035 Implication des neurones NPY/AgRP dans le contrôle de la partition des flux énergétiques en périphérie

Introduction L’integration de signaux peripheriques de faim et de satiete au niveau du systeme nerveux central permet de developper une reponse adaptee aux modifications de la disponibilite en nutriments. Les neurones orexigenes a Neuropeptide Y et agouti-related protein (NPY/AgRP) et les neurones anorexigenes a pro-opiomelanocortine (POMC) sont consideres comme de « premier ordre » dans ce processus. Nous disposons d’un modele animal dans lequel les neurones NPY/AgRP peuvent etre selectivement elimines au stade perinatal et le but de cette etude est de caracteriser plus avant l’implication de ces neurones dans la regulation de la balance energetique. Materiels et methodes Resultats Les animaux deficients en neurones NPY/AgRP sont legerement hypophagiques sur un regime standard et ne sont plus sensibles a l’action orexigene de la ghreline. Cependant ces animaux developpent paradoxalement une obesite massive. De plus sous regime riche en graisses, les souris controles developpent une intolerance au glucose accompagnee d’une hyperglycemie a jeun, alors que les animaux depourvus en neurones NPY/AgRP semblent resistants a l’action diabesitogene du regime. L’analyse des parametres metaboliques et de l’activite locomotrice indique une activite nocturne diminuee mais une consommation d’O2 et une depense energetique plus elevee que les controles au stade symptomatique comme asymptomatique. Cette obesite n’est pas due a une augmentation de la prise alimentaire ni a une diminution de l’efficacite metabolique et semble paradoxalement associee a une relative protection contre les effets diabesitogenes d’un regime hyperlipidique. Cette obesite est associee a une augmentation de la production et de l’export hepatique des lipides ainsi qu’a un metabolisme accru des lipides. Enfin la perte des neurones NPY/AgRP se traduit par une hyperinsulinemie precoce et nous demontrons qu’une intervention sur le tonus sympathique permet de resorber ce phenotype. Conclusion Ces resultats suggerent que la perte des neurones NPY/AgRP conduit a une obesite qui peut s’expliquer par une modification de la balance autonome et de la partition des flux energetiques en peripherie, independamment de la prise alimentaire. Cette etude indique que les circuits centraux impliques dans le developpement de l’obesite d’une part, et du diabete d’autre part, pourraient etre distincts et confere aux neurones NPY/AgRP un role cle dans la regulation fine de la partition des flux energetiques en peripherie.