em fluxo de 0,9 ml/min. Os limites de confiança do método foram: 10-10000 ng/ml. linearidade; 1 ng/ml, sensibilidade; 95 %, recuperação relativa e 3,5 e 5,7 %, precisão intra e interdias, respectivamente. Este micrométodo mostrou-se suficientemente sensível, preciso e exato para estudos de disposição cinética e bioequivalêneia de fomulações contendo diclofenaco. Capítulo 2 Estudou-se a biodisponibilidade do diclofenaco nos produtos Voltaren® 50 (A), Voltaren Retard® 100 (B) e Artren® 100 (C) após administração de dose única peroral de um comprimido a oito voluntários de ambos os sexos, adultos e sadios. As formulações foram administradas seguindo protocolo de estudo estabelecido por sorteio. Os voluntários em jejum receberam os medicamentos em dose única pela manhã e as amostras de sangue foram colhidas 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração. A concentração plasmática de diclofenaco foi determinada por técnica em cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) de fase reversa com detecção no ultravioleta em λ = 282 nm após extração com solvente orgânico em meio ácido. Com base nas curvas \"concentração plasmática (C) vs tempo\" e \"logC vs tempo\" foram detenninados os parâmetros da fase absortiva para os três produtos, em X-± EPM: Cmax= 741 ± 137 ng/ml e tmax = 2,6 ± 0,4 h para o produto A, Cmax = 1399 ± 326 ng/ml e tmax = 2,4 ± 0,2 h para o produto B, Cmax = 192 ± 70 ng/ml e tmax = 2,3 ± 0,2 h para o produto C. Os valores de AUCT, calculados pelo método dos trapezóides e extrapolação a infinito, foram, em X- ± EPM: 1603 ± 253 ng.h/ml para o produto A, 3177 ± 606 ng.h/ml para o produto B, 2237 ± 529 ng.h/ml para o produto C. A extensão da biodisponibilidade (EBA) do diclofenaco nos produtos Voltaren® 50 (A) e Artren® 100 (C) foi calculada usando-se como referência o produto Voltaren Retard® 100 (B). Foram obtidos os seguintes valores, em X- ± EPM (mediana): 138 ± 35 (123) % para o produto A, 102 ± 35 (68) % para o produto C. A partir dos resultados obtidos sugere-se que o produto B, citado como de liberação prolongada e usado como referência neste trabalho, apresentou características de rápida liberação, semelhantes às do produto A, sugerindo possível falha de impermeabilização no revestimento dos núcleos contendo diclofenaco de sódio durante o processamento industrial do lote do qual provieram os comprimidos aqui avaliados. Capítulo 3 O diclofenaco é um antiinflamatório não-esteroidal indicado para o tratamento de pacientes portadores de inflamações dolorosas de origem reumática ou não. É biotransformado por reações de oxidação seguidas de conjugação glicurônica. Uma pequena porcentagem do fármaco original sofre glicuronização direta. Vários métodos têm sido propostos para a determinação de diclofenaco e seus produtos de biotransformação em fluidos biológicos, incluindo cromatografia a gás com detecção por captura de elétrons e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção eletroquímica ou no ultravioleta. Entretanto, nenhum dos métodos utilizando CLAE mostrou-se suficientemente seletivo para o uso em estudos de disposição cinética. Descreve-se aqui um método sensível e específico para a determinação de diclofenaco e seus produtos de biotransformação hidroxilados em urina por CLAE com detecção no ultravioleta precedida de hidrólise enzimática nas amostras e extração com solvente orgânico em meio ácido. Adicionaram-se 500 µl de urina a tubos contendo 10 mg de mistura de β-glicuronidase e aril-sulfatase e 500 µl de tampão acetato 0,75 M. A mistura foi incubada a 37°C por uma hora e, em seguida, transferiram-se 800 µl do hidrolisado para tubos contendo 3,3 µ de padrão interno para diclofenaco (ácido 2-(p-ciclo-hexen-1\'-fenil)propiônico) e 1,0 µ de padrão interno para produtos de biotransformação (fenacetina). Procedeu-se à extração com 2 ml de mistura de diclorometano e álcool isopropílico (9:1, v/v) e agitação seguida por centrifugação a 3000 rpm durante 30 minutos. Desprezou-se a fase aquosa e filtrou-se a fase orgânica em sistema Millipore® com membrana FHLP 01300 0,4 µm. O extrato orgânico foi evaporado em corrente de nitrogênio a 37°C e o resíduo, dissolvido em volumes de 500-2000 µl de fase móvel e injetado em CLAE. Usaram-se dois sistemas cromatográficos independentes e consecutivos para a separação do diclofenaco e seus metabólitos hidroxilados. Inicialmente utilizou-se coluna de fase reversa ODS-Shimadzu, 150 x 6,0 mm, 5 µm e fase móvel constituída por tampão acetato 0,01 M, pH 5,0, metanol e acetonitrila (50:40:5) a um fluxo de 1,0 ml/min para eluição do padrão interno (fenacetina) a 10 minutos, 4\',5-di-hidroxidiclofenaco a 12 minutos, 3\'-hidroxidiclofenaco a 34 minutos, 4\'-hidroxidiclofenaco a 40 minutos e 5-hidroxidiclofenaco a 44 minutos. Em seguida utilizou-se a coluna Novapak® C18, 150 x 3,9 mm, 4 µm e fase móvel constituída por tampão acetato 0,75 M, pH 5,0 e acetonitrila (55:45, v/v) e um fluxo de 0,9 ml/min para eluição do diclofenaco a 3,3 minutos e padrão interno (ácido 2-(p-ciclo-hexen-l\'-il-fenil)propiônico, a 6,5 minutos. Os limites de confiança do método foram: 0,4-10,0 µg/ml, linearidade; 0,1 µ/ml, sensibilidade, 75 %, recuperação relativa média da extração e precisão intra e interdias variando de 1,3 a 2,2 % e de 3,3 a 5,7 %, respectivamente. O método mostrou-se suficientemente sensível, preciso, exato e específico para o uso em estudos de excreção urinária de diclofenaco e seus produtos de biotransformação hidroxilados. Capítulo 4 Avaliou-se a existência ou não de interação farmacocinética entre a ranitidina e o diclofenaco em voluntários sadios após administração de dose peroral de Voltaren® 50. Selecionaram-se 15 e avaliaram-se oito voluntários adultos, de ambos os sexos, sadios, em estudo constituído por duas fases. Dos oito voluntários, um foi excluído do estudo. Na Fase I o diclofenaco foi administrado isoladamente aos voluntários em jejum pela manhã. Na Fase II, os voluntários foram submetidos a um tratamento de sete dias com ranitidina, depois do qual receberam nova dose de diclofenaco. A administração de ranitidina continuou por mais três dias. Foram colhidas amostras de sangue e urina no intervalo de 0-72 horas após a administração de diclofenaco nas duas fases do estudo. Determinou-se a concentração plasmática e urinária de diclofenaco e a concentração urinária de seus produtos de biotransformação hidroxilados por técnica de cromatografia líquida de alta eficiência, em dois perfis independentes e consecutivos para diclofenaco e produtos de biotransformação, precedida por extração com solvente orgânico em meio ácido e, no caso das amostras de urina, precedida também por hidrólise enzimática. Os valores de \"clearance\" de formação (Clf) dos produtos de biotransformação hidroxilados foram, em X ± EPM (mediana): 15,9 ± 2,9 (15,2) ml/min para o 4\',5-hidroxidiclofenaco, 3,3 ± 0,9 (2,6) ml/min para o 3\'-hidroxidiclofenaco, 22,1 ± 5,9 (23,5) ml/min para o 4\'-hidroxidiclofenaco e 8,74 ± 1,43 (7,4) ml/min para o 5-hidroxidiclofenaco quando se administrou diclofenaco isoladamente. Não houve alteração significativa destes valores pela associação com a ranitidina. Da mesma forma, o \"clearance\" renal (Clr) do diclofenaco, de 7,1 ± 2,8 (5,1) ml/min após administração de diclofenaco isolado, não sofreu alteração significativa pela associação com a ranitidina. A associação com a ranitidina provocou um aumento significativo de cerca de 43 % na meia-vida de eliminação do diclofenaco em plasma, que passou de 1,01 ± 0,13 h (X ± EPM) na Fase I (fármaco isolado) para 1,44 ± 0,34 h na Fase II (fármaco associado), além de causar redução da excreção urinária do produto de biotransformação 4\'-hidroxidiclofenaco, que teve sua fração eliminada total (FelT) reduzida de 5,85 ± 1,12 (5,06) % (X ± EPM (med)) na Fase I para 4,39 ± 0,75 (3,73) % na Fase II. Com base nestes resultados sugere-se que a ranitidina reduza a biotransformação do diclofenaco pela diminuição da excreção renal de seu principal produto de biotransformação hidroxilado (4\'-hidroxidiclofenaco) com conseqüente aumento da meia-vida de eliminação plasmática do diclofenaco. Apesar da interação farmacocinética aqui registrada, a associação diclofenaco-ranitidina é vantajosa para pacientes com história de úlcera péptica, suscetíveis a ulceração recorrente. Capítulo 1 Diclofenac sodium is a non-steroid anti-inflammatory agent which shows a high degree of anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity . It inhibits prostaglandin biosynthesis in vitro and in vivo, and this inhibitory effect at least partly explains the mechanism of action of the drug. Several methods have been described for the determination of diclofenac in human plasma or serum, including gas chromatography with electron-capture or flame ionization detection, gas-chromatography-mass spectrometry, and high-performance liquid chromatography with UV-detection. We describe a rapid, sensitive and specific procedure for the determination of diclofenac in plasma, using only 200 µl of biological sample, involving single extraction and high-performance liquid chromatography (HPLC) with UV-detection. An extraction with dichlormethane was performed by adding 200 µl of plasma to a test tube containing 500 ng internal standard (2-(p-ciclohexen-1\'-fenil)propionic acid) and 100 µl 2,5 N phosphoric acid. HPLC grade dichlormethane (4 ml) was added and the mixture was agitated with a vortex mixer and eentrifuged at 3000 rpm for 20 minutes. The aqueous phase was discarded and the organic phase filtered through a 0,4 µm FHLP 01300 Millipore® filter and evaporated in a stream of nitrogen at 37°C. The residue was dissolved in 100-1000 µl mobile phase and injected into the liquid chromatograph. Analytical separation was performed in an isocratic system on a reverse-phase column (Novapk® C18, 150 x 3,9 mm, 4 µm). The mobile phase was 0,75 M acetate buffer, pH 5,0 and acetonitrile (55:45, v/v). Peaks were monitored at 955; = 282 nm. Diclofenac and its internal standard were eluted at 3,3 and 6,5 minutes, respeCtively, at a flow rate of 0,9 ml/min. Confidence limits for diclofenac measurements in plasma were: 10-10000 ng/ml, linearity; 1 ng/ml, sensitivity; 95 %, relative recovery, and intra and interassay precision of 3,5 and 5,7%, respectively. This micromethod proved to be sufficiently sensible, precise and accurate for kinetic disposition or bioequivalence studies. Capítulo 2 Bioavailability of diclofenac in two test formulations was compared to a reference after single oral dose to healthy adult volunteers of both sex. Formulations were administered after a fasting night following a randomized study protocol. Blood samples were collected at 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 and 24 hours after dose administration. Diclofenac plasma levels were measured by HPLC technique using a reversed phase system after single extraction with organic solvent in acidic medium.. Peaks were monitored at UV-282 nm. Based on \"plasma concentration vs time\" curves, parameters were determined,expressed as X-± SEM: Cmax = 741 ± 137 ng/ml and tmaxm = 2,6 ± 0,4 h, product A, Cmax = 1399 ± 326 ng/ml and tmax = 2,4 ± 0,2 h, product B and Cmax = 192 ± 70 ng/ml and tmax = 2,3 ± 0,2 h, product C AUCT values, determined by trapezoidal rule and integration to infinity, were, expressed as X- ± SEM: 1603 ± 253 ng.h/ml, product A, 3177 ± 606 ng.h/ml, product B and 2237 ± 529 ng.h/ml, product C. Bioavailability (EBA) of diclofenac in test products (A, B) was calculated against reference (B). EBA, expressed as X- ± SEM (median), were: 138 ±35(123) %, product A and 102 ±35 (68) %, product C. Based on this data formulation A and B are bioequivalents while C and B are not bioequivalents. There is a strong evidence that product B, slow-release formulations, as described by the manufacturer, presented fast-release properties. Capítulo 3 Diclofenac is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) advocated for use in painful and inflammatory rheumatic diseases and certain non-rheumatic conditions. Diclofenac is extensively metabolized mainly by oxidative pathways followed by glucuronide conjugation. A small percentage of the original drug is glucuronidated directly. Many methods have been described for the determination of diclofenac and its metabolites in biological fluids, including gas-chromatography with electron-capture detection and high-performance liquid chromatography (HPLC) with UV or electrochemical detection. However, none of the HPLC methods was sufficiently specific for use in kinetic disposition studies. We describe a sensitive and specific procedure for the determination of diclofenac and its hydroxy metabolites in urine, involving single extraction after enzymic hydrolysis of the glucuronic conjugates and HPLC with UV detection. The enzymic hydrolysis was performed by adding 500 µl of urine to test tubes containing 10 mg of a mixture of β-glucuronidase and aril-sulphatase and 500 µl of acetate buffer 0,75 M, pH 5,0. This mixture was incubated at 37°C for one hour. Then, 800 µl of the mixture were transferred to test tubes containing 3,3 µg internal standard for diclofenac (2-(p-ciclohexen-l\'-il-phenyl)propionic acid) and 1 µg internal standard for metabolites (phenacetine). Dichlormethane and isopropyl alcohol (9:1, v/v) (2 ml) was added and the mixture was agitated with a vortex mixer and centrifuged at 3000 rpm for 30 minutes. The aqueous phase was discarded and the organic phase filtered through a 0,4 µm FHLP 01300 Millipore® filter and evaporated in a stream of nitrogen at 37°C. The residue was dissolved in 500-2000 µl mobile phase and injected in the liquid chromatograph. Analytical separation was performed in two independent consecutives isocratic systems on reverse-phase column. In the first HPLC profile an ODS-Shimadzu column, 150 x 6,0 mm, 5 µm and a mobile phase constituted of acetate buffer 0,01 M, pH 5,0, methanol and acetonitrile (50:40:5, v/v) at a flow rate of 1,0