Controle terapêutico e abordagem farmacocinética-farmacodinâmica na avaliação da efetividade de meropenem em pacientes críticos pediátricos em choque séptico

O meropenem é prescrito na terapia das infecções graves causadas por Enterobacteriaceae (fermentadoras - EB) e Non-Enterobacteriaceae (não fermentadoras - NEB). Sabe-se que a farmacocinética está alterada no paciente em terapia intensiva durante o curso clínico do choque séptico. O racional do estudo foi investigar se o alvo terapêutico é atingido na dose recomendada para o meropenem após infusão estendida durante a terapia do choque séptico em grandes queimados adolescentes versus jovens adultos. Aprovação ética, registro CAAE 07525118.3.0000.0068; nenhum conflito de interesse declarado foi obtido de todos os autores. Incluíram-se 20 pacientes queimados (16M/4F) após o acidente pôr fogo/eletricidade (16/4), com função renal preservada. Os pacientes foram distribuídos em dois grupos - G1, 10 adolescentes; e G2, 10 adultos jovens. Na admissão, as características dos pacientes de G1/G2 foram: 16/25 anos, 60/70 kg, 40/34% superfície total corporal queimada, SAPS3 de 53/56, risco morte 23/7%, medianas. A lesão inalatória ocorreu em 13/20 pacientes na proporção de (5G1:8G2); a ventilação mecânica foi utilizada em 18/20 (9:9), e vasopressores foram exigidos em 15/20 (7:8), G1:G2. As culturas foram colhidas antes do início da terapia do choque séptico com meropenem 1 g q8h, infusão estendida de três horas. Duas coletas de sangue no platô foram realizadas (1,5 ml/cada), e a dosagem sérica do analito foi realizada por cromatografia líquida. Os parâmetros farmacocinéticos (t(1/2)β, Vdss, CLT) obtidos dos pacientes dos dois grupos foram comparados com os dados reportados em voluntários sadios. Na abordagem PK/PD, o novo alvo 100%ƒΔT>CIM foi considerado possibilitando o cálculo do índice de efetividade (%ƒΔT>CIM) para cada paciente; os biomarcadores foram monitorados durante o curso clínico do choque séptico. A microbiologia foi investigada nesses pacientes pelo isolamento de patógenos Gram-positivos e Gram-negativos com destaque para isolados de EB K. pneumoniae e NEB P. aeruginosa de susceptibilidade intermediária CIM 4 mg/L. Na fase precoce do choque séptico, ocorreram alterações da farmacocinética nos pacientes G1/G2 pela comparação com os dados reportados em voluntários sadios. Evidenciou-se diferença significativa entre grupos (G1/G2) relacionadas ao volume de distribuição (23/42 L, p=0,0310), e à meia-vida biológica (2,7/3,5 h, p=0,0035). Na mesma data da abordagem PK/PD realizada para cada paciente, os biomarcadores forneceram os dados, medianas para o PCR 140/185mg/L G1/G2, e leucograma: leucócitos 17/14 X 103 cel/mm3 e neutrófilos 14/12 X 103cel/mm3. Os isolados de Gram negativos das culturas de sangue, urina e lavado bronco-alveolar registraram E. cloacae; Proteus mirabilis, K. pneumoniae (EB) e a P. aeruginosa (NEB). A cura clínica e microbiológica pelo meropenem ocorreu após a infusão estendida de 1 g q8h para todos os pacientes, considerando-se ainda os isolados de K pneumoniae e P. aeruginosa, sensibilidade intermediária, CIM 4 mg/L. As alterações na farmacocinética do meropenem significativas entre grupos não impactaram a cobertura do antimicrobiano no alvo terapêutico 100%ƒΔT>CIM considerado. O desfecho clínico foi atingido para todos os pacientes (G1/G2) e a conduta médica durante o curso clínico do choque séptico foi guiada pelas culturas, biomarcadores, e a abordagem PK/PD que possibilitou o monitoramento em tempo real dos pacientes sépticos queimados em terapia intensiva. Meropenem is largely prescribed to septic patients with severe infections caused by gram-negative nosocomial pathogens Enterobacteriaceae (fermenters - EB) and Non- Enterobacteriaceae (non-fermenters - NEB). Pharmacokinetics (PK) changes reported previously in burns could impact the desired outcome by physiopathology alterations during the systemic inflammatory response syndrome. The aim of the study was to investigate if the target is attained in septic burn patients\' adolescents versus young adults receiving the same recommended meropenem dose regimen by extended infusion. Ethical approval register CAAE 07525118.3.0000.0068 was obtained; no conflicts of interest to declare were obtained from all authors. Burn patients (16M/4F) were included after the accident by fire or electricity (16/4). At admission and meropenem TDM, patients presented preserved renal function. Patients included were stratified in groups: G1: 10 adolescents, and G2: 10 young adults. Characteristics of patient\'s admission were: G1/G2 16/25 yrs, 60/70 kg ideal body weight, 40/34% total burn surface area, SAPS3 53/56 and 23/7% for the risk of death, medians. Inhalation injury occurred in 13/20 patients (5G1: 8G2, proportion); mechanical ventilation in 18/20 (9G1: 9G2), and vasopressors were required in 15/20 patients (7G1: 8G2) undergoing therapy of septic shock with meropenem 1 g q8h by extended 3hr infusion. Cultures were collected prior to the antimicrobial therapy starts. Only two blood samples were collected (1.5 ml/each) at the steady state level for drug serum measurements done by liquid chromatography. Pharmacokinetics (PK) parameters (t(1/2) β, Vdss, CLT) from burn patients were compared with the results reported in healthy volunteers. A new target of 100% ƒΔT>MIC was considered to evaluate patient\'s meropenem effectiveness; biomarkers were monitored since patient\'s admission and during the clinical course of septic shock. At the earlier period of the septic shock, it was demonstrated profound changes that occurred on the pharmacokinetics for both groups of burn patients by comparison with reference data from healthy volunteers. Additionally, significant difference between groups (G1/G2) related to volume of distribution (23/42 L, p=0.0310), and biological half-life (2.7/3.5 h, p=0.0035) was obtained. At the same period, blood was sampling for meropenem serum measurements; biomarkers monitored were expressed by medians: CRP140/185 mg/L G1/G2, WBC 17/14 X 103 cells/mm3 and neutrophiles 14/12 X 103 cells/mm3. Total isolates of Gram-negative strains from cultures of blood, alveolar bronchus lavage, and urine were investigated; susceptible Enterobacteriaceae and non-Enterobacteriaceae, and strains of intermediate susceptibility were isolated. Clinical cure occurred for all patients by eradication of gram-negative strains up to MIC 4mg/L, considering K. pneumoniae and P. aeruginosa, MIC 4 mg/L. Target of 100% ƒΔT>MIC was attained for all patients of both groups, in spite of meropenem PK significant changes between them, and desired outcome was reached. Finally, PK/PD approach based on drug serum monitoring done in real time is an important tool to assess drug effectiveness in ICU septic burn patients.