Search

Type 2 diabetes (T2D) is a common metabolic disorder characterized by elevated glucose levels. Recognizing people at high risk for T2D allows interventions that may delay or prevent the development of T2D and diabetes-related complications. The previously accepted methods for identifying these people are fasting plasma glucose (FPG), two-hour post-load glucose (2-h PG) in an oral glucose tolerance test (OGTT) and glycated hemoglobin A1c (HbA1c). However, one-hour post-load glucose (1-h PG) in an OGTT has risen in interest for its high predictive value for future T2D at an even earlier time point than the currently used methods. The aim of this thesis was to investigate the ability of 1-h PG to predict T2D and cardiovascular diseases as well as to evaluate the association between 1-h PG and other diabetic complications including retinopathy signs and albuminuria. The value of 1-h PG measurement was compared with current diagnostic methods. Four Finnish study populations were used for the analyses of the present thesis. The results revealed that 1-h PG was a better predictor of T2D and cardiovascular outcomes than FPG or 2-h PG, also improving the explanatory power of the traditional cardiovascular risk models. Elevated 1-h PG was related to retinopathy signs, while FPG, 2-h PG and HbA1c were not. Both prediabetic ( 8.6 mmol/L) and diabetic ( 11.6 mmol/L) 1-h PG levels were independently associated with albuminuria, but no such an association was seen in FPG, 2-h PG and HbA1c. Furthermore, the 2-h PG did not provide any benefit in addition to FPG and 1-h PG in the prediction of T2D and cardiovascular outcomes or in the detection of albuminuria. In conclusion, these findings indicate that the use of 1-h PG improves the predictability of T2D and cardiovascular diseases and the detection of retinopathy signs and albuminuria. Together with previous findings, these results indicate that the use of 1-h PG and shortened 1-h OGTT seems reasonable to consider in the future. Tiivistelmä Tyypin 2 diabetes on yleinen aineenvaihduntasairaus, johon liittyy kohonnut verensokeri. Suuressa sairastumisriskissä olevien potilaiden tunnistaminen on tärkeää, jotta tyypin 2 diabeteksen sekä siihen liittyvien komplikaatioiden kehittymistä voidaan ennaltaehkäistä. Aikaisemmin hyväksytyt menetelmät suuressa sairastumisriskissä olevien potilaiden tunnistamiseksi ovat paastoverensokeri, glukoosirasituskokeen 2 tunnin glukoosi ja glykohemoglobiini A1c (HbA1c). Glukoosirasituskokeen 1 tunnin glukoosi on herättänyt viime aikoina kiinnostusta, sillä sen on havaittu ennustavan hyvin tulevaa tyypin 2 diabetesta jopa varhaisemmassa vaiheessa kuin nykyisin käytössä olevat menetelmät. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli tutkia 1 tunnin glukoosiarvon kykyä ennustaa tyypin 2 diabetesta ja sydän- ja verisuonitauteja sekä arvioida 1 tunnin glukoosiarvon yhteyttä retinopatiamuutoksiin ja albuminuriaan. Yhden tunnin glukoosiarvoa verrattiin nykyisiin käytössä oleviin diagnostisiin menetelmiin. Tässä väitöskirjassa hyödynnettiin neljää suomalaista väestöpohjaista aineistoa. Tutkimustulokset osoittivat, että 1 tunnin glukoosiarvo on parempi tyypin 2 diabeteksen sekä sydän- ja verisuonitapahtumien ennustaja kuin paastoglukoosi tai 2 tunnin glukoosi, ja se parantaa myös perinteisten sydän- ja verisuonitautien riskimallien selitysastetta. Retinopatiamuutokset olivat yhteydessä kohonneeseen 1 tunnin glukoosiarvoon, mutta eivät paastoarvoihin, 2 tunnin arvoihin tai HbA1c:hen. Sekä prediabeettinen ( 8.6 mmol/l) että diabeettinen ( 11.6 mmol/l) 1 tunnin glukoosiarvo olivat itsenäisesti yhteydessä albuminuriaan, mutta vastaavaa yhteyttä ei todettu paastoglukoosille, 2 tunnin glukoosille tai HbA1c:lle. Kahden tunnin glukoosiarvo ei myöskään parantanut paastoglukoosin ja 1 tunnin glukoosin lisänä tyypin 2 diabeteksen tai sydän- ja verisuonitapahtumien ennustettavuutta eikä albuminurian tunnistettavuutta. Tutkimustulosten perusteella 1 tunnin glukoosiarvon käyttö parantaa tyypin 2 diabeteksen ja sydän- ja verisuonitautien ennustettavuutta sekä niiden henkilöiden tunnistamista, joilla on retinopatiamuutoksia tai albuminuriaa. Näiden sekä aikaisempien tutkimustulosten perusteella 1 tunnin glukoosiarvon käyttöönottoa ja glukoosirasituskokeen lyhentämistä kahdesta tunnista yhteen tuntiin tulisi pohtia.

The amount of physical activity decreases and sedentary time increases with aging, predisposing older adults to increased risk of type 2 diabetes and cardiovascular diseases. The aims of this study were to evaluate the associations between accelerometer-measured physical activity and sedentary time with glucose metabolism, cardiovascular risk and mortality in older adults. In 2013–2015, population-based sample of older adults (n = 714) participated in the Oulu45 cohort study at age of 67–70 years. Physical activity and sedentary time were measured with wrist-worn Polar Active accelerometer based activity monitor for two weeks. Participants’ underwent an oral glucose tolerance test and risk of cardiovascular diseases was estimated with Framingham risk score. The data for all-cause mortality were identified from the Digital and Population Data Services Agency, Finland after an average of 6.2 years follow-up. Four physical activity profiles were identified. In more active profiles, prevalence of glucose metabolism disorders, 120 min glucose and insulin values in oral glucose tolerance test were lower compared with the less active profiles. In older adults with central obesity, even light physical activity and avoiding sedentary time were associated with improved glucose metabolism and decreased insulin resistance. Both light and moderate to vigorous physical activity were associated with lower risk of cardiovascular diseases. High sedentary time was associated with increased cardiovascular risk. Low sedentary time and high time spent in light physical activity were associated with lower mortality. Based on these results, a higher amount of physical activity, at any intensity level, and avoidance of sedentary time were associated with reduced risk of type 2 diabetes, cardiovascular diseases and mortality in older adults. Especially overweight older adults should be encouraged to increase their physical activity and to avoid being sedentary. Tiivistelmä Vähäinen fyysisen aktiivisuuden määrä ja runsas paikallaanoloaika lisäävät riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen sekä sydän- ja verisuonisairauksiin. Tämän tutkimuksen tavoitteina oli selvittää kiihtyvyysanturilla mitatun kevyen, kohtuukuormitteisen ja raskaan fyysisen aktiivisuuden sekä paikallaanolon yhteyttä iäkkäiden henkilöiden sokeriaineenvaihduntaan sekä sydän- ja verisuonisairauksien ja kuoleman riskiin. Väestöpohjaisen Oulu45-kohorttitutkimuksen aineisto (n = 714) kerättiin vuosina 2013–2015, ja tutkittavat olivat iältään 67–70-vuotiaita. Tutkittavien fyysinen aktiivisuus ja paikallaanolo mitattiin kahden viikon ajan ranteessa pidettävällä kiihtyvyysanturiin perustuvalla Polar Active -aktiivisuusmittarilla. Tutkittaville tehtiin sokerirasituskoe ja heidän sydän- ja verisuonisairauksien riskiään arvioitiin Framinghamin riskipisteillä. Kuolleisuustiedot kerättiin Digi- ja väestötietovirastosta keskimäärin 6,2 vuoden seuranta-ajan jälkeen. Tutkimuksessa tunnistettiin iäkkäistä neljä liikkujaprofiilia. Profiililtaan fyysisesti aktiivisilla oli harvemmin sokeriaineenvaihdunnan häiriöitä ja matalammat 120 minuutin glukoosi- ja insuliiniarvot sokerirasituskokeessa. Kevyt fyysinen aktiivisuus ja vähäisempi paikallaanoloaika tehostivat etenkin keskivartalolihavien iäkkäiden sokeriaineenvaihduntaa ja vähensivät insuliiniresistenssiä. Sekä kevyt, että kohtuukuormitteinen ja raskas fyysinen aktiivisuus vähensivät sydän- ja verisuonisairauksien riskiä, kun taas runsas paikallaanoloaika lisäsi riskiä. Runsaampi kevyt fyysinen aktiivisuus ja vähäinen paikallaanoloaika pienensivät kuoleman riskiä. Tämän väitöskirjan tulosten perusteella vähäinenkin fyysinen aktiivisuus on paikallaanoloa parempi vaihtoehto iäkkäiden henkilöiden sokeriaineenvaihdunnan ja sydänterveyden edistämiseksi. Erityisesti keskivartalolihavia iäkkäitä tulisi rohkaista lisäämään liikkumista ja vähentämään paikallaanoloa.

Obesity and dyslipidemia are major risk factors for type 2 diabetes, cardiovascular diseases (CVD), cancer, and musculoskeletal disorders. In prevention, the major goal is to limit calorie consumption and to reduce LDL-C and triglyceride. Dietary fiber (DF) intake is inversely related to body weight gain, insulin resistance, dyslipidemia, and CVD. This thesis investigated the effects of the DFs polydextrose (PDX) and lignin-rich insoluble residue (INS) from brewer’s spent grain (BSG) on lipid metabolism and obesity in diet-induced obese mice. In study 1, PDX was investigated on lipid metabolism in Western-diet-fed mice. We found that PDX reduced fasting plasma cholesterol and triglyceride, food intake, and increased bacteria such as Allobaculum, Bifidobacterium and Coriobacteriaceae in the gut. These changes in the gut microbiota with PDX were associated with downregulation of the genes Fiaf, Dgat1 and Cd36, and upregulation of Fxr in the intestine. We suggest that the hypolipidemic effect of PDX is exerted via diet-induced modification of gut microbiota and gene expression. In study II, INS from BSG was studied for its degradation products in mice fed with a fiber-deficient diet. We found that INS was partially degraded by gut microbiota and contributed to the phenolic pool. The major metabolite in mouse urine was 4-methylcatechol, a degradation product of lignin. In study III, the effects of INS from BSG were studied on lipid metabolism and obesity in high-fat diet-fed mice. INS showed hypocholesterolemic effects, reduced body weight and hepatic steatosis, and increased bacterial diversity, Clostridium leptum, and Bacteroides. INS increased bile acid excretion in the feces and upregulated the genes Srebp2, Hmgcr, Ldlr, Cyp7a1, Pparα, Fxr and Pxr in the liver. The present results suggest that INS from BSG induced beneficial systemic changes via bile acid and gut microbiota. In study IV, PDX was investigated for food intake and appetite-related parameters in healthy and overweight females in an acute study. A midmorning preload of 12.5 g PDX reduced hunger by 31.4% during satiation period while there was no significant change in energy intake compared to placebo. In addition, PDX lowered plasma insulin significantly, by 15.7%, and increased GLP-1 by 39.9%. PDX may reduce appetite, but a larger trial would be needed. Tiivistelmä Liikalihavuus ja rasvatasapainon häiriöt ovat riskitekijöitä sydän- ja verisuonisairauksien, tyypin 2 diabeteksen, syövän sekä luuston ja lihaksiston sairauksien kehittymiseen. Näiden sairauksien ehkäisyssä pääasiallisena tavoitteena on vähentää energiansaantia, LDL-kolesterolia ja triglyseridejä. Ruoan ravintokuitujen saannin on osoitettu olevan yhteydessä painon ja plasman rasvatasojen laskuun sekä sydän- ja verisuonisairauksien vähenemiseen. Tässä tutkimuksessa selvitettiin ravintokuitu polydekstroosin (PDX) ja viljanjyvien prosessoinnista ylijäävän (BSG, brewer’s spent grain) ligniinipitoisen liukenemattoman sivutuotteen (INS) merkitystä rasva-aineenvaihduntaan ja aineenvaihduntasairauksiin liikalihavilla hiirillä. Tutkimuksessa I tarkasteltiin ravintokuitu PDX:n vaikutusta rasvojen aineenvaihduntaan länsimaisella ruokavaliolla ruokituilla hiirillä. Tutkimus osoitti, että ruokavalioon lisätty PDX alensi plasman kolesteroli- ja triglyseriditasoja paastossa sekä hillitsi ravinnonottoa ja lisäsi Allobaculum-, Bifidobacterium- ja Coriobacteriaceae-suolistobaktereja. Nämä suolistomikrobiston muutokset ovat yhteydessä Fiaf, Dgat1 ja Cd36 -geenien ilmentymistasojen laskuun ja Fxr -geenin ilmentymistason nousuun PDX-lisäruokittujen hiirien suolistossa. PDX:n hypolipideeminen vaikutus näyttäisi välittyvän ruokavaliosta johtuvan suoliston geenien ilmentymisen ja suolistomikrobiston muuttumisen kautta. Tutkimuksessa II tarkasteltiin runsaasti ligniiniä sisältävän INS:n hajoamistuotteiden vaikutusta aineenvaihduntaan hiirillä, joiden ruokavaliossa on vähemmän kuitua. Tutkimuksessa havaittiin, että suolistomikrobit hajottivat ravintokuitu INS:n osittain fenoliyhdisteiksi verenkiertoon. INS lisäsi virtsassa 4-metyylikatekolin määrää, joka on ligniinin hajoamistuote. Tutkimuksessa III tarkasteltiin INS-lisäyksen vaikutusta rasva-aineenvaihduntaan ja liikalihavuuteen korkearasvapitoisella ruokavaliolla ruokituilla hiirillä. Tulokset osoittivat, että INS-lisäys ruokavalioon alensi kolesterolia ja eläimen painoa sekä vähensi maksan rasvoittumista ja lisäsi vallitsevien bakteerien monimuotoisuutta, Clostridium leptum- ja Bacteroides -bakteereja. INS lisäsi sappihappojen erittymistä ulosteeseen ja Srebp2, Hmgcr, Ldlr, Cyp7a1, Pparα, Fxr ja Pxr -geenien ilmentymistä maksassa. Tuloksemme osoittivat, että BSG-ylijäämätuotteesta saatu ligniinipitoinen INS sai aikaan hyödyllisiä systeemisiä vaikutuksia suoliston mikrobiston ja sappihappojen muutosten kautta. Tutkimuksessa IV tarkasteltiin PDX:n vaikutusta ravinnonottoon ja ruokahaluun vaikuttaviin muuttujiin normaalipainoisilla ja liikalihavilla naisilla akuutissa tutkimuksessa. Tulosten mukaan ravintokuitu PDX:n nauttiminen aamiaisella vähensi näläntunnetta (31,4 %) seuraavalla aterioinnilla, kun taas plasebolla ei ollut vaikutusta. Lisäksi PDX alensi merkitsevästi insuliinitasoa (15,7 %) ja nosti GLP-1-tasoa (39,9 %). PDX vaikuttaisi vähentävän ruokahalua, mutta lisätutkimuksia tarvitaan.

Metabolic syndrome is a constellation of metabolic abnormalities predisposing to cardiovascular diseases (CVD), type 2 diabetes, and increased mortality. Due to the high prevalence and severe co-morbidities, metabolic syndrome constitutes a major burden for both public health and the global economy. Improved understanding of the detailed molecular mechanisms could provide novel strategies for the treatment and preferably prevention of the metabolic syndrome-related health issues. Recent advancements in ‘omics’ technologies have facilitated the development of novel tools to examine the links between genetic variation and human health. The new techniques allow determination of millions of genotypes or quantification of hundreds of metabolic measures from a single blood sample. In this thesis, genomics and metabolomics approaches are coupled to improve our understanding of the metabolic syndrome-related health issues. More precisely, my projects evaluate the metabolic effects of two lipid-lowering therapies and non-alcoholic fatty liver, as well as assess genetic determinants of chronic inflammation. The present results indicate generally consistent metabolic effects of statins and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) genetic inhibition. The subtle discrepancies observed could potentially contribute to differences in the efficacy to lower CVD risk between statins and PCSK9 inhibitors. The dissimilar metabolic effects of the four genetic variants that increase the risk of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) highlight the heterogeneity of the molecular mechanisms involved in NAFLD pathogenesis. The results further suggest that fatty liver by itself might not promote unfavourable metabolic aberrations associated with fatty liver on a population level. The newly identified loci associating with inflammatory phenotypes elucidate the genetic mechanisms contributing to the inflammatory load. In particular, the present results suggest the important role of the locus determining the ABO blood types in the regulation of the soluble adhesion molecule levels. To conclude, this thesis successfully complements the knowledge of the molecular mechanisms involved in metabolic syndrome-related traits and provides examples of how to couple omics technologies in the study of complex traits or in the evaluation of drug effects. Tiivistelmä Metabolinen oireyhtymä on tila, jossa useiden aineenvaihdunnallisten riskitekijöiden kasautuminen suurentaa riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen ja sydän- ja verisuonitauteihin sekä lisää kokonaiskuolleisuutta. Vakavista liitännäissairauksista ja suuresta esiintyvyydestä johtuen metabolinen oireyhtymä kuormittaa merkittävästi sekä terveydenhuoltoa että kansantaloutta. Jotta metabolisen oireyhtymän hoitoon ja ennaltaehkäisyyn voitaisiin kehittää uusia keinoja, on tärkeää ymmärtää paremmin oireyhtymän syntyyn vaikuttavat täsmälliset molekyylimekanismit. Niin sanottujen ’omiikka-tekniikoiden’ viimeaikainen kehitys tarjoaa uusia mahdollisuuksia tutkia geenimuutosten vaikutuksia terveyteen. Uusien tekniikoiden avulla voidaan määrittää miljoonia genotyyppejä tai satoja aineenvaihdunnan merkkiaineita yhdestä verinäytteestä. Tässä väitöskirjatyössä yhdistetään genomiikan ja metabolomiikan menetelmiä metaboliseen oireyhtymään liittyvien terveysongelmien tutkimiseksi. Väitöskirjani osatöissä arvioin kahden lipidilääkkeen sekä ei-alkoholiperäisen rasvamaksan aineenvaihdunnallisia vaikutuksia sekä pyrin tunnistamaan krooniseen tulehdukseen vaikuttavia geneettisiä tekijöitä. Tulosten mukaan statiinien ja PCSK9:n (engl. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) geneettisen eston aineenvaihduntavaikutukset ovat hyvin samankaltaiset. Kuitenkin havaitut pienet poikkeavuudet tietyissä merkkiaineissa voivat vaikuttaa eroavaisuuksiin siinä, kuinka tehokkaasti lääkeaineet alentavat sydäntautiriskiä. Suuret erot rasvamaksan riskiä lisäävien geenimuutosten vaikutuksissa aineenvaihduntaan korostavat rasvamaksaan liittyvien molekyylimekanismien monimuotoisuutta. Tulosten perusteella vaikuttaa siltä, että rasvan kertyminen maksaan ei luultavasti itsessään aiheuta suuria muutoksia verenkierron aineenvaihduntatuotteiden pitoisuuksiin. Tulehdusmerkkiaineisiin assosioituvat uudet geenialueet täydentävät tulehduksen molekyylimekanismeihin liittyvää tietoa. Tulokset korostavat ABO-veriryhmän määräävän geenin vaikutusta liukoisten adheesiomolekyylien pitoisuuksiin. Kaiken kaikkiaan väitöskirjan osatyöt tuovat uutta tietoa metaboliseen oireyhtymään liittyvien terveysongelmien molekyylimekanismeihin. Projektit havainnollistavat, miten omiikka-tekniikoita voidaan hyödyntää monitekijäisten fenotyyppien tutkimuksessa sekä lääkeaineiden aineenvaihduntavaikutusten arvioinnissa.

Metabolic syndrome is a constellation of metabolic abnormalities including abdominal obesity, glucose intolerance, insulin resistance, hypertension and dyslipidemia. Metabolic syndrome increases the risk of cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus. A unifying pathophysiological mechanism behind these abnormalities has not been detected. The prevalence of cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus is increasing all over the world. It is important to identify the factors contributing to these diseases. The aim of this thesis was to study how the peptide hormone resistin is associated with metabolic syndrome and find out whether intrauterine growth restriction predisposes to adverse changes in lipid and glucose metabolism and peptide hormones in a rat model. Resistin is secreted mainly from macrophages in humans. It possesses proinflammatory properties. Controversial results about its role on obesity, insulin resistance and metabolic syndrome have been reported. In the first study of this thesis, resistin levels were measured from 1500 Finnish subjects in the cross-sectional Health 2000 study. Higher resistin levels were detected in subjects fulfilling the criteria for metabolic syndrome compared to subjects without metabolic syndrome. Resistin was associated with several components of metabolic syndrome. Data derived from epidemiological studies show that low birth weight is associated with an increased risk for chronic diseases in adulthood. A rat model of intrauterine growth restriction was created. In the second study, unfavorable changes in the peptide hormones resistin and adiponectin were detected that may predispose rats to subsequent insulin resistance. In addition to intrauterine growth restriction, the effect of postnatal fructose-rich diet was explored in the third study. Intrauterine growth restriction and postnatal fructose diet decreased body weight and induced adverse changes in lipid and glucose metabolism in offspring. However, fetally growth-restricted rats were not more susceptible to the adverse effect of fructose diet. In conclusion, this study demonstrates that resistin is associated with metabolic syndrome and is increased by intrauterine growth restriction. Restricted maternal diet during pregnancy influences weight and lipid metabolism in rat offspring. Tiivistelmä Metaboliseksi oireyhtymäksi kutsutaan sydän- ja verisuonitautien sekä tyypin 2 diabeteksen riskitekijöiden kasaumaa. Näitä riskitekijöitä ovat keskivartalolihavuus, heikentynyt glukoosin sieto, insuliiniresistenssi, korkea verenpaine sekä rasva-aineenvaihdunnan häiriöt, erityisesti korkea triglyseridipitoisuus ja matala HDL-taso. Näiden tekijöiden taustalta ei ole löydetty selkeää yhdistävää mekanismia. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli tutkia resistiinin yhteyttä metaboliseen oireyhtymään sekä selvittää, altistaako raskauden aikainen aliravitsemus ja siihen liittyvä alhainen syntymäpaino häiriöille rasva- ja glukoosiaineenvaihdunnassa sekä peptidihormoneissa rotalla. Resistiini erittyy ihmisellä pääasiassa tulehdussoluista, erityisesti makrofageista. Sillä on todettu olevan tulehdusta edistäviä vaikutuksia. Resistiinin yhteydestä lihavuuteen, insuliiniresistenssiin ja metaboliseen oireyhtymään on julkaistu ristiriitaisia tuloksia. Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä plasman resistiinipitoisuudet määritettiin 1500 suomalaiselta poikkitieteellisessä Terveys 2000 -tutkimuksessa. Havaittiin, että resistiinipitoisuudet olivat korkeammat niillä tutkimushenkilöillä, joilla oli metabolinen oireyhtymä verrattuna henkilöihin, joilta oireyhtymä puuttui. Epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu, että alhainen syntymäpaino on yhteydessä korkeampaan riskiin sairastua moniin kroonisiin sairauksiin, kuten sydän- ja verisuonitauteihin aikuisiässä. Toisessa ja kolmannessa osatyössä tutkittiin rottamallissa raskauden aikaisen ravintorajoituksen vaikutusta jälkeläisten kasvuun, rasva- ja sokerimetaboliaan sekä peptidihormoneihin. Toisessa osatyössä todettiin, että rajoitettu ravinto raskauden aikana aiheutti haitallisia muutoksia resistiini- ja adiponektiinipitoisuuksissa altistaen jälkeläiset insuliiniresistenssille. Kolmannessa osatyössä tutkittiin lisäksi syntymänjälkeisen fruktoosipitoisen ravinnon vaikutuksia. Raskauden aikaisen aliravitsemuksen ja fruktoosiravinnon vaikutuksesta rotat olivat aikuisena pienempiä ja niillä havaittiin häiriöitä rasva- ja sokeriaineenvaihdunnassa. Tutkimus osoittaa, että korkea plasman resistiini-pitoisuus liittyy metaboliseen oireyhtymään. Lisäksi voidaan todeta, että rajoitettu ravinto raskauden aikana aiheuttaa rotalla korkeamman resistiini-pitoisuuden lisäksi muutoksia painossa ja rasva-aineenvaihdunnassa.