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La esperanza de vida de las personas con VIH (PC-VIH) ha aumentado drásticamente desde que se dispone de tratamiento antirretroviral eficaz, y sigue mejorando. Como consecuencia de la mejora de la supervivencia, las PC-VIH en los países desarrollados están envejeciendo, lo que significa que pueden tener un mayor riesgo de padecer comorbilidades y de sufrir daños por la polifarmacia, riesgos que probablemente aumentan con la edad y la fragilidad fisiológica. Los principales problemas derivados de la polifarmacia incluyen el aumento del número de fármacos, la disminución de la adherencia a la medicación, el mayor riesgo de interacciones farmacológicas clínicamente relevantes, el uso de medicamentos potencialmente inapropiados y el aumento del riesgo de reacciones adversas a los medicamentos dando lugar a lesiones orgánicas, hospitalización, muerte y aumento de los costes sanitarios...

En ausencia de una vacuna eficaz frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA (ONUSIDA) recomienda el desarrollo productos estables, seguros, efectivos y aceptables que puedan reducir con éxito la transmisión sexual de este virus. La profilaxis preexposición mediante formulaciones de administración vaginal puede ser útil para este objetivo, ya que aporta a las mujeres una opción de autoprotección sin necesidad del consentimiento de la pareja sexual. Sin embargo, ensayos clínicos con microbicidas de administración vaginal han fallado en su propósito debido a una baja adherencia al tratamiento al ser necesaria una administración diaria. En el presente trabajo de tesis se propone el desarrollo y la evaluación de formulaciones vaginales basadas en polímeros naturales para la liberación sostenida de fármacos antirretrovirales...

Cancer is one of the major health problems worldwide and suitable therapies with enhanced efficacy and reduced side effects are hence being searched. In recent years, nanocarriers are gaining tremendous attention for the delivery of various therapeutic agents (both chemotherapeutics and nucleic acids) in cancer therapy. They offer multiple advantages, including improved drug delivery, targeted accumulation due to enhanced permeability and retention (EPR) effect, controlled release, improvement of circulation half-lives, biodistribution, and efficacy of encapsulated cargos, and flexibility in administration routes.This thesis is focused on the use of albumin-based nanocarriers for cancer therapy. Albumin is a versatile protein and provides biocompatibility, tumor specificity, the possibility for surface modification, and reduces toxicity. Some of the widely investigated albumin nanocarriers include polyplexes, nanoconjugates, and nanoparticles. Despite their broad potential in oncology, many studies still need to be done regarding their safety and tumor targeting enhancement. Anyhow, the potential of albumin nanocarriers is clearly supported by the FDA and EMA approved formulation, Abraxane, which is currently used for metastatic breast cancer. Therefore, further developments based on related strategies can have a dramatic impact on cancer therapy...

Dendritic cells (DCs) are professional antigen presenting cells that play a key role in the orchestration of immune responses by linking innate and adaptive immunity. The main function of DCs is to capture antigens in the periphery and transport them to the closer lymph nodes. There, they present the processed antigens to naïve T cells, inducing T cell activation and polarization into different phenotypes depending on the antigen, the environmental cues, costimulatory signals and cytokines. Changes in the energetic metabolism of DCs are essential for the regulation of their functional properties. At this regard, several studies have reported the involvement of autophagy, an essential catabolic process, in the control of DC functions. The endocannabinoid system (ECS) is a complex signalling network involved in many physiological processes such as neuronal development, brain plasticity, memory, cell survival, metabolism and immunity. The main components of the ECS include the endocannabinoid ligands, the cannabinoid receptors (CBRs) and the enzymes related to the ligand synthesis or degradation. Several studies showed that cannabinoid compounds display anti-inflammatory properties in different immune-mediated diseases. However, their potential capacity to regulate the orchestration of immune responses is not well understood, specifically in humans. Human DCs express all the components of the ECS. The ability of cannabinoids to immunomodulate the phenotype and function of DCs remain elusive. Considering all these aspects, the main objective of this Doctoral Thesis is to investigate the role and the underlying molecular mechanisms of synthetic cannabinoids in the control of human DC function and their potential implications in preclinical in vitro and in vivo models of immune-mediated diseases as potential novel strategies for the prevention and treatment of inflammatory disorders. In this work, we have developed and validated a novel HU210-Alexa488 fluorescence probe t

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa de carácter hereditario y se caracteriza por una neurodegeneración del estriado que termina por alcanzar otras estructuras en etapas avanzadas (Lee, Conrad, et al. 2018a). La atrofia neuronal se debe a un aumento de tripletes CAG localizados en el exón 1 del gen de la huntingtina. Esta mutación conduce a una expansión anómala de poliglutaminas en el extremo N-terminal de la huntingtina que produce una agregación y una alteración en la función normal de la proteína (Becher et al. 1998). En la actualidad únicamente existen tratamientos paliativos para combatir la enfermedad. El hecho de que no existan aún terapias efectivas para tratar la enfermedad se debe, entre otras razones, al amplio conjunto de procesos celulares y fisiológicos en los que participa la huntingtina y que se ven alterados por sus mutaciones patológicas. Dado que la deleción del gen del receptor CB1 ha resultado ser un factor determinante en la progresión de la enfermedad de Huntington, se ha propuesto que el sistema endocannabinoide desempeña un papel crítico en la enfermedad. Esto ha abierto la puerta a posibles terapias basadas en agonistas del receptor CB1 como el THC, y de hecho así lo ha demostrado su administración en modelos preclínicos de la enfermedad, siendo capaz de ejercer un efecto neuroprotector (Blázquez et al. 2011). No obstante, la disminución de los niveles del receptor en estadios tempranos de la enfermedad y los efectos psicotomiméticos asociados a la activación del receptor han puesto de manifiesto la dificultad de un tratamiento prolongado a través de esta vía...

Con el aumento de la calidad de vida y el avance de la investigación biomédica, la esperanza de vida en los países industrializados se ha multiplicado en las últimas décadas. Sin embargo, un aumento en la esperanza de vida no implica obligatoriamente la adición de años de vida saludables. En consecuencia, se ha incrementado el impacto de las Enfermedades Neurodegenerativas (END) en estas sociedades cada vez más envejecidas, motivo por el cual las END actualmente son consideradas uno de los principales problemas sanitarios a nivel global. En particular, la Esclerosis Lateral Amiotrófica es una END altamente incapacitante, lo que implica gran impacto socioeconómico y sanitario. La ELA es una enfermedad que cursa con la degeneración progresiva de las motoneuronas (MNs) que integran el Sistema Nervioso Central (SNC), ya sea en la corteza cerebral (neuronas motoras superiores), como en la médula espinal (neuronas motoras inferiores). Esta neurodegeneración conduce a una pérdida en la comunicación entre la MN y el músculo esquelético, provocando, en consecuencia, debilidad muscular, calambres, espasticidad, atrofia y en último término parálisis muscular. En etapas avanzadas de la enfermedad se produce un fallo en la musculatura bulbar responsable la comunicación oral, deglución y expectoración, y finalmente los pacientes fallecen de fallo respiratorio letal. Esta enfermedad típicamente se inicia a nivel espinal, con la aparición de los primeros signos y síntomas en las extremidades; sin embargo, alrededor del 20% de los casos diagnosticados tienen un inicio a nivel de las MNs superiores corticales, lo que desencadena alteraciones tempranas en el habla, y la capacidad de comer o respirar con normalidad. Este tipo de debut se denomina ELA de inicio bulbar, y presenta peor pronóstico clínico que la ELA de inicio espinal. Actualmente, la esperanza de vida de los pacientes se encuentra entre los 3-5 años. La incidencia de esta enfermedad se encuentra en torno a 1.75 casos por

La proteína HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein 1), muy conservada en la filogenia, pertenece a la familia HIT, que se caracteriza por poseer una triada de histidinas que, en varios de sus miembros, está implicada en una actividad hidrolasa aunque, en el caso concreto de la HINT1 se desconocen sus sustratos fisiológicos. A nivel clínico, esta proteína se ha asociado con diversas patologías, particularmente con trastornos psiquiátricos, como la esquizofrenia y el trastorno bipolar, y motores, como la neuropatía axonal recesiva autosómica con neuromiotonía (ARAN-NM), en cuyos pacientes se han descrito 15 mutaciones puntuales recesivas de la HINT1 causantes de esta enfermedad. A nivel celular, la HINT1 se encuentra en membrana plasmática, núcleo y citosol. En la membrana plasmática, la HINT1 actúa como proteína de ensamblaje y/o chaperona interaccionando con una amplia variedad de proteínas de señalización, entre los que cabe destacar los reguladores de la señalización de las proteínas G (RGS) y los receptores de glutamato NMDA, además de ser esencial en la regulación funcional de varios receptores acoplados a proteínas G. En el núcleo, la HINT1 juega un papel importante como represor transcripcional asociándose con diferentes factores de transcripción, como el complejo Pontin/Reptin y el dominio intracelular (ICD) de la teneurina 1. Además, la HINT1 es una proteína supresora de tumores ya que participa en la respuesta al daño del ADN, promueve la apoptosis e inhibe la proliferación de células en diversos cánceres...

La broncoscopia es el procedimiento diagnóstico invasivo más frecuentemente realizado en Neumología. Es una técnica de escasa morbimortalidad, pero que por la propia naturaleza del procedimiento, ocasiona una situación de estrés, ansiedad y disconfort en el paciente que es sometido a ella. Por ello, en los últimos años se ha impuesto la realización del procedimiento broncoscópico con fármacos sedantes con la finalidad de mejorar la tolerancia y aceptabilidad al procedimiento, siendo algo que se realiza de rutina si no existen contraindicaciones para el uso de la sedación. La administración de dichos fármacos es realizada de forma habitual por los médicos especialistas en Anestesiología. Encontramos especialidades como Cardiología, Aparato Digestivo, Pediatría o Radiología, quienes ante determinados procedimientos, son los propios especialistas nombrados quienes administran la medicación sedante al paciente, incluyendo el uso de propofol como fármaco principal de la sedación. En el caso de los neumólogos, la administración de medicación sedante para la realización de los procedimientos broncoscópicos ha sido un tema controvertido hasta hace unos años incluso dentro del propio gremio neumológico, aunque dichos especialistas cuenten con la formación y capacitación adecuada para el uso de sedante. En el momento actual, es una práctica aceptada en el mundo de la Neumología, aunque el uso de determinados fármacos sedantes como el propofol por médicos no anestesistas ni intensivistas, continúa siendo objeto de debate. En la actualidad, disponemos de diversas guías prácticas para la sedación por parte de médicos no anestesistas realizadas desde las propias sociedades de Anestesiología, y las guías americana y británica...

El cáncer de ovario con recaída precoz, clásicamente denominada “platino-resistente” conlleva un acortamiento sustancial en la expectativa de vida de la paciente y constituye un reto terapéutico en el momento actual. La probabilidad de respuesta a una terapia basada en platino, piedra angular en el tratamiento del cáncer de ovario, es muy baja y las terapias actuales estándar para este perfil de pacientes tienen resultados terapéuticos, por lo general, pobres. La hipótesis de esta tesis doctoral se centra en cuestionar si la trabectedina pudiera revertir, al menos en parte, la resistencia a platinos. Tras la exposición a trabectedina, las sales de platino podrían inducir respuesta o estabilización de la enfermedad tumoral y podría contribuir a inducir un mayor beneficio clínico en comparación con las terapias estándar aprobadas actualmente en cáncer de ovario con progresión/recaída platinoresistente (monoterapia +/- bevacizumab)...

Durante las diferentes etapas de la vida, el organismo sufre cambios fisiológicos en las distintas estructuras anatómicas que afectan tanto a nivel farmacodinámico como farmacocinéticos. A pesar de que dichos cambios son continuos, es en la etapa avanzada donde cobran gran relevancia. La población mayor se suele caracterizar por presentar una alta complejidad terapéutica que hace que sean más susceptibles a los efectos de determinados fármacos, pudiendo dar lugar a posibles efectos adversos, aumento de la duración de la estancia hospitalaria, incremento del número de reingresos e incremento en la morbi-mortalidad...

A lo largo de los años, numerosos hechos han puesto en manifiesto el papel esencial de las plantas medicinales para la salud humana como fuente molecular con potencial terapéutico y base para la obtención de nuevos medicamentos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) establece que la terapéutica basada en plantas medicinales es una parte importante y con frecuencia subestimada de la atención al paciente. Las plantas medicinales fueron declaradas como “fuente inagotable de nuevos fármacos” en el año 1978 por la OMS. En la actualidad, millones de personas en el mundo consumen plantas medicinales con fines terapéuticos; debido a ello, la OMS ha diseñado la denominada Estrategia 2014/2023 cuyo fin es reforzar el papel dela medicina tradicional, resaltando la importancia de promover e incluir el uso de plantas medicinales en los sistemas de salud de los países miembros...

Sacubitril/valsartán es un inhibidor combinado del enzima neprilisina y del receptor de la angiotensina II. Empleado en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica ha demostrado reducir la mortalidad cardiovascular y los ingresos hospitalarios en comparación con enalapril. Además, presenta un perfil de seguridad comparable. Sin embargo, su tolerancia en poblaciones reales es hasta el momento desconocida. El objetivo primario de este trabajo es perfilar la seguridad y tolerancia de sacubitril/valsartán al ser introducido en una población real hospitalizada y compararlo, en primer lugar, con los resultados del estudio Sacubitril/Valsartan Versus Enalapril on Effect on NT-pro BNP in Patients Stabilized From an Acute Heart Failure Episode (PIONEER-HF), y en segundo lugar con una cohorte no seleccionada de pacientes ambulatorios...

La dexmedetomidina es un fármaco agonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos cuyas atractivas características farmacocinéticas y farmacodinámicas han potenciado su uso como agente sedante y analgésico. Su capacidad para inducir sedación consciente, de inicio y fin rápido, y sus efectos ansiolíticos, hipnóticos, analgésicos y órgano-protectores lo acercan al fármaco sedante ideal. Su uso en unidades de cuidados intensivos (UCI) ha demostrado reducir el uso de otros sedantes, tiempo bajo ventilación mecánica y duración de la estancia hospitalaria, además de prevenir y tratar de forma eficaz el delirium. El desarrollo de las unidades de cuidados intensivos cardiológicos (UCIC) ha generalizado el uso de fármacos sedantes en estas unidades, habituales en el enfermo crítico. El uso de dexmedetomidina supone un reto en las UCICs por la vulnerabilidad del paciente cardiológico agudo a sus principales efectos adversos, bradicardia e hipotensión, y la escasa experiencia y evidencia de uso en estos pacintes. La hipótesis principal de este trabajo es que el uso de dexmedetomidina es factible en el paciente cardiológico agudo, aportando múltiples beneficios al igual que aquellos demostrados en pacientes ingresados en UCIs. A pesar de la potencial vulnerabilidad a sus efectos adversos se ha descrito un buen perfil de seguridad en pacientes post-operados cardiacos. Esta tesis tiene como objetivo principal recabar información acerca del patrón de uso real de la dexmedetomidina en UCICs, así como distintos parámetros clínicos que permitan analizar la seguridad y eficacia del fármaco en estos pacientes. Como objetivos secundarios estarían conocer el perfil clínico de los pacientes candidatos a esta medicación en UCICs, las principales indicaciones del fármaco en estas unidades y el efecto de la dexmedetomidina en la incidencia del delirium...

Según la definición oficial del Instituto Nacional del Cáncer, se denomina Cáncer a aquellas enfermedades en las que hay células anormales multiplicándose sin control ycon capacidad para invadir tejidos cercanos 13.Según el informe publicado recientemente por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), los datos de incidencia de cáncer es España en 2020 indican la aparición de 277.394 nuevos casos estimándose, para años próximos un incremento delos mismos 2.La terapéutica utilizada en el paciente oncológico es variada y depende de muchos factores, como son del tipo de tumor, estadio en el que se encuentre y las características individuales del paciente. Además del tratamiento antineoplásico propiamente dicho se administra una terapia de soporte para contrarrestar y prevenir los efectos adversos (antieméticos, corticoides, hierro, heparina, antiálgicos…)...

Las enfermedades psiquiátricas en general y el trastorno bipolar en particular son afecciones que, pese al amplio estudio realizado sobre ellas, se encuentran en condiciones de tratamiento relativamente precario. Los fármacos empleados para ello son limitados y requieren de prescripciones basadas más en la experiencia que en datos objetivos, quedando los efectos secundarios producidos por estos en un segundo plano y aceptados como un mal necesario. Dentro de los efectos secundarios y como profesionales de la salud visual, es de especial interés la profundización sobre aquellos que afectan al sistema visual, generalmente desconocidos o escasamente valorados. Para el análisis de los efectos adversos, de los fármacos antes mencionados, sobre el sistema visual, fueron escogidas para evaluar estructuras del segmento anterior, cuya respuesta al tratamiento psiquiátrico han sido menos estudiadas que otro tipo de respuestas como maculopatías o glaucomas. La aportación principal de esta Tesis Doctoral es atender a la influencia de la farmacología del tratamiento para la bipolaridad y para ello se analiza la estructura corneal, la composición y función de la lágrima, así como el estado de la conjuntiva, entre otros...

Actualmente, se producen innumerables situaciones en las que el contacto que tienen las manos de los sanitarios con los enfermos acaba provocando de manera directa o indirecta una infección. En consecuencia, estas infecciones, provocan un ingreso hospitalario de mayor duración, una subida del coste para los sistemas de salud, agravamiento de la salud de los pacientes y en los peores casos la pérdida de vidas. Estas infecciones se producen por factores relacionados con la atención sanitaria, pero también están íntimamente relacionadas con factores económicos, geográficos, culturales además de las creencias de las distintas sociedades. A pesar de ello, gran parte de las infecciones se pueden evitar. Una de las soluciones más sencillas es la correcta higiene de las manos. Aún así, muchos de los profesionales sanitarios, omiten o realizan incorrectamente este acto. Un acto que reduciría drásticamente el número de infecciones en todo el planeta. Según las investigaciones sobre el incumplimiento de esta sencilla medida, se ha observado que se necesitan nuevos proyectos para promocionar, con cienciar y educar a los profesionales sanitarios en esta materia. Por ello nace: el Primer Desafío Global de la Seguridad del Paciente de la Organización Mundial de la Salud (OMS), “Una Atención Limpia es una Atención más segura”, cuyo fin último es mejorar los procedimientos y protocolos de la atención sanitaria. La Nueva Guía Global sobre la Higiene de Manos en la Atención de la salud, se elaboró con las aportaciones de más de un centenar de expertos mundiales de gran relevancia. Se puso en práctica en diversas zonas del planeta; desde países desarrollados con hospitales equipados con la última tecnología como en países en vías de desarrollo con pequeños consultorios obsoletos. Finalmente, esta guía vio la luz en 2009...

La esclerosis múltiple es una enfermedad degenerativa crónica que afecta sobre todo a población adulta joven y que supone la primera causa de discapacidad dentro de este grupo tras los accidentes de tráfico. Los tratamientos disponibles en la actualidad para esta enfermedad no son curativos, sino que se centran en la prevención, y el tratamiento de los brotes, el manejo sintomático y el enlentecimiento en la progresión de la enfermedad. Los fármacos modificadores de la enfermedad han demostrado prevenir recaídas y reducir las lesiones medidas por resonancia magnética en la forma remitente recurrente...

El ictus es una de las enfermedades más prevalentes en el mundo, afectando a 15millones de personas cada año. Actualmente, para el ictus agudo, sólo existen dos tratamientos aprobados por la EMA y la FDA: la trombolisis farmacológica con t-PA (tissue-Plasminogen Activator por sus siglas en inglés) y la trombectomía mecánica. Sin embargo, estos tratamientos cuentan con grandes inconvenientes, entre ellos, la baja incidencia de reperfusión y el fenómeno de la transformación hemorrágica (TH) (Larrue et al., 1997; Kaesmacher et al., 2017).Actualmente se desconocen las causas de la no-reperfusión, pero se cree que la composición del trombo juega un papel importante, siendo el porcentaje de éxito, en el caso de los trombos ricos en plaquetas, de un 6% (Tomkins et al., 2015). De hecho, la composición del trombo ha sido de interés para la comunidad científica durante la última década, siendo los NETs (Neutrophil Extracellular Traps por sus siglas en inglés) el último componente en ser identificado (Gardiner & Andrews, 2012; Laridan et al.,2017)...

El sistema inmune es capaz de provocar una respuesta contra un estímulo de tipo no patógeno, lo que se denomina inflamación estéril. Las moléculas endógenas que se liberan cuando un tejido se daña pueden iniciar una respuesta inflamatoria mediante la activación de receptores como el TLR4 (del inglés, Toll-like receptor 4). Este receptor se expresa en los neutrófilos, además de en otras células circulantes. Los neutrófilos constituyen la primera línea de defensa del sistema inmune innato ya que son las primeras células en responder cuando se produce un proceso de inflamación aguda. En la última década, los neutrófilos han sido reconsiderados como células complejas capaces de llevar a cabo un amplio conjunto de funciones especializadas, así como efectores de la respuesta inmune innata. La unión de DAMPs (patrones moleculares asociados a daño, del inglés, damage-associated molecular patterns) al TLR4 neutrofílico activa al neutrófilo. Una vez activados, los neutrófilos se adhieren al endotelio y comienzan el proceso de infiltración que culmina con la entrada en el tejido dañado, donde el neutrófilo es capaz de ejecutar distintas funciones como la fagocitosis, el estallido respiratorio, la degranulación o la NETosis...

"Objetivos": el primer objetivo de este estudio ha sido evaluar la factibilidad y dificultad de implementar un protocolo de rotación de medicamentos analgésicos y sedantes en una unidad de cuidados intensivos pediátricos y su cumplimiento. El segundo objetivo ha sido analizar si la utilización de dicho protocolo logra un buen control de la sedoanalgesia de los pacientes pediátricos en estado crítico. El último objetivo ha sido estudiar la incidencia del síndrome de abstinencia, las dosis de fármacos y el tiempo de infusión de sedantes o analgésicos en niños después de la implementación del nuevo protocolo. Pacientes y métodos: estudio prospectivo observacional tras intervención llevado a cabo en una unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP) de un hospital de atención terciaria entre junio de 2012 y junio de 2016. Los 4 años del estudio se dividieron en dos periodos de dos años cada uno: junio 2012-junio 2014 y julio 2014-junio 2016. Se incluyeron en el estudio los niños entre 1 mes y 16 años de edad ingresados en la UCIP que recibieron una infusión intravenosa continua de medicamentos sedantes o analgésicos durante más de 4 días. Se diseñó un protocolo de rotación de fármacos sedantes y analgésicos. Se monitorizó el nivel de sedación, analgesia y síndrome de abstinencia con escalas validadas. Se estudió la relación entre el cumplimiento del protocolo y la incidencia de síndrome de abstinencia, así como, con otras variables: dosis y duración de los fármacos sedoanalgésicos, días de ingreso y mortalidad...

La indometacina (IND) es un agente antiinflamatorio no esteroideo con actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Se cree que su efecto farmacológico está mediado a través de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), que es responsable de catalizar el paso limitante de la velocidad en la síntesis de prostaglandinas. Sin embargo, la IND es relativamente versátil, y estudios posteriores han señalado su uso potencial enla terapia de prevención del cáncer. Algunos estudios han observado actividad de la IND en cánceres de piel de melanoma (MSC) y no melanoma (NMSC) en estudios con animales e in vitro...

La integrina α4β1 desempeña importantes funciones durante la migración linfocitaria hacia sitios de inflamación y en diferentes etapas de la hematopoyesis. La actividad de esta integrina está regulada por proteínas intracelulares que se asocian al dominio citoplasmático de la subunidad β1. Mientras que se han realizado numerosos estudios acerca de los reguladores positivos de las integrinas tales como talina y kindlin, aquellas proteínas que regulan negativamente su activación han sido menos caracterizadas, como es el caso de ICAP-1. Puesto que α4β1 se expresa en linfocitos, hemos estudiado el efecto de la falta de ICAP-1 en la adhesión dependiente de α4β1 en estas células, así como en la diferenciación de células del sistema inmunitario en el timo, bazo y médula ósea (MO). Otra de las funciones conocidas de α4β1 es su participación en la interacción entre células de mieloma múltiple (MM) y la microvasculatura de la MO y células del estroma medular. Esta interacción favorece la proliferación, supervivencia y resistencia a quimioterapia de las células de MM, promoviendo la colonización de la MO y la progresión de la enfermedad. Debido a que ICAP-1 se postula como regulador negativo de la activación de integrinas β1, es importante estudiar su papel en la adhesión de células de MM dependiente de α4β1. El Bortezomib (BTZ) es un inhibidor del proteasoma ampliamente utilizado en el tratamiento frente al MM. Desafortunadamente, muchos pacientes acaban desarrollando resistencia al BTZ, por lo que es crucial investigar los mecanismos que utilizan las células de MM para sobrevivir al tratamiento con este agente, incluyendo una posible relación entre el BTZ y la integrina α4β1...

La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es la tercera causa de muerte cardiovascular, con una elevada morbilidad y mortalidad. El pilar del tratamiento de la ETV es la anticoagulación, que previene de forma eficaz la recurrencia de la enfermedad, pero cuyo principal efecto adverso es el sangrado. El tratamiento anticoagulante clásico incluye fármacos parenterales como las heparinas y fármacos orales como los antivitamina K (AVK). En los últimos años, se han desarrollado nuevos anticoagulantes orales de acción directa (ACODs) que inhiben los factores de la coagulación II (dabigatran) o Xa (rivaroxaban, edoxaban y apixaban). Los ACODs han desplazado a los AVK como anticoagulantes de administración oral de elección en la ETV en pacientes sin cáncer, ya que son tan eficaces como el tratamiento convencional pero con menos riesgo de sangrado; además, son más cómodos de usar por su dosis fija, sin necesidad de monitorización, la ausencia de interacción con los alimentos (a diferencia de los AVK) y sus escasas interacciones con otros fármacos...

Los líquenes son un grupo ampliamente diverso resultado de la simbiosis entre un hongo, algas y otros organismos asociados. Este conjunto de organismos ha colonizado la mayor parte de los ambientes terrestres y se han presentado, además, como fuente natural de nuevos compuestos con interés farmacológico. Hasta la fecha pocos estudios se han llevado a cabo usando herramientas genómicas, probablemente, debido a la dificultad de obtener los cultivos del micobionte por su lento crecimiento. En esta tesis se presenta una alternativa usando secuenciación de metagenomas del holobionte completo con la finalidad de recuperar el genoma del micobionte. Las secuencias genómicas de cada una de las especies de Parmeliaceos incluidas han sido evaluadas mediante la comparación del tamaño, la integridad de genomas y el número de genes con genomas de líquenes obtenidos a partir de cultivos aposimbióticos. Posteriormente, los genomas han sido utilizados para contestar diferentes preguntas relacionadas con la biología evolutiva de estos hongos. En primer lugar, se ha llevado a cabo un estudio filogenómico usando un gran conjunto de datos de genes de una sola copia, donde se han resuelto muchas de las relaciones evolutivas internas de los seis clados principales de la familia Parmeliaceae...

Neurodegenerative diseases are characterized by the loss of neurons in the brain and/or spinal cord and constitute one of the most important health problems worldwide. Although these diseases have different etiologies and clinical manifestations, they share many mechanistic pathways, including: protein misfolding, neuroinflammation, impaired mitochondrial function, increase in oxidative stress, mitochondrial disfunction, alterations in calcium homeostasis, etc...

La dermatitis atópica es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel que se desarrolla en forma de brotes caracterizados por cinco síntomas: sequedad cutánea, picor, eritema, inflamación, y formación de eczemas 1. Su origen es multifactorial; intervienen factores genéticos que producen la respuesta de los linfocitos TH2 aumentando los niveles de imnunoglobulinas E, otros factores genéticos que alteran las proteínas estructurales de la piel, factores ambientales de diversos tipos, y la alteración del microbioma cutáneo 25. La prevalencia de la patología estima que de cada 100 niños que nacen en España, 25 desarrollarán dermatitis atópica. Esta enfermedad afecta al 10-20% de los niños y al 3-8% de los adultos en Europa Occidental y Estados Unidos. Además, la dermatitis atópica es una de las patologías más frecuentes en las urgencias y consultas dermatológicas 2-4, y supone un elevado coste socio-económico...

In this Thesis we have aimed the study of the molecular recognition processes of receptors involved in the innate immunity. More concretely, we have focused in two different types of lectins, Galectins and DC-SIGN, and in Toll-like receptor 4. We have made use of computational techniques, including docking and virtual screening, molecular dynamics simulations, conformational analysis and quantum mechanics calculations. The work has been organized into several chapters that are summarized as follows: Chapter 1 corresponds to the current knowledge and perspectives about receptors related to immunity, in particular: galectins, DC-SIGN, and Toll-like receptor 4, corresponding to the molecular recognition events and modulation by small molecules. Chapter 2 describes the state-of-the-art methods in molecular modeling and computational chemistry applied to the study of molecular recognition processes and drug design...

Alzheimer´s disease (AD) is a complex multifactorial illness with no effective treatment, characterized by irreversible global cognitive impairment. As only symptomatic treatment sare available with drugs acting at one single target, exploration of molecules active indifferent pathological targets is required. In this chapter, our objective was to develop new families of multitarget directed ligands (MTDLs) focused on some pathological pathways underlying AD, namely, oxidative stress and neuro inflammation. Thus, we design melatonin- and resveratrol-based MTDLs looking for activity in melatonin receptors (MT1-3Rs), monoaminoxidases (MAO-A/B), lipoxygenase-5 (LOX-5), and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2). Considering the neuroprotective and neurogenic properties found in melatonin and resveratrol, we reasonably expected these activities in our MTDLs...

Los objetivos de esta tesis son: 1.- Obtención de comprimidos (núcleos) de ibuprofeno con una mínima cantidad de excipientes (<7%) mediante compactación por rodillos. 2.- Determinación de la consistencia de los parámetros críticos del proceso: materia prima, dosis, estudio del efecto de diferentes fuerzas de compactación y de compresión en las características de dichos núcleos. 3.- Determinación de la bioequivalencia de una de estas formulaciones. Para la consecución de estos objetivos se divide el trabajo en varias fases que fueron el planteamiento de la tesis: 1. Estudio de las diferentes formulaciones de comprimidos de ibuprofeno (dosis 600 mg) comercializadas en España entre los años 2011 y 2015. 2. Estudio del efecto de la materia prima y de la fuerza de compactación con la mínima cantidad de excipientes en la granulación de ibuprofeno. 3. Estudio del efecto de la fuerza de compresión en las características de comprimidos de 200 y 600 mg de ibuprofeno obtenidos a partir de granulados con diferentes fuerzas de compactación. 4. Estudio de bioequivalencia de una formulación de ibuprofeno obtenido por compactación...

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica autoinmune que produce inflamación crónica articular. La prevalencia global es 0,50-1,00% en adultos. La AR es una enfermedad compleja e implica factores ambientales que desencadenan la enfermedad en individuos genéticamente susceptibles, destacando el tabaquismo, la periodontitis por Phorphyromonas gingivalis y otros microorganismos. La AR es una enfermedad simétrica poliarticular bilateral que cursa con dolor, inflamación y rigidez matutina. El diagnóstico es principalmente clínico, se debe realizar una exploración clínica completa y pruebas de laboratorio (VSG, PCR, FR, ACPA). El tratamiento contempla uso de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) sintéticos convencionales, biológicos o dirigidos. Rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimérico que se une específicamente al CD20 de células B y produce lisis celular. El tratamiento no es curativo, precisa la administración de ciclos sucesivos aunque el esquema no está claramente establecido...

Algunos estudios sugieren que el riesgo de experimentar efectos secundarios de tipo metabólico en pacientes tratados con antipsicóticos de segunda generación (ASG) puede estar incrementado en niños y adolescentes respecto a adultos. Hasta el momento, ningún estudio prospectivo ha explorado de forma específica el efecto de la edad sobre este tipo de efectos secundarios en pacientes pediátricos y adultos con mínima exposición previa a antipsicóticos, teniendo en cuenta los cambios antropométricos esperables por la edad en el grupo de pacientes pediátricos. Hipótesis: 1) El tratamiento con ASG durante 24 semanas estará asociado con aumento de peso y alteraciones metabólicas en pacientes pediátricos y adultos. 2) Existirá un perfil diferencial de efectos secundarios según el antipsicótico, con mayor aumento de peso en los pacientes tratados con olanzapina en ambos grupos de edad. 3) El tratamiento con ASG durante 24 semanas se asociará con mayores alteraciones en la composición corporal en los pacientes pediátricos que en adultos. 4) El efecto de los cambios en la composición corporal sobre el desarrollo de algunas alteraciones metabólicas será mayor en el grupo de pacientes pediátricos que en adultos. 5) Algunas variables demográficas y clínicas modularán las trayectorias individuales de cambio en las variables de riesgo metabólico durante el seguimiento en ambos grupos de edad...

La química médica es una de las consideradas ciencias farmacéuticas, cuyo objetivo fundamental es la identificación y desarrollo de nuevos fármacos, seguros y efectivos, para el tratamiento de diversas patologías. La química médica se engloba en un ámbito multidisciplinar, que aúna química, biología y farmacia, y multitud de técnicas derivadas de éstas.El proceso de descubrimiento y desarrollo de un fármaco es un proceso largo, que dura en torno a unos 15 años, con un alto coste (cercano a los 1000 millones de euros), y con una baja tasa de éxito (1/5000). Todas las complicaciones asociadas a este proceso hacen de él un camino largo y difícil de abordar, por lo que el uso de nuevas herramientas, que faciliten este camino, ha sido una objetivo clave en la investigación básica. Una de las diferentes técnicas que han tenido un mayor crecimiento en las últimas décadas son las técnicas computacionales. El desarrollo, desde los años 1950, de las ciencias informáticas, en conjunto con la mejora de los recursos computacionales, y su aplicación a la química médica mediante las técnicas de modelado molecular, ha supuesto un punto de inflexión en el desarrollo de proyectos racionales de obtención de nuevos fármacos...

La prevalencia de heridas crónicas con pérdida de sustancia entre la población es muy elevada y tiene diversas causas. El impacto que este tipo de lesiones presenta en la calidad de vida de los pacientes varía según su tiempo de evolución, localización, etiología y edad del paciente. Todas pueden ser causa potencial de absentismo laboral y de alteración de la vida habitual, así como un importante gasto para el Sistema Sanitario. Las heridas crónicas son un reto cada vez mayor para los médicos. El cuidado de las heridas crónicas, su tratamiento y prevención consumen grandes cantidades de recursos...

El mercurio es un elemento químico presente de forma natural en la tierra, que se clasifica como metal pesado porque presenta una densidad relativamente alta y porque generalmente resulta tóxico para algunos organismos vivos, como los humanos. El mercurio es líquido a temperatura ambiente y puede encontrarse en la naturaleza en diferentes formas químicas: mercurio elemental, mercurio inorgánico y mercurio orgánico. La exposición a este metal puede producirse en cualquiera de sus formas químicas. Del estado o forma química en la que se encuentra el mercurio, dependen factores como el grado de toxicidad, las vías de exposición, e incluso los posibles tratamientos que se puedan administrar. La principal fuente de exposición a mercurio elemental para los humanos es la exposición laboral, (especialmente las exposiciones producidas en las explotaciones artesanales de oro, en la fabricación, manipulación y el desecho de las lámparas de bajo consumo, o en la manipulación de amalgamas dentales). El mercurio, en su forma de mercurio inorgánico, es un ingrediente común en los productos elaborados para aclarar la piel y estos jabones y cremas blanqueantes son la fuente de exposición más común a mercurio inorgánico. El mercurio orgánico, se encuentra principalmente, en forma de metilmercurio, y esta es la forma de mercurio a la que nos encontramos expuestos los humanos a través del consumo de alimentos de origen marino. El mercurio orgánico también puede encontrarse en forma de etilmercurio en algunas vacunas, y como fenilmercurio en antisépticos y colirios...

Las UVC constituyen una patología muy común con un gran impacto económico y epidemiológico, y con repercusión significativa en la calidad de vida del paciente. El ochenta y cinco por ciento de las úlceras crónicas de etiología mixta o venosa son dolorosas con un valor medio de EVA de 4,6 puntos (rango 1-10 puntos). El dolor crónico es la principal causa de discapacidad en la población adulta. El dolor generalmente causa trastornos del sueño, limitaciones de movilidad, cambios de humor, mayor dificultad para la cura, peor adherencia al tratamiento y problemas de cicatrización. Las UVC habitualmente crean dificultades en la relación entre pacientes y profesionales sanitarios. Las UVC por lo general producen dolor en reposo. El dolor aumenta con la limpieza, los desbridamientos quirúrgicos y los cambios de apósito. La puntuación EVA mayor o igual a 4 indica dolor significativo y mal controlado. Los pacientes requieren un enfoque terapéutico multidisciplinar. Un control analgésico apropiado es fundamental. Los tratamientos para el dolor más comúnmente utilizados son los analgésicos orales (antiinflamatorios no esteroideos, paracetamol, metamizol, tramadol, pregabalina, gabapentina y opioides) y cremas anestésicas tópicas como la lidocaína o la prilocaína. Estos fármacos pueden originar múltiples efectos adversos y complicaciones médicas secundarias dependiendo del medicamento utilizado y las características del paciente. El sevoflurano es un agente anestésico halogenado con un perfil de seguridad adecuado, utilizado mediante inhalación para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general en la cirugía ambulatoria y hospitalaria. Se ha descrito su eficacia en escasos casos clínicos como un anestésico tópico en úlceras cutáneas de miembros inferiores. OBJETIVOS: Describir la eficacia y la seguridad del sevoflurano tópico como tratamiento del dolor en UVC. Evaluar su efecto analgésico, cicatrizante y antibacteriano. Analizar su impacto en los tratamientos analgésic

The heterodimeric complex, formed by Toll-Like Receptor 4 (TLR4) and its accessory protein Myeloid Differentiation factor 2 (MD-2) is responsible of activating the innate immune system when sensing the presence of particular pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) from bacteria. The outer membrane of Gram-negative bacteria is primarily populated by lipopolysaccharides (LPS) which are essential for their growth and survival. These LPSs are specifically recognized by the TLR4/MD-2 complex as follows: an LPS binds to MD-2 inside a deep molecular hydrophobic pocket causing molecular rearrangements of the receptorial complex resulting in the dimerization of another TLR4/MD-2 unit. TLR4 ectodomains dimerization event brings together the TLR4 intercellular domains initiating the activation of innate immune system signaling pathways. Interestingly, this activation is not only modulated by naturally occurring LPSs from many different Gram-negative bacteria but also by non-naturally occurring glycolipids and other non-LPS like molecules...

La prescripción de antipsicóticos en niños y adolescentes ha aumentado en los últimos 25 años. El uso de los medicamentos antipsicóticos en la población pediátrica es considerado relativamente nuevo comparado con el uso en los adultos. Simultáneamente con este incremento de uso también se observa que el uso “off label” de antipsicóticos en la población pediátrica se ha incrementado en los últimos años, a pesar de la falta de datos de seguridad, especialmente en estudios a largo plazo. Los niños y adolescentes tienen una mayor susceptibilidad de aparición de reacciones adversas a los medicamentos y el riesgo de ineficacia aumenta en comparación con los adultos. Los niños no son solo diferentes a los adultos, sino además difieren mucho entre grupos de edad. El uso de los antipsicóticos de segunda generación se asocia a efectos cardiometabólicos y endocrinos. La hiperprolactinemia puede producir supresión de la hormona liberadora de gonadotrofina e hipogonadismo. Con el aumento del uso de medicamentos psicotrópicos en la población pediátrica, es crucial la realización de una monitorización de su seguridad para proporcionar un análisis informado de riesgo-beneficio en esta población...

El uso adecuado de antibióticos tiene un impacto muy importante sobre la disminución de la morbilidad y mortalidad en los procesos infecciosos. Sin embargo, diversos estudios muestran un uso inadecuado de antifúngicos que oscila desde un 40% hasta un 70%. Las recomendaciones actuales promueven la implantación de programas de optimización de uso de antimicrobianos o “Antimicrobial stewardship” que buscan promover el uso correcto de antibióticos mediante la selección del antimicrobiano más indicado, dosis, vía de administración y duración del tratamiento adecuados a través de la formación de grupos multidisciplinares. Generalmente estos programas de optimización de uso se han centrado en los tratamientos antibacterianos principalmente, dejando de lado los antifúngicos, a pesar de las deficiencias que existen en la prescripción de estos fármacos. Los beneficios esperados de estos programas son la mejora en el tratamiento de las infecciones fúngicas haciendo uso de la terapia más coste–efectiva...