Un syndrome VEXAS chez une femme sans monosomie X.

Le syndrome VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) est une maladie auto-inflammatoire fréquemment associée à des hémopathies malignes (principalement des syndromes myélodysplasiques) [1]. Il est causé par une mutation somatique sur le codon méthionine 41 du gène UBA1. Ce gène étant situé sur le chromosome X, la plupart des patients rapportés sont de sexe masculin. De rares cas de femmes atteintes ont été décrits, le plus souvent avec une monosomie X acquise ou, plus rarement, congénitale [2]. Nous présentons un cas clinique original de syndrome VEXAS chez une femme sans monosomie X congénitale ou acquise. Une femme de 74 ans présentait depuis deux mois de la fièvre intermittente, des hématomes cutanés, un ralentissement psychomoteur ainsi qu'une perte de poids de 10 kgs. Elle avait été traitée deux ans auparavant pour un astrocytome par temozolomide et radiothérapie, et était considérée en rémission. Le bilan biologique révélait une pancytopénie avec une anémie normocytaire arégénérative (hémoglobine à 6,1 g/dL avec un VGM à 90 fL), une thrombopénie (53 G/L) et une neutropénie sévère (PNN à 0,49 G/L). On retrouvait également un syndrome inflammatoire biologique important avec une CRP à 170 mg/L. Les examens d'imagerie (TDM cervico-thoraco-abdominopelvien et échocardiographie) étaient normaux. L'analyse du liquide céphalo-rachidien n'identifiait ni méningite ni hyperprotéinorachie. Le myélogramme a finalement révélé un syndrome myélodysplasique (SMD) sans excès de blastes (4 %) avec présence de vacuoles intracytoplasmiques dans les progéniteurs myéloïdes. Le caryotype médullaire a mis en évidence une monosomie du chromosome 7 avec un score IPSS-R calculé à 3. Le NGS (Next-Generation Sequencing) médullaire a identifié une mutation p.(Met41Val) du gène UBA1 (c.121A > G) avec une fréquence allélique (VAF - Variant Allele Frequency) à 41 %. D'autres mutations somatiques ont été également retrouvées sur le NGS myéloïde : IDH1 (VAF 41 %), DNMT3A (VAF 39 %), STAG1 (VAF 38 %) and EP300 (VAF 49 %). Le caryotype médullaire n'a pas montré de monosomie X et l'analyse FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) sur le chromosome X n'a identifié que 5 % de cellules avec perte du chromosome X, probablement lié à l'âge. L'analyse de la variation du nombre de copies (en NGS) retrouvait bien deux copies du chromosome X sur le locus UBA1. Un traitement hypométhylant par Azacitidine était débuté, ainsi qu'une corticothérapie systémique (1 mg/kg/jour), permettant une amélioration rapide de l'état général. Le diagnostic de VEXAS est ici confirmé par la présence de vacuoles dans les progéniteurs myéloïdes, la mutation d'UBA1 et le syndrome inflammatoire prolongé. Notre patiente ne présentait que de la fièvre, sans lésion cutanée, chondrite, ou infiltrat pulmonaire, qui sont des atteintes fréquemment observées chez les patients [1]. Les patients VEXAS avec une mutation p.(Met41Val) sont plus susceptibles de présenter un syndrome inflammatoire indifférencié avec un syndrome myélodysplasique et ont un taux de survie plus faible [2]. Le pronostic cytogénétique défavorable de notre patiente a conduit au choix de l'Azacitidine, déjà utilisé dans les VEXAS associés aux SMDs. Diagnostiquer un syndrome VEXAS chez une femme reste inhabituel. P.Met41 est une mutation perte de fonction, ce qui explique que le syndrome VEXAS a été décrit chez des hommes ou chez des femmes hémizygotes avec monosomie X. UBA1 échapperait à l'inactivation du X [3] : l'allèle muté ne s'exprimerait pas chez les femmes présentant une paire de chromosome X. Enfin, d'autres mécanismes additionnels pourraient conduire au développement d'un syndrome VEXAS chez notre patiente. On peut hypothétiser que la mutation de STAG1, une protéine appartenant à la cohésine, pourrait altérer la transcription de l'enzyme E1. Le spectre des maladies auto-inflammatoires associés aux syndromes myélodysplasiques ne cesse de s'étendre et le diagnostic de syndrome VEXAS doit être envisagé devant un syndrome inflammatoire inexpliqué associé à un SMD, même chez une femme. [ABSTRACT FROM AUTHOR]