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Resume Le surpoids et l’obesite representent le cinquieme facteur de risque mondial de deces (estimation de 2008, Organisation mondiale de la sante [OMS]). Dans la plupart des cas, l’obesite est due a une deregulation de la balance energetique qui est l’equilibre entre les entrees et les sorties d’energie. Un des elements majeurs dans la regulation de cette balance est le cerveau. En effet, celui-ci integre les signaux provenant de la peripherie et va en retour adapter la prise alimentaire et la depense energetique afin de maintenir un poids constant tout au long de la vie adulte d’un individu. Depuis les annees 2000, le role de la detection cerebrale des lipides nutritionnels dans la regulation de la balance energetique par le cerveau est de plus en plus etudie. Il existe differentes classes de lipides nutritionnels dont les acides gras (AG) et les triglycerides (TG). Recemment il a ete mis en evidence que la lipoproteine lipase (LPL) qui est l’enzyme responsable de l’hydrolyse des TG en AG est active dans les neurones, regule l’assimilation des lipides par le cerveau et participe a la regulation de la balance energetique. Cette revue vise donc a faire un point bibliographique sur la lipoproteine lipase dans le cerveau et sur son impact dans la detection cerebrale des lipides et la regulation centrale de la balance energetique.

Energy homoeostasis is maintained through a complex interplay of nutrient intake and energy expenditure. The central nervous system is an essential component of this regulation, as it integrates circulating signals of hunger and satiety to develop adaptive responses at the behavioural and metabolic levels, while the hypothalamus is regarded as a particularly crucial structure in the brain in terms of energy homoeostasis. The arcuate nucleus (ARC) of the hypothalamus contains at least two intermingled neuronal populations: the neurons that produce neuropeptide Y (NPY); and the Agouti-related protein (AgRP) produced by AgRP/NPY neurons situated below the third ventricle in close proximity to proopiomelanocortin (POMC)-producing neurons. POMC neurons exert their catabolic and anorectic actions by releasing α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH), while AgRP neurons oppose this action by exerting tonic GABAergic inhibition of POMC neurons and releasing the melanocortin receptor inverse agonist AgRP. The release of neurotransmitters and neuropeptides by second-order AgRP neurons appears to take place on a multiple time scale, thereby allowing neuromodulation of preganglionic neuronal activity and subsequent control of nutrient partitioning – in other words, the coordinated regulation of conversion, storage and utilization of carbohydrates vs. lipids. This suggests that the function of AgRP neurons extends beyond the strict regulation of feeding to the regulation of efferent organ activity, such that AgRP neurons may now be viewed as an important bridge between central detection of nutrient availability and peripheral nutrient partitioning, thus providing a mechanistic link between obesity and obesity-related disorders.

Resume Dans nos societes modernes, l’abondance de nourriture riche en energie et le mode vie sedentaire entraine un desequilibre de la balance energetique a l’origine du developpement de l’obesite qui se traduit par une consommation excessive de calories et une diminution des depenses energetiques. En particulier, l’exposition a des nourritures riches en lipides est supposee promouvoir les alterations metaboliques dans les tissus peripheriques associes a l’obesite comme l’inflammation et la resistance a l’insuline. La regulation de la balance energetique repose sur la capacite du cerveau a fournir une reponse adaptee aux variations des facteurs circulants de satiete et de faim refletant le statut energetique de l’organisme. L’hypothalamus et le tronc cerebral sont des structures fondamentales dans le controle energetique de la prise alimentaire. Cependant les comportements alimentaires sont egalement modules par des facteurs sensoriels comme le gout et l’odeur de la nourriture, ainsi que par des facteurs emotionnels, qui vont reguler l’aspect hedonique de la prise alimentaire. Cet aspect de la prise alimentaire est en relation etroite avec la liberation de dopamine au niveau du systeme de la recompense, qui est stimulee par les nourritures riches en calories ainsi que par differents objets de desir. De maniere interessante, les structures impliquees dans la regulation de la prise alimentaire expriment differentes enzymes impliquees dans la prise en charge des lipides et de plus en plus de donnees de la litterature montrent que les lipides nutritionnels peuvent agir, dans des regions specifiques du cerveau, comme des signaux refletant la disponibilite en nutriments et controler ainsi directement l’aspect energetique et hedonique de la prise alimentaire.

Resume Plusieurs millions d’annees d’evolution ont permis de forger un systeme adaptatif permettant d’assurer l’apport d’energie necessaire a la survie de tout organisme. Une multitude de signaux hormonaux et nerveux sont integres au niveau de l’hypothalamus et du tronc cerebral, et participent en permanence a la maintenance de l’homeostasie energetique. A cette regulation, s’ajoute la composante hedonique et motivationnelle de la prise alimentaire dont l’encodage est assure par des circuits neuronaux du systeme mesolimbique dopaminergique (SMD). La prise de nourriture est l’aboutissement d’une sequence comportementale complexe qui resulte de l’integration au niveau central des signaux metaboliques de faim et de satiete, mais egalement des proprietes organoleptiques de la nourriture, tel le gout et l’odeur, ainsi que des facteurs emotionnels, tels que le stress ou l’anxiete, au niveau du SMD. Ainsi, certains parametres du comportement alimentaire de type compulsif presentent des similitudes avec les conduites addictives associees a l’utilisation de drogues d’abus.

Objective Obesity is one of the primary healthcare challenges of the 21st century. Signals relaying information regarding energy needs are integrated within the brain to influence body weight. Central among these integration nodes are the brain pro-opiomelanocortin (POMC) peptides, perturbations of which disrupt energy balance and promote severe obesity. However, POMC neurons are neurochemically diverse and the crucial source of POMC peptides that regulate energy homeostasis and body weight remains to be fully clarified. Methods Given that a 5-hydroxytryptamine 2c receptor (5-HT2CR) agonist is a current obesity medication and 5-HT2CR agonist's effects on appetite are primarily mediated via POMC neurons, we hypothesized that a critical source of POMC regulating food intake and body weight is specifically synthesized in cells containing 5-HT2CRs. To exclusively manipulate Pomc synthesis only within 5-HT2CR containing cells, we generated a novel 5-HT2CRCRE mouse line and intercrossed it with Cre recombinase-dependent and hypothalamic specific reactivatable PomcNEO mice to restrict Pomc synthesis to the subset of hypothalamic cells containing 5-HT2CRs. This provided a means to clarify the specific contribution of a defined subgroup of POMC peptides in energy balance and body weight. Results Here we transform genetically programed obese and hyperinsulinemic male mice lacking hypothalamic Pomc with increased appetite, reduced physical activity and compromised brown adipose tissue (BAT) into lean, healthy mice via targeted restoration of Pomc function only within 5-HT2CR expressing cells. Remarkably, the same metabolic transformation does not occur in females, who despite corrected feeding behavior and normalized insulin levels remain physically inactive, have lower energy expenditure, compromised BAT and develop obesity. Conclusions These data provide support for the functional heterogeneity of hypothalamic POMC neurons, revealing that Pomc expression within 5-HT2CR expressing neurons is sufficient to regulate energy intake and insulin sensitivity in male and female mice. However, an unexpected sex difference in the function of this subset of POMC neurons was identified with regard to energy expenditure. We reveal that a large sex difference in physical activity, energy expenditure and the development of obesity is driven by this subpopulation, which constitutes approximately 40% of all POMC neurons in the hypothalamic arcuate nucleus. This may have broad implications for strategies utilized to combat obesity, which at present largely ignore the sex of the obese individual., Graphical abstract, Highlights • Generation of 5-HT2CRYFP mouse line revealed 40% of hypothalamic POMC neurons co-express 5-HT2CRs in male and female mice. • Pomc expressed exclusively within 5-HT2CR cells modulates energy intake and insulin sensitivity in male and female mice. • An unexpected sex difference in physical activity and energy expenditure is modulated by hypothalamic Pomc. • Pomc expressed exclusively within 5-HT2CR cells differentially impacts body weight accumulation in male and female mice.

Introduction L’integration de signaux peripheriques de faim et de satiete au niveau du systeme nerveux central permet de developper une reponse adaptee aux modifications de la disponibilite en nutriments. Les neurones orexigenes a Neuropeptide Y et agouti-related protein (NPY/AgRP) et les neurones anorexigenes a pro-opiomelanocortine (POMC) sont consideres comme de « premier ordre » dans ce processus. Nous disposons d’un modele animal dans lequel les neurones NPY/AgRP peuvent etre selectivement elimines au stade perinatal et le but de cette etude est de caracteriser plus avant l’implication de ces neurones dans la regulation de la balance energetique. Materiels et methodes Resultats Les animaux deficients en neurones NPY/AgRP sont legerement hypophagiques sur un regime standard et ne sont plus sensibles a l’action orexigene de la ghreline. Cependant ces animaux developpent paradoxalement une obesite massive. De plus sous regime riche en graisses, les souris controles developpent une intolerance au glucose accompagnee d’une hyperglycemie a jeun, alors que les animaux depourvus en neurones NPY/AgRP semblent resistants a l’action diabesitogene du regime. L’analyse des parametres metaboliques et de l’activite locomotrice indique une activite nocturne diminuee mais une consommation d’O2 et une depense energetique plus elevee que les controles au stade symptomatique comme asymptomatique. Cette obesite n’est pas due a une augmentation de la prise alimentaire ni a une diminution de l’efficacite metabolique et semble paradoxalement associee a une relative protection contre les effets diabesitogenes d’un regime hyperlipidique. Cette obesite est associee a une augmentation de la production et de l’export hepatique des lipides ainsi qu’a un metabolisme accru des lipides. Enfin la perte des neurones NPY/AgRP se traduit par une hyperinsulinemie precoce et nous demontrons qu’une intervention sur le tonus sympathique permet de resorber ce phenotype. Conclusion Ces resultats suggerent que la perte des neurones NPY/AgRP conduit a une obesite qui peut s’expliquer par une modification de la balance autonome et de la partition des flux energetiques en peripherie, independamment de la prise alimentaire. Cette etude indique que les circuits centraux impliques dans le developpement de l’obesite d’une part, et du diabete d’autre part, pourraient etre distincts et confere aux neurones NPY/AgRP un role cle dans la regulation fine de la partition des flux energetiques en peripherie.