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Le syndrome VEXAS est une maladie auto-inflammatoire monogénique sévère de l'adulte causée par des mutations somatiques du gène UBA1 , associée à un syndrome myélodysplasique (SMD) chez 40 à 50 % des patients. La prise en charge thérapeutique est mal codifiée bien que l'efficacité de l'azacitidine (AZA) ait été rapportée dans deux séries françaises : une prospective (n = 12) [1] et une rétrospective (n = 11) [2]. L'objectif de cette étude est de mettre à jour les données sur l'efficacité et la tolérance de l'AZA dans une cohorte significative (n = 57), d'identifier des facteurs de réponses, et d'étudier l'impact du traitement sur le clone UBA1. Étude observationnelle rétrospective menée au sein du registre national français (n = 326), incluant des patients avec un syndrome VEXAS prouvé génétiquement et ayant reçu au moins un cycle complet d'AZA. La réponse inflammatoire complète (RC) était définie par l'absence de signes d'activité clinique, une CRP < 10 mg/L, une corticothérapie < 10 mg/jour en l'absence de tout autre immunosuppresseur. La réponse inflammatoire partielle (RP) était définie par une amélioration significative (> 50 %) de ces paramètres sans satisfaire aux critères de RC. La réponse hématologique était définie par l'amélioration des différentes cytopénies préexistantes jusqu'à atteindre les seuils suivants : Hb > 10 g/dL ou indépendance transfusionnelle, PNN > 1000/mm3 et plaquettes > 100 G/L. Cinquante-sept patients ont été inclus (100 % hommes, âge médian 71 ans) dont 50 avec SMD (en majorité avec dysplasie multilignée [ n = 31]), majoritairement de bas risque selon R-IPSS (très faible/faible/intermédiaire/élevé chez 5/24/9/6 patients, respectivement). L'analyse par NGS myéloïde (n = 44) a identifié des mutations de TET2 chez 10 (23 %), DNMT3A chez 13 (30 %), et au moins une autre mutation chez 12 (27 %) patients. À l'introduction de l'AZA, 95 % des patients recevaient une corticothérapie (dose médiane : 20 mg/jour, durée d'exposition : 21 mois) ; ils avaient également reçu 2 autres immunosuppresseurs. Le nombre médian de cycles d'AZA administrés était de 11 [1–111]. Vingt-sept patients (47 %) ont arrêté l'AZA lors du suivi pour : infection sévère (n = 6), réponse persistante (n = 4), échec (n = 5), allergie (n = 4), allogreffe (n = 4), ou autre (n = 4). La réponse a été évaluée chez les 51 patients (46 avec SMD et 5 sans SMD) qui avaient reçu au moins 3 cycles d'AZA. Chez les patients avec SMD, une réponse inflammatoire (RC ou RP) était observée chez 74 % des patients (34/46), dont 50 % de RC. La prednisone a été interrompue chez 15 patients, ou réduite à une posologie médiane de 7 mg/j chez les 19 autres patients. Près de 2/3 des patients obtenaient la meilleure réponse après 3 à 6 cycles d'AZA et étaient toujours en rémission après un suivi médian de 35 [5–163] mois. Les 5 patients sans SMD ont obtenu une réponse inflammatoire complète, sans rechute pendant une durée allant de 4 à 37 mois. Concernant la réponse hématologique : l'anémie s'est améliorée chez 32/41 (78 %) patients, parmi lesquels 22/31 (71 %) ont atteint l'indépendance transfusionnelle, de même que la thrombopénie chez 19/28 (68 %) et la neutropénie chez 3/6 (50 %). Le suivi de la mutation UBA1 sous AZA, actuellement disponible chez 6 patients répondeurs, a montré une négativation de la variant allelic frequency (VAF) chez 4 patients, ou une réduction importante chez 2 patients (−89 % et −62 %, respectivement). Au cours du suivi : 2 patients ont évolué vers un SMD de haut risque (aucune transformation leucémique) ; des événements indésirables sévères ont été rapportés chez 30 patients (53 %), principalement des infections (n = 25) ; et 16/57 patients sont décédés, dont 8 sous AZA pour différentes raisons : COVID-19 (n = 1), autre infection (n = 3), VEXAS (n = 1) ou autre (n = 3). Nous avons confirmé l'efficacité de l'AZA dans une cohorte importante de patients VEXAS, notamment chez les patients sans SMD associé. Le traitement semble avoir un impact direct sur l'évolution clonale. Une surveillance étroite semble nécessaire au vu du risque infectieux chez ces patients ayant reçu des corticoïdes et des immunosuppresseurs. Des analyses encore en cours sur les facteurs prédictifs de la réponse et l'évolution clonale seront également présentées. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le syndrome VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) est une maladie auto-inflammatoire fréquemment associée à des hémopathies malignes (principalement des syndromes myélodysplasiques) [1]. Il est causé par une mutation somatique sur le codon méthionine 41 du gène UBA1. Ce gène étant situé sur le chromosome X, la plupart des patients rapportés sont de sexe masculin. De rares cas de femmes atteintes ont été décrits, le plus souvent avec une monosomie X acquise ou, plus rarement, congénitale [2]. Nous présentons un cas clinique original de syndrome VEXAS chez une femme sans monosomie X congénitale ou acquise. Une femme de 74 ans présentait depuis deux mois de la fièvre intermittente, des hématomes cutanés, un ralentissement psychomoteur ainsi qu'une perte de poids de 10 kgs. Elle avait été traitée deux ans auparavant pour un astrocytome par temozolomide et radiothérapie, et était considérée en rémission. Le bilan biologique révélait une pancytopénie avec une anémie normocytaire arégénérative (hémoglobine à 6,1 g/dL avec un VGM à 90 fL), une thrombopénie (53 G/L) et une neutropénie sévère (PNN à 0,49 G/L). On retrouvait également un syndrome inflammatoire biologique important avec une CRP à 170 mg/L. Les examens d'imagerie (TDM cervico-thoraco-abdominopelvien et échocardiographie) étaient normaux. L'analyse du liquide céphalo-rachidien n'identifiait ni méningite ni hyperprotéinorachie. Le myélogramme a finalement révélé un syndrome myélodysplasique (SMD) sans excès de blastes (4 %) avec présence de vacuoles intracytoplasmiques dans les progéniteurs myéloïdes. Le caryotype médullaire a mis en évidence une monosomie du chromosome 7 avec un score IPSS-R calculé à 3. Le NGS (Next-Generation Sequencing) médullaire a identifié une mutation p.(Met41Val) du gène UBA1 (c.121A > G) avec une fréquence allélique (VAF - Variant Allele Frequency) à 41 %. D'autres mutations somatiques ont été également retrouvées sur le NGS myéloïde : IDH1 (VAF 41 %), DNMT3A (VAF 39 %), STAG1 (VAF 38 %) and EP300 (VAF 49 %). Le caryotype médullaire n'a pas montré de monosomie X et l'analyse FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) sur le chromosome X n'a identifié que 5 % de cellules avec perte du chromosome X, probablement lié à l'âge. L'analyse de la variation du nombre de copies (en NGS) retrouvait bien deux copies du chromosome X sur le locus UBA1. Un traitement hypométhylant par Azacitidine était débuté, ainsi qu'une corticothérapie systémique (1 mg/kg/jour), permettant une amélioration rapide de l'état général. Le diagnostic de VEXAS est ici confirmé par la présence de vacuoles dans les progéniteurs myéloïdes, la mutation d'UBA1 et le syndrome inflammatoire prolongé. Notre patiente ne présentait que de la fièvre, sans lésion cutanée, chondrite, ou infiltrat pulmonaire, qui sont des atteintes fréquemment observées chez les patients [1]. Les patients VEXAS avec une mutation p.(Met41Val) sont plus susceptibles de présenter un syndrome inflammatoire indifférencié avec un syndrome myélodysplasique et ont un taux de survie plus faible [2]. Le pronostic cytogénétique défavorable de notre patiente a conduit au choix de l'Azacitidine, déjà utilisé dans les VEXAS associés aux SMDs. Diagnostiquer un syndrome VEXAS chez une femme reste inhabituel. P.Met41 est une mutation perte de fonction, ce qui explique que le syndrome VEXAS a été décrit chez des hommes ou chez des femmes hémizygotes avec monosomie X. UBA1 échapperait à l'inactivation du X [3] : l'allèle muté ne s'exprimerait pas chez les femmes présentant une paire de chromosome X. Enfin, d'autres mécanismes additionnels pourraient conduire au développement d'un syndrome VEXAS chez notre patiente. On peut hypothétiser que la mutation de STAG1, une protéine appartenant à la cohésine, pourrait altérer la transcription de l'enzyme E1. Le spectre des maladies auto-inflammatoires associés aux syndromes myélodysplasiques ne cesse de s'étendre et le diagnostic de syndrome VEXAS doit être envisagé devant un syndrome inflammatoire inexpliqué associé à un SMD, même chez une femme. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le syndrome VEXAS (Vacuoles, E1 ubiquitine ligase, liée à l'X, syndrome Auto-inflammatoire, mutation Somatique) est un syndrome auto-inflammatoire lié à des mutations somatiques du gène UBA1. La réalisation d'une tomographie par émission de positrons (TEP) est fréquente au cours du bilan diagnostique de ces patients. Cependant, les anomalies détectées par la TEP ne sont pas bien décrites. Nous avons réalisé une étude multicentrique rétrospective en France et en Belgique, ayant inclus les patients atteints de syndrome VEXAS, défini par l'existence d'un syndrome auto-inflammatoire et d'une mutation somatique du gène UBA1 , chez qui une TEP a été effectuée. Les informations cliniques, biologiques, génétiques et de la TEP ont été recueillies par les médecins en charge des patients. Cent six TEP ont été réalisées chez 57 patients avec syndrome VEXAS. Tous les patients étaient des hommes, avec un âge médian de 71 (écart interquartile : 66–76) ans lors des premiers symptômes et 75 (69–79) au diagnostic de VEXAS. Les manifestations cliniques les plus fréquents étaient des lésions cutanées (86 %), de la fièvre (79 %), des arthralgies/arthrites (68 %), une atteinte pulmonaire (46 %), des chondrites (37 %), et des thromboses veineuses récidivantes (33 %). Sur l'ensemble des TEP, seules 29 % étaient réalisées en l'absence de traitement par corticoïdes et/ou immunosuppresseur, la majorité recevant des corticoïdes dans 66 % et/ou un immunosuppresseur dans 40 %. L'ensemble des TEP montrait une captation anormale du FDG au niveau médullaire chez 82 % des patients, des ganglions chez 54 %, des poumons chez 37 % et de la rate chez 30 % des patients. Plus rarement, il était retrouvé un hypermétabolisme de la plèvre chez 18 %, des cartilages chez 9 %, des articulations chez 5 % et du péricarde chez 2 %. Une vascularite des gros vaisseaux était retrouvée chez 12 % des patients, dont 5 % avec une atteinte de l'aorte et 9 % une atteinte asymétrique des artères (artère brachiale n = 1, artère carotide commune n = 1, artère carotide interne n = 1, artère fémorale profonde n = 1, artère iliaque externe n = 1, vaisseaux de taille moyenne membres supérieurs et inférieurs n = 1). Les TEP réalisées en phase active de la maladie inflammatoire montraient significativement plus d'anomalies que chez les patients en phase de rémission ou de contrôle de la maladie (nombre médian d'anomalies 3 (IQR : 2–4) en phase d'activité versus 1 (IQR : 1–2) en phase d'inactivité ; p < 0,001). Cependant, un hypermétabolisme restait fréquemment détecté en phase d'inactivité au niveau de certains organes, en particulier un hypermétabolisme de la moelle osseuse (70 %), des ganglions (35 %), des poumons (20 %), et des gros vaisseaux (10 %). Parmi les TEP réalisées en phase active de la maladie, il y avait une tendance à avoir plus d'anomalies chez les patients appartenant aux clusters inflammatoire (n = 17 ; médiane 3 [IQR : 2–5]) et hématologique avec syndrome myélodysplasique (n = 24 ; médiane 3 [IQR : 2–4]), comparativement au cluster léger-à-modéré (n = 7 ; médiane 1 [IQR : 1–4]) (p = 0,09). Cette étude décrit les anomalies observées à la TEP au cours du syndrome VEXAS, retrouvant fréquemment des anomalies mais le plus souvent non spécifiques. Les anomalies observées étaient plus fréquentes en phase active de la maladie, mais un hypermétabolisme médullaire persistait chez la plupart des patients suggérant la persistance d'une activité infra-clinique. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le syndrome VEXAS est une maladie auto-inflammatoire associée à des mutations somatiques du gène UBA1. La localisation de ce gène sur le chromosome X explique la prépondérance masculine de la maladie. De rares cas de femmes atteintes de syndrome VEXAS ont été rapportés, en présence d'une monosomie X acquise ou constitutionnelle [1,2]. Notre objectif était de décrire une série de femmes ayant un syndrome VEXAS, issues de la cohorte française, et de comparer les caractéristiques cliniques, biologiques et génétiques de la maladie entre hommes et femmes. Une étude nationale française multicentrique rétrospective et prospective a été menée entre novembre 2020 et septembre 2023. Tous les cas de syndrome VEXAS confirmés par l'identification d'une mutation du gène UBA1 ont été inclus. Les données ont été recueillies dans une base de données Redcap par des cliniciens appartenant aux réseaux FAI2R, GFEV, GFM et MINHEMON. L'analyse statistique était réalisée avec le logiciel easymedstat. La cohorte française comportait 274 patients atteints de syndrome VEXAS dont 11/274 (4 %) femmes, dont l'âge médian de 72,6 (± 10,4) ns ne différait pas significativement des hommes (p = 0,56). Cliniquement, le syndrome VEXAS se caractérisait chez ces 11 femmes par la présence de fièvre (8/11, 73 %), d'altération de l'état général (6/11, 55 %), de dermatose neutrophilique (5/11, 45 %), de chondrite (5/11, 45 %), d'infiltrats pulmonaires (4/11, 36 %), et d'évènements thromboemboliques (2/11, 18 %). La fréquence de chacune des manifestations cliniques ne différait pas entre hommes et femmes, à l'exception de l'aortite (7/263 hommes versus 2/11 femmes, p = 0,04) qui semblait légèrement plus fréquente chez les femmes, sous réserve du faible nombre d'évènements et de l'absence d'ajustement pour comparaisons multiples. Sur le plan biologique, la CRP médiane était de 56 mg/L [22–128] chez les femmes, contre 56,9 [22–235] chez les hommes (p = 0,9). n myélogramme était réalisé chez 10 femmes,. Les principales caractéristiques du myélogramme étaient les suivantes : SMD avec dysplasie unilignée (n = 2), SMD avec sidéroblastes en couronne (n = 2), SMD avec del(5q) isolée (n = 2) la présence de vacuole dans les précurseurs myéloïdes était noté chez 6 femmes L'anémie au diagnostic était plus profonde chez les femmes avec un taux d'hémoglobine de 8,96 g/dL (± 0,96) ontre11,18 g/dL (± 10,1) chez les hommes (p = 0,02). Il n'y avait pas de différence concernant le volume globulaire moyen : 103,45 (± 8,6) chez les femmes contre 101,46 (± 8,1) chez les hommes (p = 0,44). Au plan génétique, les mutations d'UBA1 chez les femmes étaient p.Met41Val (4/11), p.Met41Leu (2/11), et p.Met41Thr (2/11). Deux mutations additionnelles étaient mises en évidence par séquençage haut débit ASXL1 (n = 2) et U2AF1 (n = 1). Concernant l'évolution et le pronostic, la mortalité ne différait pas entre les femmes (1/11 décédée) et les hommes (36/263, p = 0,99). Il s'agit de la plus grande série de femmes diagnostiquées avec un syndrome VEXAS. Notre travail confirme d'abord que les femmes peuvent effectivement être atteintes, bien que moins fréquemment que les hommes. Les principales caractéristiques cliniques et biologiques étaient similaires à celles rapportées dans la première série française sur les patients atteints de VEXAS [1,2] , sans différence significative entre hommes et femmes, à l'exception de l'anémie qui était plus profonde chez les femmes au diagnostic. Nous émettons l'hypothèse que l'anémie pouvait être plus marquée chez les femmes au diagnostic de la maladie en raison d'un possible retard diagnostic dans cette population. Devant la présence d'un tableau clinique évocateur associé à une anémie macrocytaire et un syndrome inflammatoire biologique, un séquençage du gène UBA1 doit être considéré, peu importe le sexe. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le syndrome VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) est une maladie auto-inflammatoire secondaire à une mutation acquise du gène UBA1 au sein de cellules souches hématopoïétiques [1]. La présence au myélogramme de vacuoles au sein des précurseurs myéloïdes et érythroïdes médullaires semble être un élément majeur pour la suspicion et le diagnostic de cette maladie. Cependant, une vacuolisation des précurseurs myéloïdes est décrite dans d'autres pathologies, comme la carence en cuivre, la maladie de Menkès, ou le déficit en transcobalamine II. En l'absence d'atteinte inflammatoire chronique, ces pathologies ne correspondent pas à des diagnostics différentiels de syndrome VEXAS. En revanche, la présence de précurseurs myéloïdes vacuolisés est également décrite dans les syndromes myélodysplasiques (SMD), qui peuvent être associés à des atteintes inflammatoires, y compris en l'absence de syndrome VEXAS [2]. Notre objectif était de déterminer si l'importance de la vacuolisation des précurseurs myéloïdes était associée au syndrome VEXAS, en comparaison à des patients présentant un tableau clinicobiologique similaire sans mutation UBA1 et à des patients atteints de SMD, et de déterminer le meilleur seuil pour distinguer ces pathologies. Nous avons examiné les dossiers médicaux de patients hospitalisés au CHU d'Angers entre janvier 2007 et décembre 2020 dont le codage informatique correspondait à l'un des principaux diagnostics différentiels du syndrome VEXAS [1]. Pour être inclus, les patients devaient remplir les critères suivants : (i) fièvre ou syndrome inflammatoire inexpliqué, (ii) ≥ 1 atteinte inflammatoire clinique décrite dans le syndrome VEXAS, (iii) ≥ 1 cytopénie, (iv) avoir bénéficié d'un myélogramme. Si le patient était décédé, un échantillon sanguin ou médullaire devait être disponible pour permettre de séquencer UBA1. Selon la présence ou l'absence de mutation, les patients étaient inclus respectivement dans le groupe VEXAS ou UBA1-WT (wild type). Enfin, un groupe SMD était constitué en appariant en 3:1 des patients présentant un SMD sur l'âge et le sexe aux patients des deux groupes précédents. Seuls les SMD avec excès de blastes et SMD avec sidéroblastes en couronne étaient inclus. En effet, il s'agit des SMD dans lesquelles la présence de précurseurs vacuolisés avait déjà été décrite [3]. Ces patients n'avaient reçu aucun traitement pour leur SMD. Le premier myélogramme de chaque patient était évalué en aveugle par deux hématologues biologistes indépendants. Chaque hématologue comptait le nombre de vacuoles dans 400 précurseurs neutrophiles, et classait les cellules analysées en ≤ 1 vacuole ou > 1 vacuole. Nous avons identifié 11 patients suspects de syndrome VEXAS, dont 9/11 étaient vivants ou pour lesquels un échantillon sanguin était disponible. Après séquençage de UBA1, le groupe VEXAS comprenait 6 patients et le groupe UBA1-WT 3 patients. Le groupe SMD comprenait 18 patients appariés aux précédents. Nous observions une très bonne concordance inter-observateurs pour évaluer la proportion de cellules contenant > 1 vacuole (coefficient de corrélation intraclasse à 0,893). La proportion de précurseurs neutrophiles avec > 1 vacuole différait entre les groupes : 18,0 % [IQR : 13,4–20,3] dans le groupe VEXAS, 4,5 % [IQR : 4,5–9,0] dans le groupe UBA1-WT, et 1,6 % [IQR : 0,9–5,4] dans le groupe SMD (p = 0,0005). L'AUC de la courbe ROC évaluant les performances diagnostiques de la proportion de précurseurs neutrophiles ayant > 1 vacuole pour le diagnostic de syndrome VEXAS était de 1,00, que le groupe contrôle soit le groupe UBA1-WT ou SMD. Un seuil de ≥ 10 % de précurseurs neutrophiles avec > 1 vacuole était associé au diagnostic de syndrome VEXAS avec une sensibilité de 100 % et une spécificité de 100 %. La présence de vacuoles au sein des précurseurs myéloïdes était observée dans nos deux conditions contrôles qui représentent les principaux diagnostics différentiels du syndrome VEXAS. Cependant, l'importance de la proportion de précurseurs contenant > 1 vacuole était fortement associé au syndrome VEXAS. Ce critère apparaît comme efficace et peu coûteux pour sélectionner les patients nécessitant un séquençage UBA1. Notre étude confirme que la présence de vacuoles dans les précurseurs myéloïdes n'est pas spécifique du syndrome VEXAS, mais la présence de ≥ 10 % de précurseurs neutrophiles avec > 1 vacuole était associé au syndrome VEXAS avec une excellent sensibilité et spécificité. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le syndrome VEXAS (vacuoles, enzyme E1, lié à l'X, auto-inflammatoire, somatique) est une maladie auto-inflammatoire potentiellement sévère de découverte récente, secondaire à l'acquisition d'une mutation somatique du gène ubiquitin-activating enzyme 1 (UBA1) dans la lignée myéloïde. Elle survient chez des hommes âgés de plus de 60 ans, et associe une inflammation systémique, des manifestations hématologiques, ainsi que l'inflammation d'organes cibles, parmi lesquels l'atteinte cutanée semble être la plus fréquente (85 %), et souvent inaugurale. L'objectif de notre étude était de décrire de façon précise et systématique les caractéristiques cliniques et histologiques des atteintes cutanées du VEXAS afin d'en faciliter le diagnostic précoce. Nous avons réalisé une étude rétrospective multicentrique à l'échelle nationale incluant 59 patients avec un diagnostic de syndrome VEXAS confirmé (mutation du gène UBA1) et présentant une atteinte cutanée, pour lesquels une documentation photographique et/ou histologique était disponible. Pour chaque patient, une relecture systématique et centralisée des photographies et des biopsies cutanées a été réalisée. Une majorité de patients présentaient une atteinte cutanée inaugurale (37/59, 63 %). Le syndrome de Sweet (27/59, 46 %) et la vascularite leucocytoclasique (13/59, 22 %) étaient les deux diagnostics clinicopathologiques les plus fréquemment discutés avant le diagnostic de VEXAS. Tous les patients présentaient des lésions maculopapuleuses, le plus souvent roses ou rouges (28/37, 76 %), arciformes dans 32 % des cas, siégeant essentiellement sur le tronc (81 %) et les membres (86 %). Les lésions étaient de taille variable, typiquement nombreuses (plus de 10 lésions chez 89 % des patients). Les autres lésions également observées incluaient un livedo (6/37, 16 %), des pustules (5/37, 14 %), des vésicules/bulles (4/37, 11 %) et des réactions au site d'injection (5/37, 14 %). Les lésions étaient douloureuses et prurigineuses respectivement dans 35 % et 25 % des cas. L'atteinte clinique était typiquement faite de périodes de poussées entrecoupées de rémissions (30/37, 81 %). L'infiltrat cutané intéressait essentiellement le derme superficiel (39/43, 89 %), et consistait en des cellules myéloïdes immatures associées à des proportions variables de neutrophiles matures, de lymphocytes et d'histiocytes, conduisant au diagnostic final de dermatose neutrophilique riche en cellules myéloïdes immatures dans 34/43 (77 %) des cas après relecture centralisée. De la leucocytoclasie s'associait dans 28/43 (63 %) à la présence des cellules myéloïdes immatures. Aucune vascularite n'a été retrouvée. Une thrombose des veines hypodermiques a été retrouvée chez 3 patients. Les manifestations cutanées du syndrome VEXAS sont hétérogènes. La présence de lésions oedémateuses arciformes, présente dans un tiers des cas, nous semble spécifique. L'analyse histologique retrouve un infiltrat typique de type dermatose neutrophilique riche en cellules myéloïdes immatures. Bien que la leucocytoclasie ait été fréquemment retrouvée, aucune vascularite (définie par une destruction de la paroi vasculaire et présence de nécrose fibrinoïde) n'a été retrouvée après relecture centralisée des biopsies cutanées, et sa prévalence a probablement été surestimée dans les séries précédentes. Le diagnostic de VEXAS doit être envisagé devant des éruptions cutanées faites de maculopapules et nodules rosés ou rouges localisés sur le tronc et les membres, en particulier si elles s'associent à des lésions arciformes, chez des patients âgés de plus de 60 ans présentant des signes d'inflammation systémique, d'organe, ou des anomalies hématologiques. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Des mutations acquises du gène UBA1 , survenant dans les cellules myéloïdes et entraînant l'expression d'une isoforme catalytiquement altérée de l'enzyme E1, ont été récemment identifiées chez des patients atteints d'un syndrome auto-inflammatoire sévère survenant à l'âge adulte et appelé VEXAS (vacuoles, enzyme E1, X-linked, autoinflammatory, somatic). L'impact clinique et physiopathologique de ces mutations sur les réponses inflammatoires reste mal défini. Nous avons étudié une cohorte prospective unique de personnes atteintes d'une maladie auto-inflammatoire sévère avec (VEXAS) ou sans (VEXAS-like) mutations somatiques du gène UBA1 et l'avons comparé à des syndromes myélodysplasiques (SMD) à faible risque et à des témoins sains appariés pour le sexe. Nous avons effectué une analyse des réponses immunitaires intégrée comprenant un phénotypage multiparamétrique des leucocytes du sang périphérique, un profilage des cytokines, des analyses d'expression génique globale et unicellulaire et de l'imagerie de masse de biopsies cutanées. Nous montrons que les monocytes des individus mutés pour le gène UBA1 sont quantitativement et qualitativement altérés et présentent des caractéristiques d'épuisement avec une expression aberrante de récepteurs de chimiokines. Dans les tissus affectés, les biopsies cutanées pathologiques des patients VEXAS montrent un enrichissement abondant de monocytes CD16+ CD163+ adjacents aux vaisseaux sanguins et aux macrophages M1, favorisant probablement l'inflammation locale. Dans le sang périphérique des patients VEXAS, nous avons identifié une augmentation significative des taux circulants de nombreuses cytokines pro-inflammatoires, notamment l'IL-1β et l'IL-18 reflétant l'activation de l'inflammasome, et de marqueurs de la dérégulation des cellules myéloïdes. L'analyse de l'expression génétique du sang total a confirmé le rôle des cellules circulantes dans la dérégulation de l'IL-1β et de l'IL-18 chez les patients VEXAS et a révélé un enrichissement significatif des voies de signalisation TNF-alpha et NFkappaB qui pourraient médier la mort cellulaire et l'inflammation. L'analyse unicellulaire a confirmé l'état inflammatoire des monocytes des patients VEXAS et nous a permis d'identifier des voies moléculaires spécifiques qui pourraient expliquer la monocytopénie, notamment l'activation de la mort cellulaire et une déficience de l'axe TYROBP/DAP12 et de la voie de signalisation de la β-caténine. Nos résultats sur les monocytes de patients atteints de syndrome VEXAS fournissent des informations importantes sur les mécanismes moléculaires présentes dans le compartiment myéloïde au cours du syndrome VEXAS et suggèrent que le contrôle de l'activation de l'inflammasome pourrait être de nouvelles cibles thérapeutiques dans cette maladie. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Un nouveau syndrome auto-inflammatoire lié à des mutations somatiques du gène UBA1 a été récemment décrit et appelé syndrome VEXAS (Vacuoles intracytoplasmiques dans les progéniteurs médullaires, E1 ubiquitine ligase, liée à l'X, syndrome Auto-inflammatoire, mutation Somatique). Décrire le spectre clinique, biologique et génétique ainsi que le pronostic du syndrome VEXAS sur une cohorte multicentrique de patients français. Étude multicentrique nationale rétrospective menée en France ayant inclus les patients atteints de syndrome VEXAS, défini par l'existence d'un syndrome auto-inflammatoire avec mutation somatique du gène UBA1. Les informations cliniques, biologiques, génétiques et pronostiques ont été recueillies par les médecin en charge des patients via un registre électronique entre novembre 2020 et mai 2021. Cent seize patients (96 % d'hommes), d'un âge médian au diagnostic de 71 ans (IQR : X–X) ont été inclus. Les principales manifestations cliniques étaient par ordre décroissant de fréquence : lésions cutanées (83,5 %), fièvre non infectieuse (63,6 %), perte de poids (62 %), atteinte pulmonaire (49,6 %), symptômes oculaires (38,8 %), chondrite récidivante (36,4 %), thrombose veineuse (34,7 %), adénopathies périphériques (33,9 %) et arthralgies (27,3 %). Une hémopathie était présente dans 58 cas (50 %), et comprenait un syndrome myélodysplasique (SMD) chez 58 (50 %) patients et une gammapathie monoclonale de signification inconnue chez 8 (6,9 %). Après un suivi médian de 3 ans, 18 patients sont décédés (15,5 %), de cause infectieuse (n = 9) et de la progression du SMD (n = 3). Les mutations du gène UBA1 étaient les suivantes : p.M41 T (44,8 %), p.M41V (30,2 %), p.M41L (18,1 %), p.M41T (44,8 %) et mutations d'épissage (6,9 %). Une analyse non supervisée en cluster a identifié 3 groupes phénotypiques distincts : – le groupe 1 (47 %), caractérisé par une maladie légère à modérée, moins de signes systémiques et une atteinte pulmonaire ; – le groupe 2 (16 %), caractérisé par un SMD sous-jacent et un taux de mortalité plus élevé ; – le groupe 3 (37 %), caractérisé par des manifestations systémiques au premier plan, des taux de CRP plus élevés et moins de chondrite. La probabilité de survie à cinq ans était de 84,2 % dans le groupe 1, de 50,5 % dans le groupe 2 et de 89,6 % dans le groupe 3. Par ailleurs, la mutation UBA1 p.M41Leu était associée à un meilleur pronostic que les autres mutations. Le syndrome VEXAS se manifeste principalement chez des homes d'âge murs avec des symptômes systémiques et une atteinte cutanée au premier plan et un syndrome inflammatoire biologique constant. Rarement, des femmes avec monosomie X peuvent être atteintes. Il convient de rechercher un SMD associé dont la présence semble aggraver fortement le pronostic global. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le syndrome VEXAS est une maladie inflammatoire très récemment décrite liée à des mutations somatiques, qui peut se présenter sous différentes formes. Nous rapportons le cas d'un patient de 77 ans avec un diagnostic de péri-artérite noueuse confirmée histologiquement, réfractaire aux traitements conventionnels. Il s'agissait d'un homme de 77 ans aux antécédents d'hypertension artérielle, de diabète de type 2 compliqué d'une néphropathie, de dyslipidémie, de surpoids et d'une cardiopathie ischémique stentée. En janvier 2018, le diagnostic de périartérite noueuse était évoqué devant des nouures diffuses, des arthralgies et une atteinte neurologique (parésie du III partielle). Il était confirmé par une histologie cutanée sous la forme d'une inflammation panpariétale d'une artériole de moyen calibre. La sérologie de l'hépatite B était négative. Un traitement d'induction par corticothérapie et bolus de cyclophosphamide était initié. L'évolution était initialement favorable. Le patient rechutait ensuite lors du traitement d'entretien par azathioprine (nouures cutanées, épisclérite) puis à de multiples reprises malgré des traitements d'épargne cortisonique comportant cyclophosphamide, azathioprine, adalimumab et colchicine. La maladie était cortico-dépendante à une dose de 15 mg/jour de prednisone ce qui aggravait le syndrome métabolique du patient. Il existait également des anomalies chroniques de l'hémogramme avec notamment une neutropénie comprise entre 0,5 et 1 g/l, et trois myélogrammes successifs éliminaient une myélodysplasie. Le caryotype médullaire et une NGS myéloïde étaient également normaux. En novembre 2020, une recherche du syndrome VEXAS était effectuée par séquençage Sanger. La mutation UBA1 (p.M41 T) était retrouvée, permettant d'authentifier ce syndrome. Un traitement par anakinra était débuté en décembre 2020. Après 17 injections, apparaissait une réaction aux points d'injection évoluant vers une dermo-hypodermite de l'abdomen fébrile avec une volumineuse plage nécrotique. L'anakinra était arrêté. L'évolution était favorable après antibiothérapie par amoxicilline-acide clavulanique pendant 7 jours. Un traitement par tocilizumab était ensuite introduit à la dose de 8 mg/kg/jour par voie intra veineuse. Le syndrome VEXAS (Vacuoles E1 enzyme X-linked Autoinflammatory Somatic) est une maladie inflammatoire de l'adulte atteignant les hommes et causée par une mutation somatique du gène UBA1. Il peut se manifester par une fièvre récurrente, une atteinte pulmonaire, une dermatose neutrophilique, une vascularite cutanée et des manifestations hématologiques avec anémie macrocytaire et dysmyélopoïèse [1]. Des réactions locales au site d'injection à type de démangeaisons, œdème cutané et érythème ont été rapportées sous anakinra chez 39 [2] à 42 % [3] des patients. Des réactions à type de dermo-hypodermite aiguë suite à des injections d'anti IL-1 sembleraient plus fréquemment décrites chez les patients présentant un syndrome VEXAS [1]. Nous n'avons pas trouvé dans la littérature de réactions nécrotiques aux points d'injection sous anakinra. Le lien entre ce type de réaction sévère aux anti IL-1 et le syndrome VEXAS n'est pas pour le moment établi. L'originalité de cette observation réside dans le fait que le syndrome VEXAS est une maladie de description récente avec chez ce patient une réaction indésirable inattendue au traitement. Il semble donc nécessaire de poursuivre les recherches sur cette maladie afin de proposer aux patients une prise en charge plus codifiée. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) peuvent s'associer à des manifestations dysimmunes dont le traitement repose habituellement sur les corticoïdes ou les biothérapies. L'azacitidine (AZA), traitement de référence des SMD avancés (haut-risque) semble être efficace sur ces manifestations « paranéoplasiques ». Le VEXAS (Vacuoles, E1 Enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic syndrome) est un nouveau syndrome auto-inflammatoire monogénique causé par une mutation somatique de UBA1 et dont la prise en charge thérapeutique semble difficile. Les premières séries montrent une association fréquente avec les SMD. Sur la base d'un registre national français de 116 patients atteints de VEXAS, nous rapportons l'efficacité et la sécurité d'un traitement par azacitidine chez 11 patients VEXAS atteints de SMD. Nous avons collectés les données des patients porteur de SMD (selon la classification OMS 2016) ayant reçu au moins 1 cycle d'AZA (5 ou 7 jours). Une réponse majeure de la manifestation inflammatoire à était défini par une réduction de la posologie de corticoïde d'au moins 50 % et pour une dose quotidienne < 10 mg/j pendant au moins un mois ; une réponse mineure par une réduction de la dose d'au moins 50 % mais avec une posologie quotidienne > 10 mg/j pendant au moins un mois. Nous avons identifié dans le registre 58 patients porteur d'un SMD (50 %) dont 11 ayant reçus au moins un cycle d'AZA pour une manifestation inflammatoire. Il s'agissait d'hommes (100 %) d'âge médian de 64 ans (min–max 54–73). La classification OMS du SMD était : SMD-MLD (n = 6) SMD-SLD (n = 1), SMD-EB1 (n = 4). Le délai médian entre le diagnostic de SMD et le début de l'AZA était de 8 mois (min–max 0–88). Le phénotype du VEXAS incluait principalement une atteinte cutanée (100 %), de la fièvre ou une altération de l'état général (91 %). Tous, sauf un, étaient dépendant le cortisone à l'initiation de l'AZA et ils avaient reçus une médiane d'un immunosuppresseur en plus de la cortisone (min–max 0–6). Les patients avaient reçus une médiane de 11 cures d'AZA (min–max 2–35) avec un suivi médian de 32 mois (min–max 12–75). Cinq (46 %) patients ont arrêté l'AZA avant la fin du suivi (après 2 à 10 cycles) pour échec (n = 4) ou réponse persistante après 6 cycles (n = 1). Cinq (46 %) patients ont obtenu une réponse, dont 2 réponses majeures et 3 mineurs, alors que 6 patients n'ont pas répondu à l'AZA. La meilleure réponse était observé après 4 cycles (n = 4) ou 6 cycles (n = 1). Parmi les répondeurs, la cortisone a pu être arrêtée chez un patient. Les durées de réponses étaient de 6, 8+, 12, 21, 27+ mois. Trois des 5 répondeurs ont reçus par la suite un autre immunosuppresseur. Concernant la réponse sur le SMD, 3 des 10 patients anémiques ont obtenu une réponse érythroïde alors que 2 des 5 patient thrombopéniques ont obtenu une réponse plaquettaire (critères IWG 2006 criteria). Deux patients ont présenté un événementiel indésirable grave Durant le traitement par AZA : une pneumocystose, et une colite sévère associée à une pneumopathie bactérienne. Nos résultats suggèrent malgré le faible effectif une efficacité de l'AZA sur les symptômes du VEXAS chez un peu moins de 50 % des patients, permettant une diminution voir un arrêt de la corticothérapie. L'AZA permet, dans les même proportions d'obtenir une réponse hématologique est peut être une option intéressante en cas de cytopénies associées. Une étude prospective avec plus de patients est cependant nécessaire pour confirmer cette impression. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le syndrome VEXAS (Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Auto-inflammatory, Somatic), décrit en 2020, est une maladie génétique liée à une mutation somatique du gène UBA1 dans la lignée myéloïde, engendrant des phénomènes inflammatoires sévères se manifestant à l'âge adulte [1]. Nous rapportons le cas d'un patient dont la longue histoire inflammatoire s'expliquait par la présence d'une telle mutation. Un homme âgé de 74 ans présentait à partir de 2006 un tableau de polychondrite récidivante (cartilages des pavillons des oreilles, du nez et du pharynx) avec des épisodes de fièvre prolongée, dans un contexte de neutropénie modérée à myélogramme normal. En raison d'une corticodépendance de haut niveau, un traitement par mycophénolate mofétil (MMF) était introduit. L'évolution était marquée par des rechutes itératives corticosensibles. En 2014, le patient présentait une pneumopathie nodulaire avec pleurésie, sans argument pour une cause infectieuse, auto-immune ou néoplasique ainsi qu'une dermatose neutrophilique (syndrome de Sweet). L'arrêt du traitement par MMF en vue d'introduire un anti-TNF-alpha était rapidement suivie d'une poussée inflammatoire orbitaire sévère avec myosite des muscles compliquée d'une atteinte mécanique du nerf optique. Un traitement par tocilizumab était introduit en urgence avec une excellente réponse. Concomitamment, à partir de 2010, un syndrome myélodysplasique était diagnostiqué : cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (CRDM) évoluant vers une anémie réfractaire par excès de blase (AREB-1, IPSS 0,5). Un traitement par azacitidine était introduit. Alors que l'excès de blastes n'était plus retrouvé au myélogramme, le patient ne présentait pas de phénomène inflammatoire clinique ou biologique. Le traitement par tocilizumab était arrêté en 2016 du fait des cytopénies. En 2020, le patient présentait une altération de l'état général avec 3 épisodes d'agranulocytose fébrile sans documentation microbiologique mais dans un contexte d'échappement hématologique progressif (8 % de blastes en 2020 puis 15 % en 2021). C'est à cette occasion qu'était mis en évidence la mutation faux-sens p.Met41Thr au sein de l'exon 3 du gène UBA1, confirmant le diagnostic de syndrome de VEXAS. Le gène UBA1, lié au chromosome X, code pour l'enzyme ubiquitine-activatrice E1. Cette enzyme permet l'ubiquitination, modification post-traductionnelle ciblant les protéines mal conformées en vue d'une dégradation par le protéasome. Une mutation somatique faux-sens du codon 41 de ce gène conduit à l'activation de multiples voies de signalisation de l'immunité innée et à l'augmentation des taux circulants de cytokines. Les patients atteints présentent des épisodes récurrents de fièvre, une inflammation systémique (pouvant concerner la peau, les poumons, le cartilage ou les vaisseaux) et une atteinte hématologique (cytopénies et myélodysplasie) [1]. Une vacuolisation des cellules myéloïdes et des précurseurs érythroïdes, traduisant l'apoptose de ces cellules, est également observée [1]. La lecture des myélogrammes réalisés dans notre observation a révélé ces anomalies cytologiques, sachant que le patient ne présentait pas d'autre cause possible de vacuolisation (carence en cuivre, excès de zinc, consommation chronique d'éthanol) [2]. Dans notre cas, le recours à un traitement par anticorps anti-IL6 a été marqué par une efficacité spectaculaire sur les phénomènes inflammatoires. Pourtant, le recours à cette classe thérapeutique n'a pas encore été décrit. Seuls les glucocorticoïdes à fortes doses sont décrits comme susceptibles d'améliorer durablement la symptomatologie inflammatoire [1]. De même, l'azacitidine, par le contrôle du syndrome myélodysplasique, semble avoir été également efficace. Cependant, parmi les 25 cas actuellement décrits dans la littérature, aucune transformation du syndrome myélodysplasique avec présence de blastes n'a été observée [1]. Le syndrome VEXAS permettait d'expliquer 14 ans de phénomènes inflammatoires sévères chez notre patient. Notre cas se démarquait par l'atteinte hématologique (cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée puis anémie réfractaire avec excès de blastes) et l'efficacité d'un traitement par anticorps anti-IL6 et azacitidine. Une cohorte des patients présentant une mutation somatique du gène UBA1, telle que le French-VEXAS-study group, permettra de mieux décrire les présentations cliniques et biologiques ainsi que leur prise en charge thérapeutique. [ABSTRACT FROM AUTHOR]