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International audience; Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) belongs to the family of nuclear nuclear receptors and is mainly expressed in adipose tissue, hematopoietic cells and the large intestine. Contrary to other nuclear receptors that mainly bind a single specific ligand, there are numerous natural PPARγ ligands, in particular fatty acids or their derivatives called eicosanoids. PPARγ have pleiotropic functions: (i) glucose and lipid metabolism regulation, (ii) anti-inflammatory properties, (iii) oxidative stress inhibition, (iv) improvement of endothelial function. Its role has been mainly studied by the use synthetic agonists. In this review, we will focus on the effects of PPARγ mediated through fatty acids and how these have beneficial health properties.

Introduction et but de l’etude La malnutrition aigue severe (MAS) est un probleme majeur de sante publique, avec plus de 17 millions d’enfants âges de moins de 5 ans touches selon l’Unicef. La MAS se caracterise par une emaciation severe, souvent associee a une enteropathie environnementale (hyperpermeabilite, inflammation intestinale). Le but de cette etude est de developper un modele murin de MAS associe a une enteropathie en couplant une alimentation hypoproteinee a une injection soit de lipopolysaccharides, soit d’indometacine. Materiel et methodes Quarante souris mâles C57BL/6 âgees de 3 semaines ont recu soit un regime standard (Groupe controle ; 20 % de proteines ; n = 10), soit un regime hypoproteine (Groupe low protein (LP) ; 5 % de proteines ; n = 30) pendant 14 jours. A j11, les souris du groupe controle ont recu une injection intra-peritoneale d’eau tandis que les souris du groupe LP ont ete separees en 3 groupes recevant respectivement une injection intraperitoneale (i) d’eau (n = 10) pour le groupe LP seul, (ii) de LPS (1 mg.kg−1, n = 10) pour le groupe LP + LPS, (iii) d’indometacine (10 mg.kg−1, n = 10) pour le groupe LP + INDO. La croissance ponderale des animaux a ete suivie tous les 2 jours et la croissance lineaire a ete etudiee par la mesure de la longueur de la queue le jour du sacrifice (j14). La fonction de barriere intestinale a ete evaluee par la mesure de la permeabilite intestinale apres gavage des animaux par du FITC-Dextran. Le taux des ARNm codant pour les proteines de jonctions serrees (Claudine-2, occludine) a ete mesure au niveau jejunal. Nous avons mesure des marqueurs inflammatoires comme les taux de calprotectine fecale et d’ARNm codant pour les cytokines (TNF-α et MCP-1). Resultats et analyse statistique Le regime hypoproteine (i) induit un retard de croissance ponderale par rapport au groupe controle (14,2 ± 0,6 vs 21,8 ± 0,3 g ; p Conclusion La combinaison d’un regime hypoproteine a une injection d’indometacine induit chez les souris un retard de croissance, une hyperpermeabilite intestinale et une inflammation intestinale. Le modele avec injection d’indometacine semble donc plus proche de la physiopathologie humaine de la malnutrition associee a une enteropathie environnementale.

Objective The ω-3 polyunsaturated fatty acid therapy in inflammatory bowel disease is focused on the effects on fish oil–derived polyunsaturated fatty acids. We speculated that a vegetal oil rich in α-linolenic acid (ALA) might also inhibit colitis. Therefore, we evaluated whether dietary ALA would decrease the expression of adhesion molecules by inducing the protective enzyme heme oxygenase-1 (HO-1) in a rat colitis model. Methods Colitis was induced at day 0 by an intrarectal injection of 2-4-6-trinitrobenzen sulfonic acid (TNBS), whereas control rats received the vehicle. Rats were fed an ALA-rich formula 450 mg · kg −1 · d −1 , whereas the other colitic group (TNBS) and the control group were fed an isocaloric corn oil formula for 14 d (from day −7 to day 7). The colonic expressions of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), vascular endothelial growth factor A receptor-2 (VEGFR2), and HO-1 were studied by immunohistochemistry. Results The ALA-rich diet significantly decreased the expression of ICAM-1, VCAM-1, and VEGFR-2 compared the TNBS group, but it did not affect the expression of HO-1. Conclusion A vegetal ALA-rich formula decreases the expression of ICAM-1, VCAM-1, and VEGFR-2 and independently of HO-1 in rats with TNBS-induced colitis. Further studies are required to evaluate its therapeutic potential in inflammatory bowel disease as an alternative to fish oil.

Summary Background & aims Increased intestinal permeability of Irritable bowel syndrome (IBS) patients has been recently associated with a decreased level of glutamine synthetase. Neonatal maternal deprivation (NMD) is considered as an IBS-like model. The aim of our study was to investigate whether early nutritional intervention with glutamine may attenuate the deleterious impact of early life stress on gut barrier function in NMD. Methods 124 rat pups were separated from their dam 3 h daily during postnatal days 2–14, or left undisturbed (NS). Separated rats received by gavage either with alanyl-glutamine (GLN), an isonitrogenous amino acid mix (AA, control) or an equal amount of drinking water (H 2 O). Production of cytokines was measured by multiplex, expression of COX-2, PPARγ, tight junction proteins and TLR4 by western blot. Intestinal permeability was studied by Lactulose/Mannitol test. Results Treatment of pups with GLN or AA abolished the decrease in body weight observed in NMD. Treatment with GLN decreased in the colon (i) TLR4 expression at D20, (ii) IL-2 and -10 productions at D60 (iii) protein expression of occludin at D20 compared to AA. GLN also decreased colon expression of COX2 and PPARγ at D60 compared to NS. Colon production of IFNγ is significantly reduced by GLN compared to H 2 O. No significant change in intestinal permeability was observed. Conclusions These results showed that an early nutritional intervention with alanyl-glutamine specifically abolished the up-regulation of TLR4 expression in NMD. Glutamine may be evaluated as a potential treatment for IBS patients.

We have previously shown that α-linolenic acid (ALA), a (n-3) PUFA exerts in vitro antiinflammatory effects in the intestine. In this study, we aimed to evaluate its effect on inflammatory and oxidative stress in a colitis model. Colitis was induced in 2 groups at d 0 by intrarectal injection of 2-4-6-trinitrobenzen sulfonic acid (TNBS), whereas the control group received the vehicle. Rats we fed 450 mg . kg(-1) . d(-1) of ALA (TNBS+ALA) while the other colitic group (TNBS) and the control group were fed an isocaloric corn oil formula for 14 d (from d -7 to d 7). RBC fatty acid composition was assessed. Oxidative stress was studied by measuring urinary 8-isoprostanes (8-IP) and colon glutathione (GSH) concentration and inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression. Colitis was assessed histologically, by production of proinflammatory mediators, including cytokines, leukotrienes B(4) (LTB(4)), and cyclooxygenase-2 (COX-2) and by nuclear factor-κB (NF-κB) activation. The ALA-rich diet significantly increased the RBC levels of ALA, eicosapentaenoic acid, and docosapentaenoic acid (n-3) compared with the TNBS group (P < 0.01 for all). The beneficial effect of ALA supplementation on oxidative stress was reflected by lower urinary 8-IP levels (P < 0.05), a normalized colon GSH concentration (P < 0.01), and reduced colon iNOS expression (P < 0.05) compared with the TNBS group. ALA also protected against colon inflammation as assessed by lower tumor necrosis factor-α secretion and mRNA level (P < 0.05), reduced NF-κB activation (P = 0.01), and lower colon lipid mediator concentrations such as LTB(4) and COX-2 (P < 0.05) compared with the TNBS group. These findings show that an ALA-rich formula is beneficial to TNBS-induced colitic rats via inhibition of oxidative and inflammatory stress.

Glutamine (Gln) and arginine (Arg) are conditionally essential amino acids with immunomodulatory properties. The aim of the study was to assess the effects of Gln and Arg alone or in combination on cytokine release by cultured colonic biopsies from patients with active Crohn's disease (CD). Ten consecutive patients [mean (range) age 26 (18-39) y] with active colonic CD (mean CD activity index: 383.7 +/- 129.8) were prospectively included in the study. Eight colonic biopsies were obtained via a colonoscopy and incubated during 18 h with low (physiological) or high (pharmacological) doses of Arg (0.1 or 2 mmol/L designated as Arg(low) or Arg(high), respectively) and Gln (0.6 or 10 mmol/L designated as Gln(low) or Gln(high), respectively). The concentrations of cytokines [interleukin (IL)-4, IL-10, IL-8, IL-6, tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha), IL-1beta, interferon-gamma) were assessed by ELISA, and nitric oxide (NO) production was evaluated by Griess assay. Nuclear factor (NF)-kappaB p65 subunit, inhibitor of NFkappaB-alpha, and p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) were assessed by immunoblotting. Arg(high)/Gln(high) decreased the production of TNFalpha, IL-1beta, IL-8, and IL-6 (each P < 0.01). Arg(low)/Gln(high) decreased IL-6 and IL-8 production (both P < 0.01), whereas Arg(high)/Gln(low) did not affect cytokine and NO production. Arg(low)/Gln(high) and Arg(high)/Gln(high) decreased NF-kappaB p65 subunit expression, whereas p38 MAPK was decreased only by Arg(high)/Gln(high). Combined pharmacological doses of Arg and Gln decreased TNFalpha and the main proinflammatory cytokines release in active colonic CD biopsies via NF-kappaB and p38 MAPK pathways. These results could be the basis of prospective studies evaluating the effects of enteral supply of combined Arg and Gln during active CD.

Introduction et but de l’etude Le systeme ubiquitine-proteasome, systeme de degradation proteique majeur, est implique dans la regulation de nombreux processus cellulaires et dans la reponse inflammatoire intestinale. Des effets protecteurs de la glutamine au niveau intestinal ont ete decrits dans diverses situations physiopathologiques. La glutamine modifie la degradation de l’inhibiteur du facteur de transcription NF-kB par le proteasome en regulant son processus d’ubiquitination. Cependant, les effets de la glutamine sur le processus d’ubiquitination d’autres proteines restent meconnus. Le but de cette etude etait donc de rechercher les proteines dont le taux d’ubiquitination etait modifie par la glutamine au cours d’une colite chez le rat. Materiel et methodes Des rats mâles Sprague Dawley ont ete repartis en 3 groupes (n = 8 / groupe). Une colite a ete induite par une injection rectale d’une solution de TNBS au jour 1. Une injection intra-rectale de glutamine (25 mg kg −1 , 3 ml, TNBS/Gln) ou de PBS (3 ml, TNBS/PBS) a ensuite ete realisee chaque jour de J2 a J6. A J7, les rats ont ete euthanasies et des segments coliques ont ete preleves. L’expression des proteines ubiquitinees a ete etudiee par une approche proteomique combinant une electrophorese bidimensionnelle et un immunoblot dirige contre l’ubiquitine. Apres analyse des variations d’ubiquitination (basee sur un ratio d’expression R > 1,5), les proteines d’interet ont ete identifiees par spectrometrie de masse. Des cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-1β) ont egalement ete mesurees. Resultats et Analyse statistique Le taux de survie etait signifi-cativement augmente dans le groupe TNBS/Gln par rapport au groupe TNBS/PBS (8/8 vs 5/8, p Conclusion Nos resultats suggerent donc que la glutamine peut moduler le taux d’ubiquitination de proteines au cours d’une reponse inflammatoire intestinale chez le rat, en particulier de proteines impliquees dans la production d’ATP. Des etudes complementaires devront etre menees pour mieux comprendre les mecanismes d’action de la glutamine sur le systeme ubiquitine-pro-teasome et pour savoir si ces effets sont impliques dans les proprietes anti-inflammatoires de la glutamine.

Introduction et but de l’etude La supplementation en acides gras polyinsatures omega-3 pourrait etre benefique au cours de l’inflammation intestinale mais est souvent limitee en clinique par la mauvaise tolerance digestive des huiles de poisson. Le but de cette etude est de tester l’efficacite d’une nouvelle formulation developpee par notre laboratoire, fortement concentree en ω3 d’origine vegetale nanoencapsules, sur un modele de colite inflammatoire, et d’en preciser les mecanismes d’action. Materiel et methodes 24 rats mâles Sprague-Dawley ont ete repartis en 3 groupes (controle, TNBS et TNBS/ω3). Les groupes TNBS et TNBS/ω3 ont recu une injection intra-rectale d’une solution de TNBS/ethanol (50 %) a J0 pour induire une colite alors que le groupe controle n’a recu que de l’ethanol (50 %). L’alimentation a ete supplementee soit en ω3 (450 mg/kg/j, groupe TNBS/ ω3), soit en huile de mais (groupes controle et TNBS) de J-7 a J+7, le jour de sacrifice. Tous les regimes alimentaires etaient isocaloriques. La masse corporelle, la prise hydrique et alimentaire ont ete suivies quotidiennement. Les taux des ARNm du TNFα et de l’IL-1 s ont ete mesures par PCR en temps reel. L’expression colique de mediateurs inflammatoires (COX-2, iNOS, PPARγ, p-JNK, p-P38) a ete determinee par western blot. La production intra-muqueuse colique en PGE2 et LTB4 a ete mesuree par ELISA. Des prelevements de sang au moment du sacrifice ont ete effectues afin d’etudier le profil en acides gras ω3 erythrocytaire par chro-matographie gazeuse. Resultats Le poids et la prise alimentaire des rats TNBS et TNBS/ω3 sont reduits par rapport aux rats controles. Une augmentation du rapport poids/longueur du colon a ete constatee chez les rats TNBS et TNBS/ω3 (0,57 et 0.52 vs 0,18, p 0,05). Le meme profil de reponse a ete observe pour les PGE2 et les ARNm d’IL-1s. L’expression proteique de COX2 et d’iNOS est significativement augmentee chez les rats TNBS par rapport aux controles (p Conclusions Ces resultats suggerent un effet antiinflammatoire intestinal de la supplementation avec la nouvelle formulation d’omega-3, qui est bien biodisponible.

Introduction et but de l’etude L’arginine et la glutamine sont deux acides amines conditionnellement essentiels qui ont montre des proprietes immuno-modulatrices. Neanmoins, les etudes evaluant leurs effets au cours des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, maladie de Crohn (MC) et rectocolite hemorragique, sont encore limitees et peu concluantes. Le but de cette etude a donc ete d’evaluer les effets de l’arginine et de la glutamine, seules ou combinees, sur la production de cytokines et de NO par des biopsies coliques prelevees chez des patients atteints de la MC en poussee et mises en culture d’explants. Materiel et methodes Dix patients atteints de MC en poussee (CDAI > 150) ont ete inclus. Au cours d’une endoscopie de suivi, 8 biopsies coliques ont ete prelevees en zone pathologique et mises en culture pendant 18 heures. Quatre conditions d’incubation ont ete testees, apportant des doses (mM) physiologiques ou pharmacologiques d’arginine (0,1 ou 2) et de glutamine (0,6 ou 10). La production de cytokines et de NO dans le milieu de culture a ete ensuite etudiee, respectivement, par ELISA et par la reaction de Griess. Apres extraction des proteines a partir des biopsies, l’expression de la p38 MAPK, de la sous unite p65 NF k B et d’I k Bα a ete mesuree par western-blot. Les resultats (moyenne ± sem) ont ete compares par une analyse de variance non parametrique pour series appariees (Test de Friedman) suivie du post-test de Wilcoxon. Le seuil de significativite a ete fixe a p Resultats La glutamine seule ou associee a l’arginine diminue la production d’IL-8 et d’IL-6 (p Conclusions La glutamine seule diminue la production d’IL-8 et d’IL-6 mais la combinaison de fortes doses d’arginine et de glutamine semble etre la plus efficace pour reduire la production des cytokines pro-inflammatoires par des biopsies coliques de patients atteints de la MC, sans influencer la production de NO. La voie NFkB et la voie p38 MAPK pourraient medier ces effets. Ces resultats justifient l’evaluation d’une association d’arginine et de glutamine chez des patients atteints de MC.