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Background One of the major challenges in treating OSA is to achieve adequate CPAP adherence. Telemonitoring has the potential to provide individualized management and early recognition of problems during treatment. Research Question What is the effect of a multimodal telemonitoring intervention on treatment adherence, quality of life, and functional status in symptomatic patients with OSA and low cardiovascular risk? Study Design and Methods In a multicenter, randomized controlled trial, patients newly diagnosed with OSA were randomly assigned to multimodal telemonitoring for 6 months vs usual care (UC). Telemonitoring consisted of built-in electronic alert algorithms for early adjustment of CPAP treatment in case of side effects, leaks, or persistent residual events. The primary outcome was CPAP adherence (in hours per night). Secondary outcomes included daily symptoms such as fatigue and sleepiness, and quality of life measured by using self-reported questionnaires. Results A total of 206 patients with OSA and a median age of 50.6 years (interquartile range [IQR], 42.1; 58.1 years) were included in the study; they were predominantly male (63%) with a median BMI of 30.6 kg/m2 (IQR, 26.8; 35.1 kg/m2) and a median apnea-hypopnea index of 45.2 events/h (IQR, 34.0; 60.0 events/h). Of these, 102 received UC and 104 received telemonitoring. After 6 months of treatment, CPAP adherence was similar in the two groups when assessed either by mean duration of usage (4.73 ± 2.48 h per night in the telemonitoring group and 5.08 ± 2.44 h per night in the UC group; P = .30) or in percentage of patients adherent to treatment (> 4 h usage per night, > 70% nights; 64% in the telemonitoring group vs 72% in the UC group; P = .24). There was no significant difference between the groups in effect size of improvement in fatigue and sleepiness. Interpretation In patients with severe OSA and low cardiovascular risk, multimodal telemonitoring did not increase CPAP adherence. For both the telemonitoring and UC groups, similar improvements in daytime symptoms were achieved. Trial Registry ClinicalTrials.gov; No.: 01796769; URL: www.clinicaltrials.gov

BackgroundMore advanced knowledge is needed on how COPD alters the clinical presentation of obstructive sleep apnea (OSA) and how the association of both diseases, known as 'overlap syndrome' (OVS), impacts on cardiovascular health.ObjectiveTo investigate differences between patients with OVS and those with moderate-to-severe OSA alone.MethodsA cross-sectional study conducted in the French National Sleep Apnea Registry between January 1997 and January 2017. Univariable and multivariable logistic regression models were used to compare OVS versus OSA alone on symptoms and cardiovascular health.Results46,786 patients had moderate-to-severe OSA. Valid spirometry was available for 16,466 patients: 14,368 (87%) had moderate-to-severe OSA alone and 2098 (13%) had OVS. A lower proportion of OVS patients complained of snoring, morning headaches and excessive daytime sleepiness compared to OSA alone (median Epworth Sleepiness Scale score: 9 [interquartile range (IQR) 6-13] versus 10 (IQR 6-13), respectively; P ConclusionsIn adults with moderate-to-severe OSA, OVS was minimally symptomatic, but exhibited higher odds for prevalent coronary heart disease, heart failure and peripheral arteriopathy.

Rationale Chronic intermittent hypoxia occurring in obstructive sleep apnea (OSA) is independently associated with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) has also been suggested to be linked with liver disease. Objective In this individual participant data meta-analysis, we investigated the association between liver damage and OSA and COPD severity. Methods and measurements Patients suspected of OSA underwent polysomnography (PSG) or home sleep apnea testing (HSAT). Non-invasive tests were used to evaluate liver steatosis (Hepatic Steatosis Index) and fibrosis (Fibrotest or FibroMeter). An individual participant data meta-analysis approach was used to determine if the severity of OSA/COPD affects the type and severity of liver disease. Results were confirmed by multivariate and causal mediation analysis. Sub-group analyses were performed to investigate specific populations. Main results Among 2120 patients, 1584 had steatosis (75%). In multivariable analysis, risk factors for steatosis were an apnea-hypopnea index (AHI) > 5/h, body mass index (BMI) > 26 kg/m2, age, type 2 diabetes (all p-values 26 kg/m2, age, male gender, and type 2 diabetes (all p-values 30/h and COPD stage 1 was associated with an increased risk of steatosis. Conclusion This meta-analysis confirms the strong association between steatosis and the severity of OSA. The relation between OSA and fibrosis is mainly due to BMI as shown by causal mediation analysis.

International audience; We performed an individual patient data meta-analysis to investigate the association between obstructive sleep apnoea (OSA) severity and the reactive hyperaemia index (RHI) measured by peripheral arterial tonometry (PAT), a validated measurement of endothelial function, and a strong predictor of late cardiovascular (CV) events. Patients from 12 studies underwent PAT and overnight polysomnography or respiratory polygraphy for suspected OSA. Endothelial dysfunction was defined by a log-transformed RHI20 min with oxygen saturation

Introduction: Connected health is a growing field and can be viewed from different perspectives, particularly in sleep apnea syndrome. Materials and methods: The purpose of this review is to show how all these aspects of connected health are already used in the management of sleep apnea syndrome (SAS) and its comorbidities. Results: First, it can give patients a better understanding and a better assessment of their health. It also facilitates their healthcare by allowing them a greater role in their care pathway. For healthcare providers, connected health tools make it possible to set up new procedures for diagnosing and monitoring ambulatory patients, and for the making of joint decisions by health professionals and patients. Finally, for researchers, e-health generates massive amounts of data, thus facilitating the acquisition of knowledge in real life situations and the development of new methodologies for clinical studies that are faster, less expensive and just as reliable. Discussion: All these considerations are already applicable in the field of sleep apnea, both for proposed treatments and for comorbidities management and for the patient’s involvement in his/her care pathway., Introduction : La santé connectée est en plein essor et peut être envisagée à partir de différentes perspectives notamment dans le syndrome d’apnées du sommeil (SAS). Matériels et méthodes : L’objet de cette revue est de montrer comment toutes ces dimensions de la santé connectée s’appliquent déjà à la prise en charge du SAS et de ses comorbidités. Résultats : Tout d’abord, elle permet au patient une meilleure compréhension et une meilleure évaluation de sa santé. Elle facilite également sa prise en charge en lui permettant de devenir acteur de son parcours de soins. Pour les professionnels de santé, les outils de santé connectée permettent de mettre en place de nouvelles procédures de diagnostic, de suivi des patients ambulatoires et de construire entre professionnels de santé et patients des décisions partagées. Enfin pour les chercheurs, l’e-santé génère des données massives facilitant l’acquisition de connaissances en situation de vie réelle, le développement de nouvelles méthodologies d’études cliniques, plus rapides, moins chères et tout aussi fiables. Discussion : Toutes ces considérations s’appliquent déjà dans le contexte du SAS, que ce soit concernant les traitements proposés comme la gestion des comorbidités associées et l’implication du patient dans son parcours de soins.

International audience; Introduction: Central sleep apnea (CSA) syndrome has gained a considerable interest in the sleep field within the last 10 years. It is overrepresented in particular subpopulations such as patients with stroke or heart failure. Early detection and diagnosis, as well as appropriate treatment of central breathing disturbances during sleep remain challenging. Areas covered: Based on a systematic review of CSA in adults the clinical evidence and polysomnographic patterns useful for discerning central from obstructive events are discussed. Current therapeutic indications of CSA and perspectives are presented, according to the type of respiratory disturbances during sleep, alterations in blood gases and ventilatory control. Expert opinion: The precise identification of central events during polysomnographic recording is mandatory. Therapeutic choices for CSA depend on the typology of respiratory disturbances observed by polysomnography, changes in blood gases and ventilatory control. In CSA with normocapnia and ventilatory instability, adaptive servo-ventilation is recommended. In CSA with hypercapnia and/or rapid-eye movement sleep hypoventilation, non-invasive ventilation is required. Further studies are required as strong evidence is lacking regarding the long-term consequences of CSA and the long-term impact of current treatment strategies.

Background and objective Continuous positive airway pressure (CPAP) is the first-line therapy for obstructive sleep apnoea (OSA). Residual apnoea and/or hypopnoea events, that is an apnoea-hypopnoea index (AHI) > 5, during CPAP contribute to treatment drop-out. The clinical scenarios triggering residual events during CPAP use are poorly described. Underlying co-morbidities, especially cardiovascular diseases, lifestyle factors, OSA characteristics at diagnosis and type of mask have been suggested as potential contributors. Methods Patients from the prospective French sleep apnoea registry diagnosed with OSA (AHI ≥ 15 events/h) treated with CPAP were included. Logistic regression analysis identified factors associated with a risk of residual AHI > 5 events/h on CPAP. Results The 12 285 OSA patients were predominantly men (n = 8715, 70.9%), middle-aged (58.2 (49.8; 66.1) years) and obese (median body mass index: 31.3 (27.7; 35.6) kg/m2 ). Most had an AHI ≤ 5 events/h (n = 9573, 77.9%) versus 22.1% with AHI > 5/h. The latter were less CPAP adherent (5.75 (4.01; 7.00) vs 6.00 (4.53; 7.00) h/night). In multivariable analysis, factors associated with residual AHI >5/h were male sex, age, sedentary lifestyle, OSA severity, cardiovascular co-morbidities (heart failure and arrhythmia) and type of interface (orofacial mask versus nasal mask: OR = 2.15 (95%CI: 1.95; 2.37)). A subgroup analysis found that patients using pressures above 10 cm H2 O were 1.43 (95% CI: 1.3; 1.57) times more likely to have residual AHI > 5/h. Conclusion Knowing about risk factors for residual apnoeic-hypopnoeic events may assist in the timely provision of personalized care including the type of PAP therapy, attention to co-morbidities and choice of interface.

Baclofen, a gamma-aminobutyric acid-B agonist with muscle-relaxant properties, is widely used in patients with severe spasticity. In animals, baclofen has been shown to decrease respiratory drive. In humans, however, use of baclofen at the standard dose did not significantly impair sleep-disordered breathing in a susceptible population of snorers. Recently, there has been increasing interest in the role of baclofen for the treatment of alcohol dependence. We describe severe central sleep apnea (CSA) in four patients with none of the conditions commonly associated with CSA who were receiving chronic baclofen therapy for alcohol withdrawal. In one patient, baclofen withdrawal was associated with a complete resolution of CSA. Three patients were treated by adaptive servo-ventilation while continuing their treatment with baclofen. Given the increasing number of patients receiving baclofen for alcohol withdrawal treatment, physicians should be aware that these patients might be affected by severe CSA. Future studies are required to determine the mechanisms, prevalence, and treatment modalities of sleep-disordered breathing associated with baclofen usage.

International audience; 1. Heat stress (HS) is known to induce delayed preconditioning against myocardial infarction 24 h later, but the exact signalling pathway of this response remains to be elucidated. In previous studies, we have shown evidence for the implication of protein kinase C (PKC) and p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) in the HS-induced reduction in infarct size. Furthermore, in their phosphorylated state, small heat shock proteins (Hsp27) seem to confer cytoskeletal protection. In the present study, we sought to determine the effect of HS on the subcellular distribution of PKC isoforms and on Hsp27 phosphorylation. 2. Rats were subjected to either HS (42 degrees C for 15 min; HS group) or sham anaesthesia (sham group) before their hearts were excised. Myocardial tissue extracts obtained 20 min or 24 h after HS were processed for western blot analysis. 3. In the HS group, PKCepsilon translocated from the cytosolic to the particulate fraction (4426 +/- 128 vs 6258 +/- 316 arbitrary units; P = 0.002). Chelerythrine (5 mg/kg, i.p.), a PKC inhibitor, abolished this translocation. Western blot analysis of Hsp27 24 h after HS showed a marked increase in protein expression and phosphorylation in the particulate fraction. 4. In the present study, we have shown that HS induces the translocation of PKCepsilon from the cytosolic to the particulate fraction. Along with our previous observation that PKC is a trigger of HS-induced myocardial preconditioning, the results of the present study suggest an important role of the epsilon isoform of PKC in this cardioprotective mechanism. Furthermore, we have also demonstrated that the cytoprotective protein Hsp27 is phosphorylated following HS. Therefore, we can conclude that PKC and MAPK/Hsp27 are involved in the signalling pathway of HS-induced cardioprotection.

Avec la moitié de la population adulte française déclarant être insatisfaite de son sommeil, un coût de prise en charge des conséquences des troubles du sommeil en France substantiel et des traitements médicamenteux présentant de nombreuses contraintes, il semble intéressant d’évaluer les alternatives thérapeutiques présentes pour améliorer le sommeil des français. Parmi ces alternatives, j’ai eu la chance durant mon stage de fin d’étude au sein du groupe Urgo de découvrir le neurofeedback au travers d’URGOnight, le premier dispositif permettant de réaliser en autonomie des séances de neurofeedback à domicile. Tout d’abord, qu’est-ce que le neurofeedback ? Pour résumer, le neurofeedback est une thérapie dans laquelle le patient apprend consciemment à modifier le schéma des ondes produites par son cerveau afin que celui-ci fonctionne plus efficacement pour produire l’effet thérapeutique attendu. Dans le cas d’URGOnight le patient va s’entraîner à produire un type d’onde lui permettant d’améliorer la qualité de son sommeil au travers d’exercices réalisés via une application mobile connectée au bandeau. La problématique de notre étude est la suivante : « le neurofeedback à domicile peut-il se positionner durablement comme une alternative non médicamenteuse dans l’insomnie en France ? » et l’hypothèse est faite que le neurofeedback réunit les conditions nécessaires pour être une thérapie prometteuse dans la prise en charge du sommeil en France. Les différentes données utilisées dans le but de répondre à cette problématique dans le cadre de notre travail de recherche sont les suivantes : des données scientifiques provenant de Pubmed, des données démographiques et économiques de l’Insee et de Santé publique France, des données statistiques provenant du site Statista ainsi que les résultats d’un questionnaire portant sur le sommeil des français et leur connaissance du neurofeedback créé et diffusé par moi-même au cours de mon stage de fin d’étude. Les résultats de ces recherches tendent à montrer que le neurofeedback à domicile apparait comme une alternative sérieuse aux thérapies déjà implantées dans les troubles du sommeil en France. En effet, les différentes données analysées démontrent que le marché potentiel est extrêmement large et que l’efficacité de la méthode de neurofeedback dans les troubles du sommeil a déjà été démontrée à de multiples reprises dans des articles scientifiques. Cette confirmation de notre hypothèse initiale est toutefois à nuancer avec les différentes problématiques auxquelles se confronte cette thérapie nouvelle pour assurer sa diffusion au sein des foyers français, notamment la problématique d’accessibilité de ce traitement non pris en charge à ce jour. Le neurofeedback à domicile étant récent il sera intéressant d’étudier les résultats de la commercialisation d’URGOnight au sein du territoire français ainsi que les futures études cliniques dans les années à venir, notamment les résultats de l’étude multicentrique qui aura lieu prochainement au sein des CHU de Grenoble, Lille, Pellegrin et de l’APHP en partenariat avec Urgotech ayant pour objectif principal l’évaluation de l’efficacité du dispositif URGOnight sur la sévérité de l’insomnie sur une population de sujets souffrant d’insomnie.

The clinical evaluation of drugs before approval is based on randomized controlled trials. Although they are considered as the gold standard for testing drugs, their results are necessarily limited to patients included in the trials. Moreover, almost all clinical trials are primarily designed to assess the efficacy of a treatment, so safety is only a secondary concern. Regarding sleep apnea syndrome (SAS), while many drug trials have been conducted, most of the results are weak or even contradictory. In addition to limited trial duration and population size, one explanation is that the sleep apnea population is highly heterogeneous with respect to symptoms and physiological traits linked to disease pathogenesis, giving various patient “phenotypes”. Real-life data are therefore needed to define which drugs could improve SAS or associated comorbidities and who might benefit from them. On the contrary, clinicians need to be aware that some drugs may induce or worsen sleep apnea.Pharmacoepidemiology is now part of any pharmacovigilance survey, as it provides both descriptive and comparative approaches of spontaneous reports. Associations between the exposure to one or more drugs and the occurrence of adverse effects can thus be sought. As for all observational studies, the major difficulty is to control for confounding factors. One of the study designs commonly used, is the case/non-case analysis, which investigates disproportionality between the numbers of adverse drug reactions reported with the drug of interest compared to the number reported with all other drugs. In this way, we showed significant associations between the use of baclofen, gabapentinoids or valproic acid and the reporting of SAS in the WHO drug adverse event database, suggesting a role of the GABAergic system in the pathogenesis of drug-induced central sleep apnea. A disproportionality signal was also found for ticagrelor, based on a different mechanism of action.Pharmacoepidemiological analyses also make it possible to study the benefit of drugs in real-life. Propensity scores are used to minimize selection bias, leading to a comparability between the exposure groups close to that observed in randomized trials. Using these statistical methods, we have investigated the potential value of targeting the renin-angiotensin system for the management of hypertension in obstructive sleep apnea (OSA) patients, especially the use of sartans. For hypertensive apneic patients, our work suggests that diuretics could decrease the severity of OSA, particularly in the overweight or moderately obese. Prospective studies are now needed to confirm these findings, because real-life data cannot be a substitute for controlled clinical trials., Avant leur mise sur le marché, l'évaluation clinique des médicaments repose sur des essais contrôlés randomisés. Bien qu'ils représentent la méthode de référence, leurs résultats sont nécessairement limités aux patients inclus dans ces essais. De plus, ils sont d’abord conçus pour mesurer l'efficacité des traitements, avant d’évaluer leurs effets indésirables. Concernant le syndrome d'apnées du sommeil (SAS), alors que de nombreux essais médicamenteux ont été menés, la plupart des résultats sont de faible niveau de preuve, voire contradictoires. Outre la durée et les effectifs limités de ces essais, une explication est que le SAS est une pathologie hétérogène en termes de symptômes et de physiopathologie, incluant divers "phénotypes" de patients. Des données de vie réelle sont donc nécessaires pour définir quels médicaments pourraient améliorer le SAS ou les comorbidités associées et quels patients pourraient en bénéficier. Au contraire, les cliniciens doivent être avertis que certains médicaments peuvent induire ou aggraver le SAS.La pharmacoépidémiologie fait désormais partie de toute enquête de pharmacovigilance, car elle permet une approche à la fois descriptive et comparative des notifications spontanées. Des associations entre l'exposition à un ou plusieurs médicaments et l'apparition d'effets indésirables peuvent ainsi être recherchées. Comme pour toutes les études observationnelles, la principale difficulté consiste à contrôler les facteurs de confusion. L'un des modèles couramment utilisés est l'analyse cas/non-cas, qui étudie la disproportionnalité entre le nombre d’effets indésirables rapportés avec le médicament d’intérêt, par rapport aux effets notifiés pour les autres médicaments. Nous avons ainsi montré des associations significatives entre l'utilisation de baclofène, des gabapentinoïdes ou de l'acide valproïque et la survenue de SAS dans la base de pharmacovigilance de l'OMS, suggérant le rôle du système GABAergique dans la pathogenèse des apnées centrales d’origine médicamenteuse. Un signal de disproportionnalité a également été observé pour le ticagrélor, reposant sur un mécanisme d'action différent.Les analyses pharmacoépidémiologiques permettent également d'étudier le bénéfice des médicaments en vie réelle. Le score de propension est utilisé pour minimiser les biais de sélection et recréer des conditions de comparabilité proches de celles des essais randomisés. À l'aide de ces méthodes statistiques, nous avons évalué l'intérêt potentiel de cibler le système rénine-angiotensine pour la prise en charge de l'hypertension artérielle chez les patients atteints d’apnées obstructives, en particulier avec l’utilisation des sartans. Chez ces mêmes patients apnéiques et hypertendus, nos travaux suggèrent que les diurétiques pourraient diminuer la sévérité des apnées, notamment en cas de surpoids ou d’obésité modérée. Des études prospectives sont désormais nécessaires afin de confirmer ces résultats, car les données de vie réelle ne peuvent se substituer aux essais cliniques contrôlés.

Non-treatment adherence is common in patients with chronic myeloid leukemia and receiving oral treatment with tyrosine kinase inhibitors. The objective of this work is to understand the place of the pharmaceutical industry in the creation of new compliance marketing tools, but also to understand the current and unmet patient’s needs. As a first step, a literature review on compliance tools available to patients and who have received support from pharmaceutical companies will be conducted. In a second step, patient segmentation will be carried out as well as an analysis of the results of patient questionnaires, in order to collect their needs and to develop guidance for the creation of new marketing tools on treatment adherence. Finally, this thesis will focus on the "patient strategy" adopted by pharmaceutical companies to improve treatment adherence with their oral treatments. The advantages and disadvantages of this strategy will be studied.; L’inobservance thérapeutique est fréquente chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique et recevant un traitement oral par inhibiteurs de tyrosines kinases. L’objectif de ce travail est d’étudier le rôle de l’industrie pharmaceutique dans la création de nouveaux outils marketing pour l’amélioration de l’observance, mais aussi les besoins actuels et encore non satisfaits des patients. Dans un premier temps, une revue de la littérature sur les outils actuels traitant de l’observance et ayant reçu le support des laboratoires pharmaceutiques sera réalisée. Dans un second temps, une segmentation des patients sera effectuée ainsi qu’une analyse des résultats de questionnaires patients afin de recueillir leurs besoins et d’élaborer des pistes de réflexion pour la création de nouveaux outils marketing sur l’observance. Enfin, cette thèse abordera les avantages et inconvénients de la « stratégie patient » adoptée par les laboratoires pharmaceutiques afin d’améliorer l’observance de leurs traitements par voie orale.

Face au vieillissement de la population, le nombre de personnes âgées dépendantes augmente. L'institutionnalisation en Etablissement d'Hébergement pour Personnes Âgées Dépendantes (EHPAD) est souvent une réponse à la problématique de la dépendance. La prise en charge du sujet âgé doit tenir compte de son profil physiopathologique particulier ainsi que de sa polymédication. Ces deux éléments sont responsables d'une iatrogénie médicamenteuse plus marquée dans la population âgée. La réduction de cette iatrogénie est un des enjeux majeurs dans le processus de sécurisation du circuit du médicament en EHPAD. Tous les médicaments ne peuvent pas être prescrits chez les personnes âgées. C'est pourquoi de nombreuses publications proposent des listes de médicaments inappropriés chez le sujet âgé. L'intérêt de la réalisation d'un livret thérapeutique est donc la sélection de médicaments ayant un bénéfice attendu supérieur aux risques encourus. Pour répondre à un véritable besoin exprimé par les professionnels de santé, un livret thérapeutique a été créé. Sa validation par des médecins coordonnateurs d'EHPAD renforce l'intérêt de celui-ci. De plus, la mise à disposition d'un livret thérapeutique est une exigence réglementaire. Il a été développé sous la forme innovante d'un site internet ergonomique et actualisable afin de faciliter son utilisation par tous les acteurs de santé impliqués dans le circuit du médicament en EHPAD. Le livret thérapeutique a été conçu pour être une base proposée aux EHPAD en vue d'une adaptation individuelle de celui-ci en fonction de leurs besoins particuliers, et pour une meilleure appropriation du livret par les soignants.

Obstructive sleep apnea (OSA) is associated with related metabolic and cardiovascular comorbidities. Chronic intermittent hypoxia the hallmark of OSA induces deleterious intermediary mechanisms such as oxidative stress, systemic inflammation, insulin resistance and dyslipidemia. Cardiovascular and metabolic comorbidities are also key features of other chronic respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and obesity hypoventilation syndrome (OHS). Chronic hypoxia and deleterious intermediary mechanisms also trigger occurrence and progression of non alcoholic fatty liver disease. This link between chronic respiratory diseases and liver injury is observed through modifications of specific liver biomarkers in OSA and COPD. A variety of cardiometabolic biomarkers have been studied for stratification of cardio-metabolic risk and assessing treatment impact in chronic respiratory diseases. The first part of this PhD thesis is a systematic review of cardio-metabolic biomarkers in 3 respiratory diseases: OSA, COPD and OHS.Continuous positive airway pressure (CPAP) the first line therapy for OSA improves symptoms and quality of life. However, CPAP effects on cardio-metabolic consequences remains still debated. In the second part of the PhD thesis, we will address CPAP impact on different cardiometabolic biomarkers and more specifically in markers of liver injury by reporting original results of a randomized controlled trial (RCT).Polypharmacy is usual in patients with OSA, COPD or OHS. Beyond CPAP or non invasive ventilation treatment, it is essential address the contribution of associated medications. Indeed, pharmacological treatments can interfere with the severity of the disease and control of associated comorbidities. The third part of the thesis will present a RCT evaluating Bosentan in hypertensive OSA patients and will present how medications for comorbidities decrease bicarbonate diagnosis value for OHS.We will conclude by underlining the crucial importance of personalized medicine and integrated care in chronic respiratory diseases.; Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est associé à de nombreuses co-morbidités métaboliques et cardiovasculaires. L’hypoxie intermittente chronique, une des composantes du SAOS, induit des mécanismes intermédiaires délétères tels que stress oxydatif, inflammation, insulino-résistance ou encore dyslipidémie, à l’origine de ces comorbidités. Ces mécanismes intermédiaires sont également communs à d’autres pathologies respiratoires chroniques telles que la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et le syndrome d’obésité hypoventilation (SOH). L’hypoxie intermittente et les mécanismes intermédiaires associés sont aussi à l’origine de l’existence et de la progression de la stéatopathie métabolique (« non alcoholic fatty liver disease »). Ce lien entre pathologies respiratoires chroniques et atteinte hépatique est un mécanisme essentiel mais plus récemment étudié des co-morbidités dans le SAOS et la BPCO. Différents biomarqueurs cardiométaboliques ont donc été étudiés dans ces pathologies respiratoires chroniques à la fois pour caractériser les co-morbidités et l’atteinte systémique et pour apprécier l’impact de différentes thérapeutiques. La première partie de cette thèse sera consacrée à une revue systématique des différents biomarqueurs cardio-métaboliques liés à chacune de ces 3 pathologies respiratoires chroniques : SAOS, BPCO et SOH. Le traitement du SAOS par pression positive continue (PPC) a un effet bénéfique sur les symptômes fonctionnels liés à cette pathologie. Cependant, l’impact de la PPC sur d’autres conséquences cardio-métaboliques délétères du SAOS reste encore à démontrer par des essais randomisés contrôlés, notamment sur l’atteinte hépatique.Dans la seconde partie de cette thèse, nous détaillerons l’impact de la PPC sur les différents marqueurs cardiométaboliques du SAOS à l’aide d’une revue systématique puis d’une étude randomisée contrôlée sur l’impact de la PPC sur les marqueurs d’atteinte hépatique.Par ailleurs, les patients atteints de SAOS, BPCO ou SOH reçoivent du fait de leur polypathologie (multimorbidité) des traitements médicamenteux multiples qui visent à contrôler au mieux les co-morbidités. Il est donc primordial de considérer la prise en charge globale de ces patients du point de vue de leurs traitements instrumentaux (PPC et ventilation non invasive) mais aussi en considérant l’impact des traitements médicamenteux associés. En effet, les traitements médicamenteux peuvent interférer avec la sévérité de la pathologie elle-même et impacter les biomarqueurs liés aux comorbidités associées. La troisième partie de cette thèse sera consacrée à l’étude d’un antihypertenseur chez le patient SAOS et envisagera l’influence des médicaments sur la pertinence de l’usage des bicarbonates comme marqueurs diagnostiques du SOH. En conclusion, nous insisterons sur la nécessité d’une prise en charge intégrée multi systémique et d’une prise en charge personnalisée de ces patients.

Obstructive sleep apnea (OSA) is associated with related metabolic and cardiovascular comorbidities. Chronic intermittent hypoxia the hallmark of OSA induces deleterious intermediary mechanisms such as oxidative stress, systemic inflammation, insulin resistance and dyslipidemia. Cardiovascular and metabolic comorbidities are also key features of other chronic respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and obesity hypoventilation syndrome (OHS). Chronic hypoxia and deleterious intermediary mechanisms also trigger occurrence and progression of non alcoholic fatty liver disease. This link between chronic respiratory diseases and liver injury is observed through modifications of specific liver biomarkers in OSA and COPD. A variety of cardiometabolic biomarkers have been studied for stratification of cardio-metabolic risk and assessing treatment impact in chronic respiratory diseases. The first part of this PhD thesis is a systematic review of cardio-metabolic biomarkers in 3 respiratory diseases: OSA, COPD and OHS.Continuous positive airway pressure (CPAP) the first line therapy for OSA improves symptoms and quality of life. However, CPAP effects on cardio-metabolic consequences remains still debated. In the second part of the PhD thesis, we will address CPAP impact on different cardiometabolic biomarkers and more specifically in markers of liver injury by reporting original results of a randomized controlled trial (RCT).Polypharmacy is usual in patients with OSA, COPD or OHS. Beyond CPAP or non invasive ventilation treatment, it is essential address the contribution of associated medications. Indeed, pharmacological treatments can interfere with the severity of the disease and control of associated comorbidities. The third part of the thesis will present a RCT evaluating Bosentan in hypertensive OSA patients and will present how medications for comorbidities decrease bicarbonate diagnosis value for OHS.We will conclude by underlining the crucial importance of personalized medicine and integrated care in chronic respiratory diseases., Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est associé à de nombreuses co-morbidités métaboliques et cardiovasculaires. L’hypoxie intermittente chronique, une des composantes du SAOS, induit des mécanismes intermédiaires délétères tels que stress oxydatif, inflammation, insulino-résistance ou encore dyslipidémie, à l’origine de ces comorbidités. Ces mécanismes intermédiaires sont également communs à d’autres pathologies respiratoires chroniques telles que la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et le syndrome d’obésité hypoventilation (SOH). L’hypoxie intermittente et les mécanismes intermédiaires associés sont aussi à l’origine de l’existence et de la progression de la stéatopathie métabolique (« non alcoholic fatty liver disease »). Ce lien entre pathologies respiratoires chroniques et atteinte hépatique est un mécanisme essentiel mais plus récemment étudié des co-morbidités dans le SAOS et la BPCO. Différents biomarqueurs cardiométaboliques ont donc été étudiés dans ces pathologies respiratoires chroniques à la fois pour caractériser les co-morbidités et l’atteinte systémique et pour apprécier l’impact de différentes thérapeutiques. La première partie de cette thèse sera consacrée à une revue systématique des différents biomarqueurs cardio-métaboliques liés à chacune de ces 3 pathologies respiratoires chroniques : SAOS, BPCO et SOH. Le traitement du SAOS par pression positive continue (PPC) a un effet bénéfique sur les symptômes fonctionnels liés à cette pathologie. Cependant, l’impact de la PPC sur d’autres conséquences cardio-métaboliques délétères du SAOS reste encore à démontrer par des essais randomisés contrôlés, notamment sur l’atteinte hépatique.Dans la seconde partie de cette thèse, nous détaillerons l’impact de la PPC sur les différents marqueurs cardiométaboliques du SAOS à l’aide d’une revue systématique puis d’une étude randomisée contrôlée sur l’impact de la PPC sur les marqueurs d’atteinte hépatique.Par ailleurs, les patients atteints de SAOS, BPCO ou SOH reçoivent du fait de leur polypathologie (multimorbidité) des traitements médicamenteux multiples qui visent à contrôler au mieux les co-morbidités. Il est donc primordial de considérer la prise en charge globale de ces patients du point de vue de leurs traitements instrumentaux (PPC et ventilation non invasive) mais aussi en considérant l’impact des traitements médicamenteux associés. En effet, les traitements médicamenteux peuvent interférer avec la sévérité de la pathologie elle-même et impacter les biomarqueurs liés aux comorbidités associées. La troisième partie de cette thèse sera consacrée à l’étude d’un antihypertenseur chez le patient SAOS et envisagera l’influence des médicaments sur la pertinence de l’usage des bicarbonates comme marqueurs diagnostiques du SOH. En conclusion, nous insisterons sur la nécessité d’une prise en charge intégrée multi systémique et d’une prise en charge personnalisée de ces patients.

Thèse proposée pour un prix de thèse.; Les médicaments sont indispensables pour la santé mais leur usage n’est pas anodin. Les indications autorisées du dossier d’AMM d’un médicament constituent un cadre solide pour utiliser les médicaments de manière rationnelle. Cependant, dans certaines situations, des prescriptions hors-AMM sont justifiées. En France, les entreprises ont l’obligation de veiller à ce que leurs médicaments soient prescrits dans les indications. Le bon usage des médicaments vise à sécuriser leur utilisation et à l’efficience des dépenses de santé. Chez MSD-France, le département des Affaires Règlementaires a un rôle central dans la veille au bon usage. Le « Dedicated Point Of Contact », le département de Pharmacovigilance, l’Assurance Qualité, les délégués médicaux et le département marketing jouent également un rôle important. En France, en Allemagne, au Royaume-Uni, en Belgique et en Suède, des programmes spécifiques ou bien des recommandations officielles permettent l’usage de médicament hors-AMM sous certaines conditions. Une enquête menée auprès de 19 filiales européenne MSD a été initiée afin de comparer la veille au bon usage des médicaments et les exigence appliquées aux industries pharmaceutiques en terme de quantification des cas d’usage hors-AMM, et pour la mise en œuvre de mesures corrective quand ces industries constatent un usage non-autorisé. Chez MSD-France, la veille au bon usage de CANCIDAS®, CELESTENE®, ou NOXAFIL® sont trois exemples qui illustrent notre propos.

Cette thèse a reçu le prix Boiron en 2014.; La rhinopharyngite aiguë est une pathologie très fréquente en France. Le marché du médicament français regorge de médicaments pour la prise en charge de la rhinopharyngite aiguë. Sur prescription ou en vente libre, ces médicaments n'ont pas tous montré leur efficacité ni leur innocuité. Ce mémoire fait un état des lieux des données concernant l'efficacité, l'innocuité et le coût, de différents médicaments utilisés en prévention ou en curatif dans la rhinopharyngite aiguë (combinaisons de décongestionnant-antihistaminiques par voie orale, décongestionnant par voie locale, préparation à base d'Echinacea, vitamine C et homéopathie) afin de comprendre quelle est la place de l'homéopathie dans la prise en charge de la rhinopharyngite aiguë en France.

Every year, 90000 people are affected by breast cancer or colorectal cancer in France. Accordingly, the French government implemented the organized screening of breast cancer in 2004 (for women between 50 and 74 years) and of colorectal cancer in 2008 (for men and women between 50 and 74 years). The turnout is far lower than expected by the relevant authorities. Moreover, health disparities are present both on a regional and socio-economic level. Evolution prospects have to be considered, involving new health factors. In this context, the pharmacist has a role to play. For patients, he is a health professional in whom they can trust and obtain information easily because of his proximity. This study, conducted in Grenoble and the local area, collected views of official teams about the role of the pharmacist in organized cancer screening and their expectations for a possible outcome. This study is also about patients' views regarding organized cancer screening and the role the pharmacist has in this area. Results were, in the first instance, compared to a similar study done in a rural area in 2008, and secondly, divided further into socio-economic levels of the studied areas, to evaluate the impact on the knowledge and participation in organized cancer screening.; Chaque année, 90000 personnes sont touchées par le cancer du sein ou le cancer colorectal en France. Fort de cette constatation, le gouvernement français a mis en place le dépistage organisé du cancer du sein en 2004 (pour les femmes de 50 à 74 ans) et celui du cancer colorectal en 2008 (pour les hommes et les femmes de 50 à 74 ans). Les taux de participation ne sont cependant pas à la hauteur des objectifs fixés par les autorités compétentes. De plus, des inégalités de santé sont présentes autant sur le plan territorial (urbain/rural) que sur le niveau socio-économique des individus. Des perspectives d'évolution sont donc à envisager, en impliquant par exemple de nouveaux acteurs de santé. C'est dans ce contexte que le pharmacien d'officine a un rôle à jouer. Pour les patients, il est un professionnel de santé en qui ils peuvent avoir confiance et demander facilement des informations du fait de sa proximité. Cette étude, réalisée à Grenoble et dans son agglomération, permet de recueillir la vision des équipes officinales sur le rôle du pharmacien d'officine dans les dépistages organisés des cancers et leurs attentes en vue d'une éventuelle formation. Cette étude s'intéresse également aux connaissances des patients sur les dépistages organisés des cancers et à leur vision sur l'implication du pharmacien d'officine dans ce domaine. Les résultats obtenus ont été, dans un premier temps, comparés à une étude similaire faite en milieu rural en 2008 et, dans un deuxième temps, répartis en fonction du niveau socio-économique des zones étudiées afin d'évaluer l'impact de celui-ci sur les connaissances et la participation aux dépistages organisés des cancers.

La loi HPST reconnaît aux pharmaciens d'officine la possibilité d'exercer de nouvelles missions, dont le dépistage de certaines pathologies. Le pharmacien, par son accessibilité et ses compétences, semble idéalement positionné pour mener à bien ce type d'action. Cependant, la conjoncture économique étant difficile pour le secteur, la mise en place du dépistage non rémunéré présente un risque pour l'entreprise officinale. C'est dans ce contexte que le projet Pharma-SAS a été développé. Cette étude consiste à mettre en place le dépistage du syndrome d'apnées obstructif du sommeil (SAOS) par le pharmacien, au comptoir de l'officine ainsi que l'évaluation du risque cardiovasculaire chez certains des sujets inclus. Le SAOS constitue le principal trouble respiratoire lié au sommeil. Il correspond à l'obstruction partielle ou totale des voies respiratoires supérieures pendant le sommeil, à l'origine d'apnées ou d'hypopnées. Cette maladie touche près de 5% de la population, elle est responsable de nombreuses complications cardiovasculaires et d'une nette dégradation de la qualité de vie. Au niveau clinique, le SAOS se caractérise par une somnolence diurne et des ronflements associés parfois à des pauses respiratoires. Ces symptômes, facilement identifiables, permettent un dépistage aisé réalisable à l'aide d'un simple questionnaire. 214 sujets ont été inclus dans l'étude Pharma-SAS et parmi eux, 71 sujets ont été décrits à haut risque de SAOS. À notre connaissance, seulement 4 des sujets dépistés à haut risque de SAOS ont effectué l'examen diagnostic. Un diagnostic de SAOS a ainsi été vérifié chez 3 de ces patients qui sont actuellement traités par pression positive continue.

Cette thèse d'exercice a obtenu le prix INTERFIMO en 2014.; Devant un vieillissement de la population et une espérance de vie augmentée dans un contexte polypathologique, les Établissements d'Hébergement pour Personnes Agées Dépendantes (EHPAD) occupent une place de plus en plus importante dans les structures de soins et de vie pour le secteur gériatrique. Face à la complexité du circuit du médicament en son sein, notamment de par les nombreux acteurs de santé intervenant, sa sécurisation devient primordiale et représente un des objectifs de santé publique prioritaires. En effet, l'iatrogénie médicamenteuse serait responsable de plus de 10% des hospitalisations chez le sujet âgé, dont près d'un tiers serait lié à une erreur d'administration. Cela peut être dû à une mauvaise utilisation du médicament, plus particulièrement par la modification de la galénique des formes orales solides (comprimés et gélules) effectuée par le personnel soignant devant des patients ayant des difficultés de déglutition (plus d'un tiers des résidents par établissement concerné). Mal informé des nombreux risques que cet acte comporte, ce dernier en a fait une pratique banalisée, le plus souvent sans en informer le prescripteur ou le pharmacien. Devant ce constat, un état des lieux des pratiques a été établi dans quatre EHPAD de l'Isère, ainsi qu'une formation du personnel soignant sur ce sujet, afin d'éviter cette pratique au maximum, ou tout du moins de la contrôler.

Thèse proposée pour un prix de thèse.; Le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) touche 2 à 4% de la population adulte. Il est reconnu aujourd'hui comme un réel problème de santé publique. Malgré sa fréquence et les morbidités cardiovasculaires qui lui sont attribuées, 60% des patients ne sont pas diagnostiqués et ne bénéficient donc pas d'une thérapeutique adaptée. Dépister le SAOS est donc essentiel si l'on souhaite améliorer la prise en charge de cette pathologie et mieux caractériser son impact cardiovasculaire. Cette étude propose, dans le cadre de prévention des maladies cardiovasculaires, le dépistage des patients à haut risque de SAOS non connus, dans la population de patients se rendant régulièrement à l'officine. Afin de mesurer les conséquences cardiovasculaires, une évaluation du risque cardiovasculaire (RCV) à l'aide d'un modèle mathématique accompagne le dépistage du SAOS. Réalisée par le pharmacien, cette étude se présente sous la forme d'une enquête personnalisée via internet et s'inscrit directement dans le cadre de la loi HPST. Une base de données anonymisées, nommée PHARMA-SAS, permet le recueil des données nécessaires au dépistage du SAOS et à l'évaluation du RCV. Cette thèse décrit la mise en place de l'étude PHARMA-SAS à l'officine. Elle justifie l'intérêt de dépister ce trouble du sommeil et le choix des questionnaires utilisés pour son dépistage et l'évaluation du RCV à l'officine. Elle décrit par ailleurs le déroulement de l'étude à l'officine et rend compte des difficultés rencontrées.

Obstructive sleep apnea (OSA) is known to be an independent risk factor for coronary heart disease. In the rat, acute and chronic intermittent hypoxia (IH) increases myocardial sensitivity to infarction. Indeed, a 4-h or a 14-day exposure to IH (5% FiO2) aggravates the myocardial lesions induced by an ischemia-reperfusion (I/R) sequence. The aim of this work was to determine whether agents known for their anti-ischemic properties could prevent the deleterious cardiovascular consequences of IH in the rat. Therefore, we have investigated the effects of erythropoietin (EPO), trimetazidine (TMZ), tempol and melatonin on IH-induced myocardial susceptibility to infarction. When administered immediately before or after I/R, exogenous EPO dose-dependently prevented the acute IH-induced increase in infarct size in the isolated rat heart. Tempol and melatonin were also able to prevent the deleterious cardiovascular effects of IH through their antioxidant properties. Indeed, when administered daily during a 14-day IH exposure, these treatments significantly abolished both the increase in infarct size and in mean arterial blood pressure. Moreover, tempol prevented myocardial superoxide anion generation and expression of the NADPH oxidase sub-unit p47-phox, suggesting a role for oxidative stress in the deleterious cardiac effects of IH in the rat. However, TMZ administration throughout IH exposure was without significant effects suggesting that the anti-ischemic actions of this agent are not sufficient to counteract the IH-induced myocardial susceptibility to infarction. Additional studies are now required to explore the mechanisms involved in these deleterious effects and in particular the exact contribution of oxidative stress. This will enable the development of clinical perspectives and of novel therapeutic strategies for OSA syndrome., Le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) est connu pour être un facteur de risque indépendant de l'insuffisance coronarienne aiguë. Chez le rat, l'hypoxie intermittente (HI) aiguë ou chronique augmente la sensibilité du cœur à l'infarctus. En effet, l'exposition à l'HI (FiO2 5%) de 4 h ou de 14 jours aggrave les lésions myocardiques induites par une ischémie-reperfusion (I/R). Le but de ce travail est de déterminer si des agents connus pour leurs propriétés anti-ischémiques peuvent prévenir les conséquences cardiovasculaires délétères de l'HI chez le rat. Ainsi les effets de l'érythropoïétine (EPO), la trimétazidine (TMZ), le tempol et la mélatonine sur la cardiosensiblisation induite par l'HI ont été étudiés. L'administration d'EPO exogène immédiatement avant ou après une I/R empêche l'aggravation de l'infarctus induite par l'IH aiguë dans le cœur isolé de rat. Le tempol et la mélatonine préviennent également les effets délétères de l'HI via leurs propriétés antioxydantes. L'administration concomitante à une HI chronique de 14 jours de l'un de ces agents permet de réduire significativement l'aggravation de l'infarctus et l'élévation de la pression artérielle moyenne. De plus, le traitement par le tempol abolit la génération d'ion superoxyde (O2.-) et la surexpression de la sous-unité p47-phox de la NADPH oxydase, suggérant le rôle du stress oxydant dans les effets cardiovasculaires délétères de l'HI chez le rat. En revanche, la trimétazidine administrée durant les 14 jours d'HI n'a pas d'effet significatif, suggérant que l'action anti-ischémique de la TMZ ne peut compenser les effets de l'HI. Des études complémentaires sont nécessaires pour explorer les mécanismes impliqués dans la cardiosensibilisation et en particulier le rôle exact du stress oxydant. Ainsi, de nouvelles perspectives cliniques et thérapeutiques basées sur ces études pourraient être envisagées dans le SAOS.

Le vitiligo est la plus fréquente des leucodermies, elle affecte environ 1% de la population sans distinction de race ni de sexe. Elle se caractérise par une disparition progressive des mélanocytes de l’épiderme, des follicules pileux, des muqueuses et se présente cliniquement le plus souvent comme des macules blanches localisées, plus rarement comme une dépigmentation généralisée. Son étiologie reste inconnue à l’heure actuelle mais plusieurs hypothèses sont avancées dont la plus fréquente est celle d’une origine auto-immune. Malgré le fait que cette maladie soit sans conséquences pour le pronostic vital du patient, elle engendre une baisse de la confiance en soi et une certaine fragilisation. Les traitements doivent être envisagés en pesant le pour et le contre car leurs résultats sont aléatoires et peuvent être parfois opposés à ceux escomptés, en entrainant une extension du vitiligo. Aujourd’hui, la recherche continue, en espérant que les mécanismes qui provoquent l’apparition de cette maladie soient rapidement et clairement élucidés, ce qui permettrait très certainement de stopper la progression de la maladie.

L'érythropoïétine (EPO) est une hormone produite par le rein, régulant l'hématopoïèse. On sait depuis une quinzaine d'année produire par génie génétique l'EPO recombinante humaine (EPOr-Hu). Elle est actuellement utilisée dans le traitement de l'anémie chronique associée à certaines pathologies (insuffisance rénale chronique, cancer,... ) et a apporté une avancée considérable dans ce domaine. Les études ont permis de mettre en évidence son mode d'action (réduction de l'apoptose, angiogenèse, réduction de l'inflammation) et d'expliquer une partie des effets indésirables. Depuis quelques années seulement, on sait que l'activité de l'EPO ne se limite pas à une action exclusive sur l'érythropoïèse. En effet, elle joue un rôle protecteur sur les cellules neuronales du système nerveux central et les cellules cardiaques lors d'une ischémie. De nombreuses études chez l'animal ont montré que l'injection d'EPO avant ou au moment d'une ischémie cérébrale ou cardiaque permet de prévenir les lésions ischémiques en réduisant la taille de la lésion et en augmentant les capacités de récupération. Une étude clinique pilote a aussi montré que l'EPO prévient les lésions cérébrales dues à un accident vasculaire cérébral (AVC). L'EPO est donc une molécule prometteuse dans le domaine des maladies cardiovasculaires, qui représente la première cause de mortalité en France, autant dans la prévention de l'ischémie cérébrale ou cardiaque par son action de pré-conditionnement que dans le traitement de l'infarctus du myocarde ou de l'AVC. L'EPO pourrait donc bientôt devenir une nouvelle stratégie thérapeutique. Des études complémentaires sont aujourd'hui nécessaires chez l'homme pour déterminer la dose optimale d'EPO permettant une protection cardiaque ou neuronale contre les lésions ischémiques sans augmenter l'érythropoïèse, responsable de nombreux effets indésirables.