Marcel Blot-Chabaud, Alexandrine Foucault-Bertaud, Françoise Dignat-George, Richard Bachelier, Karim Harhouri, Nathalie Bardin, Philippe Garrigue, Marie Nollet, Florence Sabatier, Alexandre Muller, Amel Essaadi, Benjamin Guillet, Aurélie S. Leroyer, Franck Peiretti, Lucas Hubert, Jimmy Stalin, Pascale Pisano, Vascular research center of Marseille (VRCM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Aix Marseille Université (AMU), Physiopathologie de l'Endothelium, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Aix Marseille Université (AMU), Centre Européen de Recherche en Imagerie médicale (CERIMED), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-École Centrale de Marseille (ECM)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)-Aix Marseille Université (AMU), Hôpital de la Conception [CHU - APHM] (LA CONCEPTION ), Nutrition, obésité et risque thrombotique (NORT), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire d'Immunologie [Hôpital de la Conception - APHM], Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital de la Conception [CHU - APHM] (LA CONCEPTION )-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)-École Centrale de Marseille (ECM)-Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Hôpital de la Conception [CHU - APHM] (LA CONCEPTION), Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital de la Conception [CHU - APHM] (LA CONCEPTION)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CIC - Biotherapie - Marseille, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2 - Aix Marseille Université (AMU) - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) - Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2 - Aix Marseille Université (AMU) - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2 - Aix Marseille Université (AMU) - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Aix Marseille Université (AMU) - Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM) - Ecole Centrale de Marseille (ECM) - Institut Paoli-Calmettes - Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre d'Immunologie de Marseille - Luminy (CIML), Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2 - Aix Marseille Université (AMU) - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) - Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CIC Marseille, Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2 - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) - Hôpital de la Conception [CHU - APHM] (LA CONCEPTION ), Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2 - Institut National de la Recherche Agronomique (INRA) - Aix Marseille Université (AMU) - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de recherche, santé, environnement et travail [Rennes] (Irset), Université d'Angers (UA) - Université des Antilles et de la Guyane (UAG) - Université de Rennes 1 (UR1) - École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP) - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) - Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Laboratoire d'Immunologie [APHM-Hôpital de la Conception, Marseille], Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM) - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) - Hôpital de la Conception [CHU - APHM] (LA CONCEPTION ) - Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Leroyer, Aurelie
International audience; Aims: Endothelial colony-forming cells (ECFC) constitute an endothelial progenitor fraction with a promising interest for the treatment of ischaemic cardiovascular diseases. As soluble CD146 (sCD146) is a new factor promoting angiogenesis, we examined whether sCD146 priming could improve the therapeutic potential of ECFC and defined the involved mechanism.Methods and results: We investigated the effects of sCD146 priming on regenerative properties of ECFC in vivo. In a mouse model of hindlimb ischaemia, the homing of radiolabelled cells to ischaemic tissue was assessed by SPECT-CT imaging. Soluble CD146 priming did not modify the number of engrafted ECFC but improved their survival capacity, leading to an enhanced revascularization. The mechanism of action of sCD146 on ECFC was studied in vitro. We showed that sCD146 acts in ECFC through a signalosome, located in lipid rafts, containing angiomotin, the short isoform of CD146 (shCD146), VEGFR1, VEGFR2, and presenilin-1. Soluble CD146 induced a sequential proteolytic cleavage of shCD146, with an extracellular shedding followed by an intramembrane cleavage mediated by matrix metalloprotease (MMP)/ADAM and presenilin-1, respectively. The generated intracellular part of shCD146 was directed towards the nucleus where it associated with the transcription factor CSL and modulated the transcription of genes involved in cell survival (FADD, Bcl-xl) and angiogenesis (eNOS). This effect was dependent on both VEGFR1 and VEGFR2, which were rapidly phosphorylated by sCD146.Conclusions: These findings establish that activation of the proteolytic processing of shCD146, in particular by sCD146, constitutes a promising pathway to improve endothelial progenitors' regenerative properties for the treatment of cardiovascular diseases.