1. TTC12 loss-of-function mutations cause primary Ciliary Dyskinesia and unveil distinct dynein assembly mechanisms in motile cilia versus flagella
- Author
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Lucie Thomas, Khaled Bouhouche, Marjorie Whitfield, Guillaume Thouvenin, Andre Coste, Bruno Louis, Claire Szymanski, Emilie Bequignon, Jean-François Papon, Manon Castelli, Michel Lemullois, Xavier Dhalluin, Valérie Drouin-Garraud, Guy Montantin, Sylvie Tissier, Philippe Duquesnoy, Bruno Copin, Florence Dastot, Sandrine Couvet, Anne-Laure Barbotin, Catherine Faucon, Isabelle Honore, Bernard Maitre, Nicole Beydon, Aline Tamalet, Nathalie Rives, France Koll, Estelle Escudier, Anne-Marie Tassin, Aminata Touré, Valérie Mitchell, Serge Amselem, Marie Legendre, Sorbonne Université (SU), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Maladies génétiques d'expression pédiatrique [CHU Trousseau] (Inserm U933), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Trousseau [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Biogenèse et Fonction de la Structure Centriolaire et Ciliaire (BIOCIL), Département Biologie Cellulaire (BioCell), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Centre de Recherche Saint-Antoine (CRSA), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Biomécanique & Appareil Respiratoire (BAR), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service d'ORL [Créteil], Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil (CHIC), IMRB - 'Biomechanics and Respiratory Apparatus' [Créteil] (U955 Inserm - UPEC), Institut Mondor de Recherche Biomédicale (IMRB), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-IFR10-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-IFR10-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12), Hôpital Claude Huriez [Lille], CHU Lille, Service d’ORL et de chirurgie cervico-faciale [CHU Le Kremlin-Bicêtre], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-AP-HP Hôpital Bicêtre (Le Kremlin-Bicêtre), Hôpital Albert Calmette, Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Hôpital Charles Nicolle [Rouen], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), UF de Génétique moléculaire [CHU Trousseau], CHU Trousseau [APHP], Gamétogenèse et Qualité du Gamète - ULR 4308 (GQG), Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Lille, CHU Rouen, Normandie Université (NU), Hôpital Jeanne de Flandres, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Maladies génétiques d'expression pédiatrique (U933), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), and CCSD, Accord Elsevier
- Subjects
0301 basic medicine ,Male ,Axoneme ,[SDV]Life Sciences [q-bio] ,primary ciliary dyskinesia ,0302 clinical medicine ,hemic and lymphatic diseases ,Child ,Genetics (clinical) ,Primary ciliary dyskinesia ,Cilium ,Homozygote ,Inner dynein arm ,Middle Aged ,Phenotype ,Cell biology ,Pedigree ,[SDV] Life Sciences [q-bio] ,Flagella ,Motile cilium ,Sperm Motility ,Female ,CRISPR-Cas9 ,Ciliary Motility Disorders ,Adult ,dynein arm assembly ,Dynein ,Biology ,Flagellum ,Article ,TTC12 ,03 medical and health sciences ,Young Adult ,Genetics ,medicine ,Humans ,Infertility, Male ,Ciliate ,cilia ,Dyneins ,Proteins ,nutritional and metabolic diseases ,biology.organism_classification ,medicine.disease ,sperm flagella ,030104 developmental biology ,Sperm Tail ,Mutation ,030217 neurology & neurosurgery - Abstract
International audience; Cilia and flagella are evolutionarily conserved organelles whose motility relies on the outer and inner dynein arm complexes (ODAs and IDAs). Defects in ODAs and IDAs result in primary ciliary dyskinesia (PCD), a disease characterized by recurrent airway infections and male infertility. PCD mutations in assembly factors have been shown to cause a combined ODA-IDA defect, affecting both cilia and flagella. We identified four loss-of-function mutations in TTC12, which encodes a cytoplasmic protein, in four independent families in which affected individuals displayed a peculiar PCD phenotype characterized by the absence of ODAs and IDAs in sperm flagella, contrasting with the absence of only IDAs in respiratory cilia. Analyses of both primary cells from individuals carrying TTC12 mutations and human differentiated airway cells invalidated for TTC12 by a CRISPR-Cas9 approach revealed an IDA defect restricted to a subset of single-headed IDAs that are different in flagella and cilia, whereas TTC12 depletion in the ciliate $Paramecium\ tetraurelia$ recapitulated the sperm phenotype. Overall, our study, which identifies TTC12 as a gene involved in PCD, unveils distinct dynein assembly mechanisms in human motile cilia versus flagella.
- Published
- 2020
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