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Submitted by Jorge Silva (jorgelmsilva@ufrrj.br) on 2022-05-11T19:03:58Z No. of bitstreams: 1 2022 - Paulo Pitasse Santos.pdf: 11707985 bytes, checksum: 31c138ee846110b4a98399e07268a693 (MD5) Made available in DSpace on 2022-05-11T19:03:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2022 - Paulo Pitasse Santos.pdf: 11707985 bytes, checksum: 31c138ee846110b4a98399e07268a693 (MD5) Previous issue date: 2022-01-10 CAPES - Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico FAPERJ - Funda??o Carlos Chagas Filho de Amparo ? Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro Peptides are composed of amino acids linked in sequence and comprise a class of molecules of interest within medicinal chemistry. Both for their high selectivity for specific targets and for the complexity of their structures, which allow them to be applied for different purposes, such as antimicrobials or cell penetrating agents conjugated to drugs. Peptides and conjugates are potentially applicable on areas lacking therapeutic innovation, such as the development of new antibiotics for the treatment of multidrug-resistant bacteria or new chemotherapeutic agents for the treatment of Chagas disease. In this work they are proposed three series of cationic amphiphilic peptides with potential application as antimicrobials and cell penetrating peptides. The peptide-drug conjugation strategy with or without control of drug release in the intracellular environment is also evaluated, using peptides of interest within the proposed series and the type II polyproline helix P14LRR, which has been reported as an antimicrobial and cell penetrating peptide. The synthesis of peptides and conjugates involved the use of classical organic synthesis techniques, with optimization of protocols found in the literature, as well as the solid phase peptide synthesis methodology. The drugs linezolid (Lnz) and benznidazole (Bzd) were used for the conjugation strategy. Peptide-drug conjugates connected via a spacer containing a disulfide bond, reducible in the intracellular medium, were evaluated for their chemically induced drug release kinetics. Additionally, the peptides and conjugates were evaluated against Escherichia coli for their antimicrobial activity and insights on mechanisms of action. The design of the series made it possible to trace a structure-activity relationship and the peptide Ac-YGRRLLRRLL-NH2 was identified to be the most promising for this application (MIC = 2 ?M). The activity against amastigotes and trypomastigotes of Trypanosoma cruzi was also evaluated. The peptide Ac-YGRRLLRRLLRRLLRRLL-NH2 showed high effectiveness on inhibiting parasite infection in vitro (EC50 = 299 ? 86 nM). Experiments were also carried out to evaluate the cell penetration potential of the Fl-YGRRLLRRLL-NH2 peptide and the Lnz-Fl-P14LRR conjugate, both labeled with a fluorescein probe. They were used flow cytometry and confocal microscopy techniques to verify the accumulation of compounds in the intracellular environment and, in the case of Lnz-Fl-P14LRR, also an indicative of its colocation at the subcellular level with lysosomes. Pept?deos s?o compostos por amino?cidos ligados em sequ?ncia e comp?em uma classe de mol?culas de interesse dentro da qu?mica medicinal. Tanto por sua alta seletividade por alvos espec?ficos quanto pela complexidade de suas estruturas, que permitem que sejam aplicados com diferentes fun??es, tal qual compostos de a??o antimicrobiana ou como agentes de penetra??o celular conjugados a f?rmacos. Pept?deos e conjugados possuem alto potencial de aplica??o em ?reas carentes de inova??o terap?utica, como no desenvolvimento de antibi?ticos para o tratamento de bact?rias multirresistentes ou de novos agentes quimioter?picos para o tratamento da doen?a de Chagas. Neste trabalho s?o propostas tr?s s?ries de pept?deos anfif?licos cati?nicos com potencial aplica??o como antimicrobianos e como pept?deos de penetra??o celular. Tamb?m se avalia a estrat?gia de conjuga??o pept?deo-f?rmaco com ou sem controle de libera??o do f?rmaco no ambiente intracelular, utilizando pept?deos de interesse dentro da s?rie proposta e o pept?deo helicoidal poliprolina tipo II P14LRR, de reconhecida atividade antimicrobiana e de penetra??o celular. A prepara??o de pept?deos e conjugados envolveu o emprego de t?cnicas de s?ntese org?nica cl?ssica, com otimiza??o de protocolos presentes na literatura, bem como a metodologia de s?ntese de pept?deos em fase s?lida. Os f?rmacos linezolida (Lnz) e benznidazol (Bzd) foram utilizados para a estrat?gia de conjuga??o. Os conjugados pept?deo-f?rmaco conectados via espa?ador contendo liga??o dissulfeto, redut?vel no meio intracelular, foram avaliados quanto sua ? cin?tica de libera??o de f?rmaco induzido quimicamente. Adicionalmente os pept?deos e conjugados foram avaliados sobre Escherichia coli quanto ? sua atividade antimicrobiana e poss?veis mecanismos de a??o. O desenho das s?ries permitiu tra?ar uma rela??o estrutura atividade, de modo que o pept?deo Ac-YGRRLLRRLL-NH2 se mostrou o mais promissor para esta aplica??o (MIC = 2 ?M). Foi avaliada tamb?m a atividade contra formas amastigotas e tripomastigotas de Trypanosoma cruzi, de modo que o pept?deo Ac-YGRRLLRRLLRRLLRRLL-NH2 apresentou alta efetividade na inibi??o da infec??o do parasito in vitro (EC50 = 299 ? 86 nM). Foram realizados ainda experimentos para a avalia??o do potencial de penetra??o celular do pept?deo Fl-YGRRLLRRLL-NH2 e do conjugado Lnz-Fl-P14LRR, ambos marcados com sonda de fluoresce?na. Atrav?s de t?cnicas de citometria e de microscopia confocal foi poss?vel constatar o ac?mulo dos compostos no meio intracelular e, no caso de Lnz-Fl-P14LRR, indicativos de sua colocaliza??o em n?vel subcelular com lisossomos.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Researches involving drug delivery systems based on TiO2 nanotubes suggest a great potential as a platform to be used in the biomedical area, mainly due to its biocompatibility. The drugs loaded in the nanostructures also constitute an essential part of the post-operative treatment to combat the rejection of the prosthesis by bacterial adhesion. Focusing on natural therapeutic agents to mitigate microbial infections seems to be a promising alternative source. Furthermore, the phytochemicals present in medicinal plants play an essential role in determining antimicrobial activity. The present study aims to modify the surface of the commercial Ti (99.5%) by forming TiO2 nanotubes by anodic oxidation. The used electrolyte solution containing fluoride ions and solution of Simulated Body Fluid. The samples were characterized with Scanning Electron Microscopy and Contact Angle. After nanotubes formation, aqueous solutions of methylene blue and alcoholic solutions of green propolis extract (Apis Flora® 70%) and eugenol (Biodinâmica®) were used as antimicrobial agents and they were deposited on top of the samples with and without nanotubes, for further comparison. Also, the effect of samples coated with a layer of Alginate was verified. The process of releasing the substances was carried out in PBS buffer solution at 37ºC. The aliquots removed at predetermined times were analyzed on the UV-vis spectrophotometer to obtain the release curve of each substance. The released samples showed an initial burst followed by a stabilization phase, indicating the release of loaded loaded substances. The Alginate coating acted as a diffusional barrier, optimizing release control to delay the initial burst and increase the total delivery time of methylene blue, green propolis, and eugenol. Pesquisas envolvendo sistemas de liberação de fármacos baseados em nanotubos de TiO2 sugerem um grande potencial como plataforma a ser utilizada na área biomédica, principalmente devido à sua biocompatibilidade. Os fármacos carregados nas nanoestruturas também constituem uma parte importante do tratamento pós-operatório para combater a rejeição da prótese por adesão bacteriana. Focar em agentes terapêuticos naturais para combater infecções microbianas parece ser uma fonte alternativa promissora. Os fitoquímicos presentes nas plantas medicinais, desempenham um papel importante na determinação da atividade microbiana. O presente estudo visa modificar a superfície do Ti comercialmente puro (99,5%) por meio da formação de nanotubos de TiO2 por oxidação anódica. A solução eletrolítica usada contem íons fluoreto e solução de Fluido Corporal Simulado (SBF) melhorando a biocompatibilidade da superfície. As amostras foram caracterizadas por Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) e ângulo de contato (CA). Após a formação dos nanotubos, solução aquosa de azul de metileno e soluções etanólicas de extrato de própolis verde (ApisFlora® 70%) e eugenol (Biodinâmica®) foram utilizadas como agentes antimicrobianos e depositadas sobre as amostras com e sem nanotubos, para posterior comparação. Além disso, foi verificado o efeito do recobrimento das amostras com uma camada do biopolímero Alginato. O teste de liberação dos agentes terapêuticos foi realizado em solução tampão fosfato (PBS) a 37ºC. As alíquotas analisadas foram retiradas do sistema em tempos pré-determinados e analisadas no espectrofotômetro UV-vis para obter a curva de liberação de cada substância. As amostras apresentaram uma liberação inicial brusca seguido de uma fase de estabilização, indicando a liberação das substâncias carregadas. O recobrimento com Alginato serviu como uma barreira difusional, otimizando o controle da liberação de modo a retardar a liberação brusca inicial e aumentando o tempo total de entrega do azul de metileno, da própolis verde e do eugenol ao meio. CAPES: 88882.426830/2019-01

Relatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de Farmácia O presente documento foi realizado no âmbito da unidade curricular “Estágio Curricular”, incluído no plano de estudos do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra. Este apresenta sobre a forma de uma análise SWOT (Strengths, Weaknesses, Opportunities and Threats), o relatório de estágio em farmácia comunitária, relativo ao estágio realizado na Farmácia Machado, bem como a monografia intitulada “Transporte de Fármacos no Tratamento da Dermatite Atópica”A Dermatite Atópica (DA) é uma perturbação crónica, não contagiosa, exsudativa, caracterizada por eczemas, que afeta cerca de 20% das crianças em todo o mundo. Consiste numa doença complexa e multifatorial, devido a um comprometimento da barreira da pele.Os fármacos disponíveis atualmente no mercado para o tratamento desta patologia, apresentam uma biodisponibilidade baixa na pele e podem estar relacionados com o aparecimento de diversos efeitos adversos. A nanotecnologia pela via transdérmica oferece soluções sem precedentes para este tipo de complicações, ao criar novos sistemas de transporte de fármacos baseados em nanopartículas (NP). Estas tornam exequível a obtenção de melhor biodisponibilidade e uma melhor direção do fármaco para o local da inflamação. São observáveis melhorias significativas nos sintomas clínicos e respostas imunes, sendo reportados menos efeitos adversos e melhores perfis de segurança.Este trabalho pretende discutir o tratamento convencional da DA bem como, as novas abordagens terapêuticas proporcionadas pela nanotecnologia. The document presented here, was created within the scope of the curricular unit “Estágio Curricular”, included in the study plan of Master's Degree in Pharmaceutical Sciences of the Faculty of Pharmacy of the University of Coimbra. It presents in the form of a SWOT (Strengths, Weaknesses, Opportunities and Threats) analysis, the internship report in community pharmacy accomplished in Farmácia Machado, as well the monography titled “Drug Delivery in the Treatment of Atopic Dermatitis”. Atopic Dermatitis (DA) is a chronic, non-contagious, exudative disorder, characterized by eczema, which affects about 20% of children worldwide. This represents a complex and multifactorial disease, due to an impairment of the skin barrier.The drugs currently available on the market for the treatment of this pathology, have a low bioavailability on the skin and may be related to the appearance of several adverse effects. Nanotechnology through the transdermal route offers unprecedented solutions for this type of complications, by creating novel drug delivery systems based on nanoparticles (NP). These can make it possible to obtain better bioavailability and a better direction of the drug to the inflammation site. Significant improvements in clinical symptoms and immune responses are observed, with fewer adverse effects and better safety profiles reported.This review pretends to discuss the conventional treatment of DA, as well as the new therapeutically approaches created by nanotechnology.

Submitted by FELIPE VICENTE DE PAULA KODAIRA null (kodaira.felipe@gmail.com) on 2020-04-28T01:25:11Z No. of bitstreams: 1 Tese Final -Felipe Kodaira.pdf: 2427079 bytes, checksum: 025b42dd0cbacdec0d1940ff10bde66d (MD5) Approved for entry into archive by Pamella Benevides Gonçalves null (pamella@feg.unesp.br) on 2020-05-06T20:53:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 kokodaira_fvp_dr_guara.pdf: 2349598 bytes, checksum: 8ad3832b42d16883685a3fe6d6dc696f (MD5) Made available in DSpace on 2020-05-06T20:53:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 kokodaira_fvp_dr_guara.pdf: 2349598 bytes, checksum: 8ad3832b42d16883685a3fe6d6dc696f (MD5) Previous issue date: 2020-02-28 Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Deutscher Akademischer Austauschdienst (DAAD) Polímeros a plasma são uma classe de materiais que possuem aplicações em diversos tipos de indústrias, como biomédica, alimentícia, embalagens, eletrônica, farmaceutica, entre outras. Esses materiais possuem características que os diferem dos polímeros convencionais, como uma estrutura química ordenada aleatoriamente, boa adesão a diferentes substratos e possuem cadeias muito entrelaçadas. Estes polímeros podem ser utilizados para a função de drug delivery, podem ser carregados com um medicamento e liberá-lo quando in vivo, este conceito de drug delivery permite a realização de um tratamento localizado e com uma dose mais segura de medicamento. O processo de polimerização a plasma também tem características que o difere da polimerização convencional, ele é capaz de realizar reações que demandam muita energia e não poderiam acontecer por química convencional, os parâmetros aplicados podem ser ajustados para customizar até certo ponto o material obtido e não gera resíduos. Inicialmente a polimerização a plasma era realizada em baixa pressão, mais recentemente a alternativa de realizar o processo em pressão atmosférica vêm ganhando destaque por ser relativamente mais barata e pelas características diferentes da descarga e dos polímeros a plasma resultantes. Existem muitas configurações de fontes de plasma em pressão atmosférico, dentre elas os jatos de plasma (APPJs), nestas fontes o plasma é gerado por descargas DBD ou corona no interior de tubos ou cavidades e é expelida para o ambiente externo. Esse plasma expelido pode ser utilizado para promover a polimerização a plasma, tratamento de materiais ou até de tecido vivo. Neste trabalho um APPJ foi utilizado para promover a polimerização de duas misturas, uma entre HEMA e DEAEMA, outra entre THFMA e MOx, algumas proporções das misturas foram testadas, mas para a mistura THFMA:MOx apenas uma obteve sucesso. O processo de polimerização se deu ao aplicar o APPJ sobre substratos aspergidos com as misturas precursoras em fase líquida. A droga utilizada para realizar os testes de liberação foi o Azul de Metileno, que é facilmente detectada por espectroscopia UV-Vis. As estruturas moleculares dos filmes, assim como a incorporação do medicamento, foram analisadas por FTIR. A composição atômica foi averiguada por XPS. A topografia dos polímeros obtidos foi analisada por AFM. Os filmes apresentaram-se estáveis em água e foram bem-sucedidos em reter e liberar a droga posteriormente. Plasma polymers are a class of materials that have applications in several types of industries, such as biomedical, food, packaging, electronics, pharmacy, among others. These materials have characteristics that differ from conventional polymers, such as a randomly ordered chemical structure, good adhesion to different substrates and have very interlaced chains. These polymers can be used for drug delivery action, they can be loaded with a drug and release it when in vivo. This concept of drug delivery allows a localized treatment with a safer dose of medication. The plasma polymerization process also has characteristics that differ from conventional polymerization. It can perform reactions that require a lot of energy and could not happen in conventional chemistry, the process parameters applied can be adjusted to customize to some extent the material obtained and does not generate waste. Initially, plasma polymerization was performed at low pressure, but more recently the alternative of performing the process at atmospheric pressure has been gaining prominence because it is relatively cheaper and due to the different characteristics of the discharge, as well as the resulting plasma polymers. There are many configurations of atmospheric pressure plasma sources, among them plasma jets (APPJs). In these sources the plasma is generated by DBD or corona discharges inside tubes or cavities and is ejected to the outside environment. This expelled plasma can be used to promote plasma polymerization, treatment of materials or even living tissue. In this work an APPJ was used to promote the polymerization of two mixtures, one between HEMA and DEAEMA, another between THFMA and MOx. Some proportions of the mixtures were tested, but for the THFMA:MOx mixture only one was successful. The polymerization process took place by applying the APPJ on sprayed substrates with the liquid phase precursor mixtures. The drug used for the drug release tests was Methylene Blue, which is easily detected by UV-Vis spectroscopy. The molecular structures of the films, as well as the drug's incorporation, were analyzed by FTIR. The atomic composition was verified by XPS. The topography of the obtained polymers was analyzed by AFM. The films were stable in water and were successful in retaining and later releasing the drug DAAD2017SWE: 290317/2017-7 CAPES - código de financiamento 001

RESUMO As biocerâmicas bifásicas hidroxiapatita/fosfato tricálcico-beta (HA/TCP-β) microporosas são pesquisadas e se destacam em aplicações biomédicas como substitutos dos tecidos ósseos. Estes biomateriais são biocompatíveis e apresentam microestruturas microporosas interconectadas, que permitem sua utilização no reparo do tecido ósseo. Devido às suas características microestruturais, estes biomateriais vem sendo também avaliados para liberação controlada de fármacos. O presente trabalho teve como objetivo a incorporação do fármaco carboplatina no biomaterial granulado bifásico microporoso 60%HA/40%TCP-β pelo método de alto vácuo e caracterização do biomaterial carregado, nas concentrações de 1, 5, 10 e 20 mg/g de carboplatina no biomaterial. Os resultados apresentados envolvem a caracterização morfológica, microestrutural, cristalográfica e química do biomaterial granulado bifásico microporoso. A microscopia eletrônica de varredura (MEV) mostrou em suas micrografias a presença dos precipitados de carboplatina na microestrutura microporosa do biomaterial. O resultado da difratometria de raios X (DRX) permitiu a identificação dos picos representativos da fase cristalina da HA, TCP-β e da carboplatina depois do carregamento. A análise por espectroscopia na região do infravermelho (FTIR) evidenciou os modos vibracionais relativos aos fosfatos de cálcio, OH- e PO43- e também Pt-N e NH3 da molécula da carboplatina. Os resultados obtidos demonstraram que a microporosidade da biocerâmica e o método de alto vácuo possibilitaram o carregamento da carboplatina na microestrutura do biomaterial granulado. ABSTRACT The hydroxyapatite/beta-tricalcium phosphate (HA/β-TCP) bioceramics, has been reported to be attractive for biomedical applications, used as bone tissue substitute materials. These biomaterials exhibited excellent biocompatibility and interconnected microporous microstructure that provides suitable environments for a controlled drug delivery system in bone treatments. The characterization study of the biphasic granular material 60% HA/40% β-TCP, was performed before and after loading the carboplatin using a high vacuum method. The drug was loaded at concentrations of 1 mg/g, 5 mg/g, 10 mg/g and 20 mg/g in a biphasic granular biomaterial. The morphological, microstructural, crystallographic and chemical characterization of the granulated biomaterial was investigated. SEM analysis showed structures identified as drugs precipitates on the structure of the biomaterial. The drug has been identified using X-ray technique, also. FTIR analysis indicated OH- and PO43- from calcium phosphates and Pt-N and NH3 vibrational bands from carboplatin molecules. The results showed that the high vacuum method was efficient for the incorporation of carboplatin in micropore structure of the granular biomaterial.

CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Doenças cardiovasculares são as principais causas de mortes no mundo. Os principais tratamentos para esses distúrbios envolvem o uso de implantes cardiovasculares e anticoagulantes. Neste trabalho, foi proposto um novo sistema para encapsulamento do fármaco etexilato de dabigatrana (DBG), baseado em nanofibras de policaprolactona (PCL) produzidas por eletrofiação. Além disso, nanopartículas de óxido de zinco (ZnO) produzidas pelos métodos de coprecipitação e hidrotérmico foram incorporadas às nanofibras. A análise por microscopia eletrônica mostrou que ambos os métodos levaram à formação de nanopartículas de ZnO na forma wurzita com diâmetros médios variando de 33 a 48 nm e nanofibras uniaxiais com diâmetros de 225 a 350 nm. A análise térmica dos materiais evidenciou que as nanofibras são mais termicamente estáveis que o fármaco puro e os resultados de ângulo de contato mostraram que o fármaco aumenta a hidrofilia das nanofibras de PCL. Os estudos quantitativos mostraram que o processo de eletrofiação leva ao encapsulamento de cerca de 85% do DBG e que a liberação do fármaco em meio aquoso ocorre por difusão da matriz polimérica. Os testes de viabilidade celular e de hemocompatibilidade mostraram que as nanofibras contendo o DBG são não citotóxicas e não provocam a hemólise nem a coagulação do sangue. Cardiovascular diseases are the leading cause of death in the world. The main treatments for these disorders involve the use of cardiovascular implants and anticoagulants. In this work, a new system for the encapsulation of dabigatran etexilate (DBG), based on polycaprolactone nanofibers (PCL) produced by electrospinning was proposed. In addition, zinc oxide (ZnO) nanoparticles produced by the coprecipitation and hydrothermal methods were incorporated into the nanofibers. Electron microscopy showed that both methods led to the formation of ZnO nanoparticles in the Wurzite form with diameters varying from 33 to 48 nm and uniaxial nanofibers with diameters of 225 to 350 nm. Thermal analysis of the materials showed that the nanofibres are more thermally stable than the pure drug and the contact angle results showed that the drug increases the hydrophilicity of PCL nanofibers. Quantitative studies showed that the electrospinning process led to a drug loading of about 85% and that the drug release in aqueous media occurred by diffusion of the DBG from the polymer matrix. Cell viability and hemocompatibility tests indicated that the nanofibers containing the DBG are non-cytotoxic and do not cause hemolysis or blood coagulation.

RESUMO As biocerâmicas bifásicas hidroxiapatita/fosfato tricálcico-beta (HA/TCP-β) microporosas são pesquisadas e se destacam em aplicações biomédicas como substitutos dos tecidos ósseos. Estes biomateriais são biocompatíveis e apresentam microestruturas microporosas interconectadas, que permitem sua utilização no reparo do tecido ósseo. Devido às suas características microestruturais, estes biomateriais vem sendo também avaliados para liberação controlada de fármacos. O presente trabalho teve como objetivo a incorporação do fármaco carboplatina no biomaterial granulado bifásico microporoso 60%HA/40%TCP-β pelo método de alto vácuo e caracterização do biomaterial carregado, nas concentrações de 1, 5, 10 e 20 mg/g de carboplatina no biomaterial. Os resultados apresentados envolvem a caracterização morfológica, microestrutural, cristalográfica e química do biomaterial granulado bifásico microporoso. A microscopia eletrônica de varredura (MEV) mostrou em suas micrografias a presença dos precipitados de carboplatina na microestrutura microporosa do biomaterial. O resultado da difratometria de raios X (DRX) permitiu a identificação dos picos representativos da fase cristalina da HA, TCP-β e da carboplatina depois do carregamento. A análise por espectroscopia na região do infravermelho (FTIR) evidenciou os modos vibracionais relativos aos fosfatos de cálcio, OH-e PO43-e também Pt-N e NH3 da molécula da carboplatina. Os resultados obtidos demonstraram que a microporosidade da biocerâmica e o método de alto vácuo possibilitaram o carregamento da carboplatina na microestrutura do biomaterial granulado. ASBTRACT The hydroxyapatite/beta-tricalcium phosphate (HA/β-TCP) bioceramics, has been reported to be attractive for biomedical applications, used as bone tissue substitute materials. These biomaterials exhibited excellent biocompatibility and interconnected microporous microstructure that provides suitable environments for a controlled drug delivery system in bone treatments. The characterization study of the biphasic granular material 60% HA/40% β-TCP, was performed before and after loading the carboplatin using a high vacuum method. The drug was loaded at concentrations of 1 mg/g, 5 mg/g, 10 mg/g and 20 mg/g in a biphasic granular biomaterial. The morphological, microstructural, crystallographic and chemical characterization of the granulated biomaterial was investigated. SEM analysis showed structures identified as drugs precipitates on the structure of the biomaterial. The drug has been identified using X-ray technique, also. FTIR analysis indicated OH-and PO43-from calcium phosphates and Pt-N and NH3 vibrational bands from carboplatin molecules. The results showed that the high vacuum method was efficient for the incorporation of carboplatin in micropore structure of the granular biomaterial.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) Nanocomposites are used in several fields of knowledge, including nanomedicine. They are used as drug carriers because of their biocompatibility and biological activity, with possible antimicrobial activity. This study aimed to evaluate the effect of magnetic nanoparticle insertion on a chitosan polymer matrix as carriers of antimicrobial antibiotics. The chitosan suspension was prepared by solubilizing it in 2% acetic acid under constant magnetic stirring at room temperature for 24 hours. The colloidal suspension of magnetite (Fe3O4) was supplied by the company nChem, São Carlos (Brazil). The nanocomposites were prepared in a simple mixing process. Chlorhexidine was added to the nanocomposites under constant magnetic stirring at room temperature. The nanocomposites were obtained as expected and reproducibly. The magnetite nanoparticles were recovered by chitosan and the homogeneous incorporation of the drug into the polymer matrix. The data obtained in the drug release tests were analyzed at foiur different temperatures and it was concluded that the magnetite-chitosan system releases chlorhexidine during the first 2 hours until reaching 60% release by the method described by Krosmeyer-Peppas. After the 2 hours of release, another model goes on to describe the release, the Higuchi model. Os nanocompósitos são empregados em diversas áreas do conhecimento e uma delas é a nanomedicina. Eles são utilizados como carreadores de medicamentos devido à sua biocompatibilidade e atividade biológica, com possível atividade antimicrobiana. Este estudo teve como objetivo avaliar efeito da inserção de nanopartículas magnéticas em uma matriz polimérica de quitosana como carreador de CLX e avaliar o perfil de liberação do fármaco. A solução de quitosana foi preparada pela solubilização da mesma (1,4 mg/mL) em ácido acético 2% sob agitação magnética constante a temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão coloidal de magnetita (Fe3O4) (1,4 mg/mL) foi cedida pela empresa nChem, São Carlos, SP. Os nanocompósitos foram preparados em um processo de simples mistura. O fármaco Clorexidina (500 μg/mL) foi adicionado aos nanocompósitos, sob agitação magnética constante a temperatura ambiente por 1 hora. Obteve-se os nanocompósitos como esperado e de forma reprodutível. Comprovou-se o recobrimento das nanopartículas de magnetita pela quitosana e também a incorporação homogênea do fármaco na matriz polimérica. Analisou-se os dados obtidos nos testes de liberação do fármaco em 4 temperaturas diferentes e concluiu- se que o sistema magnetita-quitosana libera a clorexidina durante as 2 primeiras horas, até atingir 60% de liberação, pelo método descrito por Krosmeyer-Peppas. Depois das 2 horas de liberação, outro modelo passa a descrever a liberação, o modelo de Higuchi. FAPESP: 2015/13958-3 FAPESP: 2013/07296-2

Resumo Neste trabalho foram propostos obter e caracterizar o Fe3O4 e o CoFe2O4 associados ao tetraetilortossilicato (TEOS) e do 3-aminopropiltrimetoxissilano (APTS), visando avaliar o efeito da modificação de superfície das partículas magnéticas sobre as propriedades estrutural, morfológica e magnéticas para aplicação como carreador de fármaco. As amostras foram caracterizadas por difração de raios X, espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier, análise textural, microscopia eletrônica de varredura e medidas magnéticas. A partir dos resultados observou-se que o Fe3O4 e o CoFe2O4 foram sintetizados com sucesso. A presença da fase principal do Fe3O4 foi notada no sistema obtido com o Fe3O4/SiO2 e CoFe2O4 no sistema obtido com o CoFe2O4/SiO2. A formação dos híbridos (core-shell) foi confirmada pela presença de bandas características da sílica. Os sistemas obtidos com o Fe3O4 apresentaram diâmetros de partícula superiores aos formados com o CoFe2O4, ambos formados de aglomerados de tamanho e formato irregulares e com comportamento típico de materiais ferrimagnéticos. Abstract In this work, the obtention and characterization of Fe3O4 and CoFe2O4 associated to tetraethyl orthosilicate (TEOS) and 3-aminopropyltrimethoxysilane (APTS) were proposed, aiming to evaluate the effect of surface modification of magnetic particles on structural, morphological and magnetic properties for application as a drug carrier. The samples were characterized by X-ray diffraction, Fourier-transform infrared spectroscopy, textural analysis, scanning electron microscopy and magnetic measurements. The results showed that Fe3O4 and CoFe2O4 were synthesized successfully. The presence of the Fe3O4 main phase was observed in the system obtained with Fe3O4/SiO2 and CoFe2O4 in the system obtained with CoFe2O4/SiO2. The formation of hybrids (core-shell) was confirmed by the presence of characteristic bands of silica. The systems obtained with Fe3O4 had larger particle diameters than those formed with CoFe2O4, both formed by agglomerates of irregular size and shape and with typical behavior of ferrimagnetic materials.

O muco protege o corpo humano de partículas externas, mas também representa uma barreira para a entrega de controlada de medicamentos através de nanocarregadores. Para ultrapassar a barreira do muco e impedir mucoadesão, nanopartículas sólidas são normalmente revestidas com polímeros inertes, tais como o polietileno glicol (PEG). No entanto, trata-se de um procedimento relativamente complexa. Nesta tese, estudamos métodos para fabricar nanocarreadores com uma excepcional combinação de propriedades, incluindo uma boa capacidade de mucopenetração e uma grande capacidade de carga. Ao contrário dos métodos convencionais de revestimento, usamos um copolímero dibloco, que consiste em dois blocos hidrofóbicos e hidrofílicos, que se auto-organiza em polimerosomos sob hidratação. Devido à inércia do bloco hidrofílico, estes polimerosomos devem ser, por natureza, muco penetradores. Além disso, sua estrutura oca fornece os polimersomos para serem carregados com carga hidrofílica, enquanto a carga hidrofóbica pode ser transportada através da membrana. Por conta da utilização de um polímero hidrolisável na presença de ácido, ácido poli láctico (PLA) como a espinha dorsal copolímero, demonstramos que estes polimerosomos podem liberar o conteúdo, após aplicação do estímulos externo relacionado ao pH. Os experimentos de rastreamento de partículas demonstraram que os polimersomos se difundem mais rápido do que as partículas não revestidas, em muco de intestino de porco, e testes de biodistribuição apresentaram resultados encorajadores para a entrega localizada de fármacos de maneira mais homogênea, melhorando a biodisponibilidade e efeitos terapeuticos. Mais estudos relacionados ao aumento da eficiência de encapsulação e testes de efetividade in vivo no tratamento de doenças devem ser promovidos. Acreditarmos que combinação das vantagens relacionadas à estrutura vesicular dos polimerossomas, estabilidade, e muco penetração possibilitam o desenvolvimento de uma nova plataforma para a entrega controlada de medicamentos na mucosa. Mucus protects the human body by trapping foreign particulates but also poses a barrier for drug delivery by slowing down the mobility of drug carriers. To design mucus penetrating carriers, solid particles are typically coated with inert polymers such as polyethylene glycol (PEG) to prevent mucoadhesion. However, the solid structure of these particles limits their loading capabilities and the process to coat them requires a complex synthesis. In this thesis we studied methods to fabricate nanocarriers with an exceptional combination of properties including a good mucus-penetration capability and loading capacity of hydrophilic and hydrophobic cargos. Unlike conventional coating methods, we use a diblock copolymer, consisting of both hydrophobic and hydrophilic blocks, which self-assembles into polymersomes under hydration. Because of the inertness of the hydrophilic block, these polymersomes should be mucus-penetrating by nature. Moreover, their hollow structure provides the polymersomes to be loaded with hydrophilic cargo, whereas hydrophobic cargo can be carried through the membrane. Importantly, by using a hydrolysable acid-catalyzed polymer (poly lactic acid, PLA) as the copolymer backbone, we demonstrate that these polymersomes can release contents upon application of external pH stimuli. Particle Tracking experiments demonstrated that polymersomes diffuse faster than uncoated particles in porcine intestine mucus, and biodistribution tests displayed encouraging results towards more homogeneous local drug-delivery, helping bioavailability as well as therapeutic efects. More studies related to the increase of encapsulation efficiency, and in vivo disease treatment tests should be promoted. Although we believe that combining the advantages of polymersome carrier, and tunning the membrane composition, this mucus-penetrating carrier we propose may provide as a new platform for mucosal drug delivery.

Relatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de Farmácia Os relatórios de estágio, elaborados sob a forma de uma análise SWOT, têm o objetivo de descrever as forças e fraquezas de cada um dos estágios curriculares, de natureza interna ao local de estágio, bem como as oportunidades por eles facultadas e ameaças encontradas no seu decurso, de natureza externa. O tempo passado na Farmácia São Miguel proporcionou a aquisição de experiência profissional na dispensa de medicamentos e no contacto com o público, bem como a desmistificação de alguns conceitos errados sobre esta atividade. O estágio na Plural forneceu-me conhecimento sobre as funções de um distribuidor grossista de medicamentos e um entendimento mais claro do processo pelo qual os produtos vendidos numa farmácia chegam às mão dos utentes.A monografia pretende detalhar alguns dos modos através dos quais os avanços na nanotecnologia contribuíram para o desenvolvimento de medicamentos, em particular no que se refere ao transporte e libertação de fármacos. Dentro deste tópico, a distinção entre os nanotransportadores bioquímicos dos sistemas nanoeletromecânicos é evidenciada, sendo fornecidos diversos exemplos de ambos. Adicionalmente, aborda também algumas estruturas nanométricas com atividade biológica e, de uma forma breve, sistemas nanoteranósticos. Finalmente, procura apresentar algumas perspetivas de como estes avanços poderão continuar a evoluir no futuro, com base na investigação científica actual. Para tal fim, são expostas várias tecnologias disponíveis com vista à discussão dos seus benefícios, potencial e limitações. The internship reports, written as a SWOT analysis, have the objective of describing the strengths and weaknesses of each of the curricular internships, internal to the place of internship, as well as the opportunities offered by them and the threats found during its course, external to that same place. The time spent at the São Miguel Pharmacy provided professional experience in the dispensation of drugs and contact with the public, as well as the demythification of some misconceptions regarding this activity. The internship at Plural offered insight into the functions of a wholesale drug distributor and a clearer understanding of the process through which the products sold at a pharmacy arrive at the hands of its clients.The monograph intends to detail some of the methods through which the advances in nanotechnology have contributed to the development of medication, in particular regarding drug delivery. Within this topic, the distinction between biochemical nanocarriers and nanoelectromechanical systems is evidenced, with several examples of both of these being provided. In addition, it also explores a few nanometric structures with biological activity and, in a brief manner, nanotheranostic systems. Finally, it seeks to present some perspectives of how these advances might continue to evolve in the future, based on current scientific investigation. To this end, various technologies are presented for the purpose of the discussion of their benefits, potential and limitations.

Relatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de Farmácia No âmbito da Unidade Curricular de Estágio Curricular do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, o presente documento apresenta, sob a forma de análise SWOT (Strengths, Weaknesses, Opportunities and Threats), o relatório de estágio em Indústria Farmacêutica, relativo ao estágio realizado na Farmalabor, em Condeixa-a-Nova, com início a 8 de janeiro e término a 29 de março de 2018, bem como o relatório de estágio em Farmácia Comunitária, realizado na Farmácia de Celas, em Coimbra, entre os dias 2 de abril e 15 de julho de 2018. O presente documento inclui ainda a monografia intitulada “Medicamentos de base nanotecnológica na terapia anti-tumoral, no mercado e em ensaios clínicos”.O cancro é hoje uma das principais causas de mortalidade a nível global. A quimioterapia convencional apresenta várias limitações, como a entrega não específica dos agentes terapêuticos, levando muitas vezes a problemas de toxicidade. Nos últimos anos, o crescimento rápido da nano-medicina na área da oncologia tem demonstrado inúmeros avanços através do desenvolvimento de várias nano-terapias. Estas terapias recorrem a nano-transportadores com o objetivo de proporcionar um tratamento direcionado, alterando o perfil de farmacocinética das terapias convencionais e entregando o fármaco no local-alvo do tumor, de forma a diminuir os efeitos adversos e aumentar a eficácia terapêutica. Baseados em estratégias de passive targeting, active targeting e libertação por resposta a estímulos, estes nano-medicamentos têm alcançado resultados extraordinários em ensaios clínicos, tendo sido alguns já aprovados pelas entidades reguladoras do medicamento, ambicionando alcançar um enorme peso no futuro da terapia anti-tumoral. Within the scope of the course unit of Curricular Internship of the Integrated Master’s degree in Pharmaceutical Sciences of the Faculty of Pharmacy of the University of Coimbra, the present document exhibits, in the form of a SWOT analysis (Strengths, Weaknesses, Opportunities and Threats), the report of the Pharmaceutical Industry Internship, performed at Farmalabor, in Condeixa-a-Nova, from 8th of January to 29th of March 2018, and the report of the Community Pharmacy Internship, performed at Farmácia de Celas, in Coimbra, from 2nd of April to 15th of July 2018. The present document also includes the monograph entitled “Nanotechnology-based drugs in anticancer therapy, on the market and in clinical trials”.Cancer is now a leading cause of global mortality. Conventional chemotherapy has several limitations, such as non-specific delivery of therapeutic agents, often leading to toxicity problems. In the last few years, the rapid growth of nanomedicine in the field of oncology has demonstrated numerous advances through the development of various nanotherapies. These therapies rely on nanocarriers to provide targeted treatment by altering the pharmacokinetic profile of conventional therapies and delivering the drug to the target site of the tumor to decrease adverse effects and increase therapeutic efficacy. Based on strategies of passive targeting, active targeting and stimuli-responsive and triggered release, these nanomedicines have achieved extraordinary results in clinical trials, and some have already been approved by regulatory authorities, aiming to achieve a huge weight in the future of anticancer therapy.

O voriconazol, um triazólico de segunda geração de amplo espectro de ação, é um dos agentes antifúngicos sistêmicos mais recomendados como terapia de primeira linha contra vários patógenos fúngicos clinicamente importantes, dentre eles Candida albicans. Este antifúngico apresenta algumas desvantagens do ponto de vista tecno-farmacêutico: baixa solubilidade em água e perfil farmacocinético não-linear devido à saturação de depuração metabólica. Alem disso, sua formulação comercialmente disponível (VFEND®), utiliza um agente complexante, a sulfobutil éter-beta-ciclodextrina, para aumentar a solubilidade do voriconazol em água, porém esse agente apresenta consideráveis efeitos de toxicidade. Diante dessas limitações, encapsular o antifúngico em uma formulação lipossomal, que utiliza componentes biodegradáveis e biocompatíveis, os fosfolipídeos, é uma alternativa para aumentar a solubilidade do voriconazol em água, possibilitando o uso intravenoso. Além de contornar suas limitações físico-químicas, o uso de lipossomas permite eliminar o uso do veiculo tóxico presente na formulação comercial, além de possibilitar melhoras na farmacocinética e na distribuição tecidual do voriconazol. Os lipossomas contendo voriconazol (LVCZ) apresentaram tamanho de partícula de 95,3 ± 1,27 nm, índice de polidispersão de 0,09 ± 0,01, potencial zeta próximo da neutralidade, bem como uma elevada eficiência de encapsulação do antifúngico (aproximadamente 80%) e vesículas de morfologia esférica uni e/ou multilamelares. As avaliações in vitro e in vivo da performance da formulação lipossomal contendo voriconazol foram realizadas de forma comparativa com o VFEND®. Nos ensaios in vitro utilizando diferentes espécies de isolados fúngicos de Candida e Aspergillus sp. a formulação lipossomal se mostrou equivalente ou superior ao VFEND®. No estudo não-clínico de farmacocinética em camundongos Balb/c com dose de 10 mg/kg, foram obtidos os principais parâmetros farmacocinéticos: Cmax (μg/mL) = 1,23 ± 0,28 e 0,61 ± 0,15; AUC0-24 (μg/mL*h) = 4,86 ± 1,01 e 1,96 ± 0,30; Cl (mL/h) = 52,75 ± 8,88 e 100,91± 20,14; Vd (mL) = 230,18 ± 53,61 e 314,18 ± 106,24 para LVCZ e VFEND®, respectivamente. Em todos os parâmetros calculados/observados, a formulação lipossomal apresentou melhor desempenho, utilizando a mesma dose que a formulação comercial. Aumentos nas concentrações do antifúngico encontradas no sangue, fígado e nos rins e menores quantidades do metabólito inativo (voriconazol-N-óxido) formado, quando se utilizou a formulação lipossomal podem ser atribuídos à capacidade dos lipossomas de alterar a farmacocinética e biodistribuição do voriconazol no organismo, principalmente devido à sua capacidade de proteger o fármaco do metabolismo acelerado. A avaliação da eficácia in vivo do voriconazol também foi realizada em modelo de candidíase sistêmica em animais imunossuprimidos, assim como parâmetros como a perda de peso, a carga fúngica no fígado e rins e alterações histológicas provocadas pela infecção e pelo tratamento. Como consequência da farmacocinética e da biodistribuição de voriconazol modificadas devido à encapsulação do voriconazol em lipossomas, a atividade antifúngica do fármaco foi potencializada, levando a maior especificidade e penetração tecidual. Em conclusão, a fim de fornecer regimes de dose adequados para o tratamento de infecções fúngicas sistêmicas, evitando obstáculos, como mecanismos de resistência e alta toxicidade, desenvolvemos uma plataforma terapêutica alternativa, capaz de prover a um tratamento seguro e eficaz. Voriconazole, a second-generation triazole with a large spectrum of action is one of the most recommended systemic antifungal agents as the first line therapy against several clinically important fungal pathogens, among them Candida albicans. This antifungal has moderate water solubility and exhibits a nonlinear pharmacokinetic profile due to metabolic clearance saturation. By entrapping voriconazole into liposomes it is possible to circumvent its physico-chemical limitations, avoid the high toxicity of the antimicrobial, caused by sulfobutyl ether-betacyclodextrin, vehicle used to increase its solubility, present in its commercially available formulation: VFEND®. Pharmacokinetics and biodistribution of voriconazole modified by encapsulation in liposomes allowed its antifungal activity to be potentiated, leading to increased specificity and tissue penetration, protection the drug from biological degradation and reduced metabolism. Liposomes entrapping voriconazole (LVCZ) showed a particle size of 95.3 ± 1.27 nm, PdI of 0.09 ± 0.01, zeta potential near to neutrality, as well as a high efficiency of encapsulation of the antifungal and vesicles presenting spherical morphology uni and/or multilamellar. In vitro and in vivo evaluations of the performance of the liposomal formulation containing voriconazole were all performed in a comparative fashion with the commercially available formulation, VFEND®. In the in vitro assays using different species of fungal isolates of Candida and Aspergillus sp. the liposomal formulation was equivalent or superior to VFEND®. In a non-clinical pharmacokinetic assay in Balb/c mice, using a dose of 10 mg/kg, the main pharmacokinetic parameters were obtained: Cmax (μg/mL) = 1.23 ± 0.28 and 0.61 ± 0.15; AUC0-24 (μg/ml*h) = 4.86 ± 1.01 and 1.96 ± 0.30; Cl (mL/h) = 52.75 ± 8.88 and 100.91 ± 20.14; Vd (mL) = 230.18 ± 53.61 and 314.18 ± 106.24 for LVCZ and VFEND®, respectively. In all calculated/observed parameters, the liposomal formulation presented superior performance, using the same dose as the commercial formulation. Increases in antifungal concentrations found in blood, liver and kidneys and lower amounts of the inactive metabolite formed when using the liposomal formulation can be attributed to the ability of liposomes to alter the pharmacokinetics and biodistribution of voriconazole in the body mainly because of their capacity to protect the drug from accelerated metabolism. In vivo efficacy evaluation of voriconazole was also performed in a systemic candidiasis model in immunosuppressed animals, as well as parameters such as weight loss, fungal burden in the liver and kidneys and histological alterations caused by infection and treatment. As a consequence of voriconazole pharmacokinetics and biodistribution modified by the encapsulation in liposomes, the antifungal activity of drug was potentiated, leading to greater specificity and tissue penetration. In conclusion, in order to provide appropriate dose regimens for the treatment of systemic fungal infections, avoiding obstacles such as toxicity and resistance mechanisms we developed na alternative therapeutic platform, able to lead to safe and effective treatment. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq

Dissertação de Mestrado em Matemática apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia O objectivo principal deste trabalho é o estudo do problema de condições inciais e de fronteira definidopela equação do telégrafo. Embora esta equação tenha um grande número de aplicações e tenhasido largamente utilizada na literatura, recentemente surgiu associada à libertação de fármacos e seutransporte em dispositivos médicos de entrega de fármacos responsivos a ultrasons. No ponto de vista analítico, a existência e unicidade de solução fraca são estabelecidos. No pontode vista numérico, vários métodos numéricos são estudados analitica ou numericamente. O suporteteórico para a estabilidade e convergência são desenvolvidos para o método de diferenças finitasimplícito construído utilizando operadores de diferenças de segunda ordem para aproximar as derivadasespacial e temporal de segunda ordens e o operador de diferenças backward implícito para a derivadatemporal de primeira ordem. O resultado de convergência mostra que as derivadas numéricas dasolução numérica convergem para as correspondentes derivadas da solução contínua. Outros métodosde diferenças são considerados ao londo deste trabalho que são estudados pelo menos numericamente.Resultados numéricos que pretendem ilustrar os resultados teóricos obtidos estão também contidosneste trabalho. . The main objective of this work is the study of the initial boundary value problem defined by thetelegraph equation. Although the telegraph equation as a huge number of applications and was largelyconsidered in the literature, recently it has been used to describe drug transport and drug deliverywithin ultrasound responsive drug delivery systems. From analytical point of view the existence and uniqueness of the weak solution are established. Fromnumerical point of view, several numerical methods were studied analytically or numerically. Thestability and convergence supports were developed for the implicit finite difference method defined bythe second order finite difference operators for the second order derivatives and the implicit backwardfinite difference operator for the first order time derivative. The convergence result shows that thenumerical space and time derivatives of the numerical approximations converge for the correspondentderivatives of the theoretical solution. Other methods were also studied at least numerically. Numericalexperiments illustrating the obtained theoretical results are also included. .

Submitted by Anna Carolina Telatin Tognolo null (carol.telatin@hotmail.com) on 2017-08-31T18:27:57Z No. of bitstreams: 1 Defesa_final Anna Carolina Telatin Tognolo.pdf: 2257425 bytes, checksum: 23469d70943bc2e64ecd46da99e37dc2 (MD5) Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-09-01T14:39:51Z (GMT) No. of bitstreams: 1 tognolo_act_me_araiq.pdf: 2257425 bytes, checksum: 23469d70943bc2e64ecd46da99e37dc2 (MD5) Made available in DSpace on 2017-09-01T14:39:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tognolo_act_me_araiq.pdf: 2257425 bytes, checksum: 23469d70943bc2e64ecd46da99e37dc2 (MD5) Previous issue date: 2017-08-07 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) O câncer é uma das doenças mais desafiadoras e não solucionadas até hoje na medicina moderna. Apesar das terapias padrões como radioterapia, quimioterapia, cirurgia ou combinações desses tratamentos serem efetivos, esses procedimentos apresentam diversos efeitos colaterais. Portanto, há uma vasta investigação por tratamentos alternativos a fim de diminuir os efeitos colaterais dessas terapias. Nanopartículas magnéticas de óxido de ferro (NP) modificadas com polímeros termossensíveis, vêm sendo desenvolvidas como um sistema de liberação controlada de fármaco e hipertermia magnética. Na presença de um campo magnético alternado externo (AC), esses sistemas são aquecidos induzindo a transição do polímero e, consequentemente, liberando o fármaco. Sendo assim, a proposta deste trabalho foi o desenvolvimento de um nanosistema terapêutico multifuncional. Nanopartículas superparamagnéticas de óxido de ferro foram sintetizadas, funcionalizadas com o alcoxisilano 3-mercaptopropil – trimetoxisilano (MPTS) e modificadas com o copolímero termossensível Poli(N-isopropilacrilamida-co-dimetilacrilamida), P(NIPAAm-co-DMAAm), para encapsulamento e liberação controlada do fármaco quimioterápico metotrexato e no tratamento por hipertermia magnética. A funcionalização com o MPTS foi confirmada por espectroscopia na região do infravermelho (FT-IR) e pela análise termogravimétrica (TGA). A copolimerização na superfície das nanopartículas foi confirmada pelas técnicas de FT-IR, medidas de potencial zeta, TGA e pela medida do diâmetro hidrodinâmico em função da temperatura. Determinou-se a baixa temperatura crítica de solução (LCST) do copolímero sintetizado, através da espectroscopia no UV-vis em função da temperatura. O valor de LCST determinado foi de 40,5 ºC e está dentro do esperado para aplicações biomédicas. Pela microscopia eletrônica de transmissão (MET), observou-se que as nanopartículas magnéticas apresentaram forma esférica e estreita distribuição de tamanho mesmo após serem modificadas com o copolímero. Os resultados obtidos na magnetermia, mostraram que as amostras aquecem quando são submetidas a um campo magnético externo, atingindo temperaturas esperadas para a hipertermia. E por fim, o encapsulamento e a liberação do metotrexato foram realizados com êxito, sendo que a liberação do fármaco acima da LCST do copolímero, apresentou melhor resultado quando comparado com a liberação abaixo dessa temperatura. Nowadays, cancer is one of the biggest challenges in medicine. Besides the standards treatments such as chemotherapy, radiotherapy and surgery been affect, those procedures have several sides effects. In order to reduce the sides effects, there is extensive research for alternative treatments. Iron oxide magnetic nanoparticles (NP) modified with thermosensitive polymers, has been developed as a simultaneous system, for drug delivery and for magnetic hyperthermia. In the presence of an alternating magnetic field (AC), this system will be heated, inducing a phase transition of the thermoresponsive polymer and them, consequently releasing the drug inside the tumor cells. Therefore, the proposed of this work is the development of a therapeutic multifunctional nanosystem. Iron oxide magnetic nanoparticles were synthesized, functionalized with the alkoxysilane 3- mercaptopropyl trimethoxysilane (MPTS) and modified with the thermoresponsive copolymer P(NIPAAm-co-DMAAm), for the encapsulation and controlled release of the methotrexate (MTX) and for the magnetic hyperthermia. The surface modification of nanoparticles was monitored by Fourier Transform Infrared spectroscopy (FT-IR). TEM images showed nanoparticles with average size of 10 nm. The hydrodynamic diameter of the nanosystem as a function of the temperature was measured by dynamic light scattering and the hydrodynamic diameter for the P(NIPAAm-coDMAAm) surface modified nanoparticles, changes near 40 °C. Under an alternative AC, the nanosystem showed a high performance for hyperthermia treatment. Drug loading and release rate of methotrexate at different temperatures showed ideal behaviour for its application as drug delivery system.

Polymeric vesicles known as polymersomes are formed by the self-assemble of amphiphilic block copolymers and have structural organization similar to liposomes. However, polymersomes present higher physicochemical stability and structure versatility due to their polymeric nature. In this review we describe the main aspects related to the structure and applications of these systems for drug delivery.

In this work, calcium ferrite nanoparticles were prepared and characterized. The structural and magnetic properties of the nanoparticles were evaluated by XRD, TEM and SQUID. The synthesized nanoparticles were either entrapped in liposomes, originating aqueous magnetoliposomes (AMLs), or covered with a lipid bilayer, forming solid magnetoliposomes (SMLs). Magnetoliposomes present average diameters around 150 nm, suitable for biomedical applications. The magnetoliposomes were loaded with new potential anticancer drugs, thienopyridine derivatives, with a strong antitumor activity against breast cancer cells., This work was supported by the Portuguese Foundation for Science and Technology (FCT) in the framework of the Strategic Funding of CF-UM-UP (UID/FIS/04650/2013) and of CQUM (UID/QUI/00686/2013). FCT, POPH-QREN and FSE are acknowledged for the PhD grants of A. R. O. Rodrigues (SFRH/BD/90949/2012) and V. A. Machado (SFRH/BD/77373/2011) and for financial support to MAP-Fis Joint Doctoral Programme., info:eu-repo/semantics/publishedVersion

CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Sistemas nanoestruturados funcionalizados podem ser utilizados para imageamento e administração de fármacos no tratamento de tumores, incluindo o câncer da mama. Estes sistemas permitem abordagens alternativas mais eficientes apresentando redução de efeitos colaterais sistêmicos, e baixo custo frente aos métodos de diagnóstico e terapias convencionais. Nanopartículas multimodais são potenciais ferramentas no diagnóstico e localização de células tumorais in vivo atuando de forma menos invasiva. As nanopartículas baseadas em fosfato de cálcio são eficientes no carreamento de muitos tipos de marcadores fluorescentes e drogas antimitóticas. Neste trabalho, foi sintetizado e caracterizado físico-quimicamente compósitos nanoestruturados fosfatados (CNF) funcionalizados com substâncias orgânicas (PEG, ácido hialurônico e rodamina 6G (R6G)), visando a caracterização físico-química de seus efeitos biológicos em células de tumor mamário humano que super expressam o gene para o receptor de ácido hialurônico, CD44 (MCF-7 e MDA-MB-231). Não houve redução da viabilidade celular em células MCF-7 e MDA-MB-231 tratadas com CNF, e CNF funcionalizadas com PEG, HA e R6G. A internalização de CNF funcionalizada em células MDA-MB-231 foi quantificada por observação em tempo real in vitro, e confirmada por técnicas de microscopia optica e eletrônica. A distribuição intracelular de CNF em células MCF-7 foi detectada no citoplasma e no núcleo por imagens fluorescentes obtidas em microscópio confocal. A associação de CNF com doxorubicina produziu um “load” de aproximadamente 18% e células MDA-MB 231 e MCF-7 tratadas com as nanopartículas resultantes dessa associação tiveram significativa redução percentual na viabilidade celular. Estes dados reforçam a utilização potencial de CNF como uma nanopartícula não tóxica e de baixo custo para marcação de células tumorais CD44 positivas e carreamento de doxirubicina como antimitótico. A associação de CNF com doxorubicina é eficiente e reduz a viabilidade de células tumorais in vitro.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Synthesis of ternary polyurethanes (PUs) from hexamethylenediisocyanate, β- cyclodextrin and β-glycerophosphate (acid and calcium salt) was studied varying synthesis parameters such as monomer proportion, heating method (reflux and microwave), and catalyst amount. Favorable conditions were provided by microwave irradiation and use of β-glycerophosphoric acid although the results suggest that it is possible to obtain ternary PUs with the calcium salt. FTIR data indicated the existence of secondary urea linkages. After characterization of ternary PUs by FTIR spectroscopy, XRD and thermal analysis, as well as evidences that the cyclodextrin cavities remained active toward inclusion of guest molecules, the possibility of inclusion of the antibiotic ciprofloxacin was evaluated. Absence of ciprofloxacin melting peak in DSC curves indicated that it is molecularly dispersed within the polymer, possibly included in the cyclodextrin. In vitro release experiments suggested additional non-inclusion interactions, showing also that the use of dialysis membranes may mask the actual release profile. Nesta Tese foi estudada a síntese de poliuretanos ternários (PUs) à base de diisocianato de hexametileno, β-ciclodextrina e β -glicerofosfato (na forma de ácido e de sal de cálcio), sendo avaliados diferentes parâmetros de síntese, tais como proporção monômero, método de aquecimento (refluxo e microondas), bem como a quantidade de catalisador. As condições mais favoráveis foram fornecidas pela irradiação de microondas e a utilização de ácido β -glicerofosfórico, embora os resultados sugiram que é possível obter PU ternário com o sal de cálcio. Dados de FTIR indicaram a existência de ligações de uréia secundárias na estrutura dos poliuretanos. Após a caracterização dos PU’s ternários por espectroscopia de FTIR, XRD e análise térmica, obtiveram-se evidências de que as cavidades de β-ciclodextrina permaneceram ativas para a inclusão de moléculas hóspedes, usando-se fenolftaleína (FF) como sonda. Na seqüência, foi avaliada a possibilidade de inclusão do antibiótico ciprofloxacina. A ausência do pico de fusão ciprofloxacina em curvas de DSC indicou que este fármaco está molecularmente disperso dentro do polímero, com as moléculas possivelmente incluídas nas cavidades β-ciclodextrina. Experiências de liberação in vitro sugeriram interações não-inclusivas, mostrando também que a utilização de membranas de diálise pode mascarar o perfil de liberação efetiva.

The rising antimicrobial resistance contributes to 25000 annual deaths in Europe. This threat to the public health can only be tackled if novel antimicrobials are developed, combined with a more precise use of the currently available antibiotics through the implementation of fast, specific, diagnostic methods. Nucleic acid mimics (NAMs) that are able to hybridize intracellular bacterial RNA have the potential to become such a new class of antimicrobials and additionally could serve as specific detection probes. However, an essential requirement is that these NAMs should be delivered into the bacterial cytoplasm, which is a particular challenge given the fact that they are charged macromolecules. We consider these delivery challenges in relation to the gastric pathogen Helicobacter pylori, the most frequent chronic infection worldwide. In particular, we evaluate if cationic fusogenic liposomes are suitable carriers to deliver NAMs across the gastric mucus barrier and the bacterial envelope. Our study shows that DOTAP-DOPE liposomes post-PEGylated with DSPE-PEG (DSPE Lpx) can indeed successfully deliver NAMs into Helicobacter pylori, while offering protection to the NAMs from binding and inactivation in gastric mucus isolated from pigs. DSPE Lpx thus offer exciting new possibilities for in vivo diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infections.

Hydrogels of spatially controlled physicochemical properties are appealing platforms for tissue engineering and drug delivery. In this study, core-shell silk fibroin (SF) hydrogels of spatially controlled conformation were developed. The core-shell structure in the hydrogels was formed by means of soaking the preformed (enzymatically crosslinked) random coil SF hydrogels in methanol. When increasing the methanol treatment time from 1 to 10 min, the thickness of the shell layer can be tuned from about 200 to about 850 μm as measured in wet status. After lyophilization of the rehydrated core-shell hydrogels, the shell layer displayed compact morphology and the core layer presented porous structure, when observed by scanning electron microscopy. The conformation of the hydrogels was evaluated by Fourier transform infrared spectroscopy in wet status. The results revealed that the shell layer possessed dominant β-sheet conformation and the core layer maintained mainly random coil conformation. Enzymatic degradation data showed that the shell layers presented superior stability to the core layer. The mechanical analysis displayed that the compressive modulus of the core-shell hydrogels ranged from about 25 kPa to about 1.1 MPa by increasing the immersion time in methanol. When incorporated with albumin, the core-shell SF hydrogels demonstrated slower and more controllable release profiles compared with the non-treated hydrogel. These core-shell SF hydrogels of highly tuned properties are useful systems as drug-delivery system and may be applied as cartilage substitute

CNPq O desenvolvimento de sistemas de administração de fármacos utilizando biopolímeros, como a goma de cajueiro e quitosana tem-se destacado pela formação de nanoestruturas por complexação polieletrolítica, realizada pela interação das diferentes cargas dos materiais e devido as suas promissoras propriedades, dentre elas: excelente biodegradabilidade, elevada biocompatibilidade, baixa toxicidade. Usados no desenvolvimento nanotecnológico de formulações para proteção de fármacos peptídicos, como a insulina, para sua administração por via oral, no qual faz-se necessário pela sua instabilidade em variações de pH. Este trabalho teve como objetivo a síntese de nanopartículas a partir de biopolímeros por complexação polieletrolítica para administração oral de insulina e avaliação analítica do fármaco e seu principal produto de degradação o A-21 em meio ácido. Nanopartículas de goma de cajueiro e quitosana foram sintetizadas por complexação polieletrolítica com e sem adição do tripolifosfato de sódio, como agente de reticulação. Foram caracterizadas quanto ao seu tamanho, carga superficial, índice de polidispersão e adicionalmente a Espectroscopia da Região do Infravermelho (FTIR), Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV), Análise Termogravimétrica (TG). Para a determinação analítica da insulina e seu principal produto de degradação o A-21 foi realizado um planejamento experimental fatorial, a fim de analisar quais variantes iriam influenciar para obtenção de um menor tempo de análise das moléculas por HPLC. Vinte e sete experimentos foram realizados e destacou-se dentre os valores observados nos tempos de retenção de 5,18 min para insulina e 9,10 min para o A-21, na condição onde a temperatura da coluna foi de 35°C, fluxo do eluente de 1,0 mL/min-1 e na proporção da fase móvel de 52% KH2PO4, 31% acetonitrila e 17% metanol, uma análise final com cerca de 11 minutos. Em média os fatores que mais influenciaram no sistema foram o fluxo do eluente e a proporção da fase móvel, demonstrados através da estimativa dos efeito, análise da variância e teste F. O modelo linear obtido demonstrou ter uma boa predição para o método, com pontos reais de distribuição aleatórios condizentes aos resultados obtidos experimentalmente, a variância total explicada de 91,14% e o modelo deixa de explicar 8,86% dos resíduos. A adequabilidade cromatográfica da combinação das variáveis independentes resultaram em valores próximos ou dentro dos limites estabelecidos. Os resultados das avaliações de concentração dos biopolímeros, proporção dos agentes de reticulação, ordens de adição, pH das soluções mostraram-se bastante significativos na influência dos tamanhos das partículas, potencial zeta e índice de polidispersão. Houve uma grande distinção das preparações com e sem TPP, pois foi evidenciada uma eficaz ação reticulante entre os polieletrólitos, as ligações cruzadas realizadas foram importantes para aperfeiçoamento dos parâmetros, demonstrado a redução dos tamanhos das nanopartículas, de modo homogêneo e com baixos índices de polidispersão, potenciais zeta na faixa neutra diferindo nos valores de acordo com a concentração adicionado. Através das caracterizações realizadas por FTIR, MEV e TG houve a demonstração da interação entre os materiais estudados. As características e propriedades apresentadas pelas nanoesferas formadas pela interação GC/TPP/QT indicam um promissor sistema de liberação de fármacos e proteção para moléculas instáveis ao ambiente gastrointestinal. The development of drug delivery systems using biopolymers such as cashew gum and chitosan it has been highlighted by the formation of nanostructures by complexation polyelectrolytic held by the interaction of the different loads of materials and due to their promising properties, among them: excellent biodegradability , high biocompatibility, low toxicity. Used in nanotechnological development of formulations for protection peptide drugs such as insulin, for administration orally, in which it is necessary for its instability at pH variations. This study aimed to the synthesis of nanoparticles from biopolymers by complexation polyelectrolytic for oral administration of insulin and analytical evaluation of the drug and its main degradation product A-21 in acid. cashew gum and chitosan nanoparticles were synthesized by complexation polyelectrolytic with and without addition of sodium tripolyphosphate as crosslinking agent. They were characterized as to their size, surface charge, polydispersity and additionally Spectroscopy Infrared Region index (FTIR), Scanning Electron Microscopy (SEM), Thermogravimetric Analysis (TG). For the analytical determination of insulin and its main degradation product A-21 factorial experimental design was conducted to analyze variants which would influence to obtain a shorter analysis of molecules by HPLC. Twenty-seven experiments were conducted and it was highlighted among the values observed at 5.18 min retention time of 9.10 min for insulin and A-21 in the condition where the column temperature was 35 ° C, flow of the eluent of 1.0 ml / min-1 and the rate of mobile phase of 52% KH2PO4, 31% acetonitrile and 17% methanol, with a final analysis about 11 minutes. On average the factors that most influence the system were the eluent flow and the proportion of the mobile phase, demonstrated by estimating the effect of variance analysis and test F. The resulting linear model was shown to have a good prediction for the method, with points real random distribution consistent with the results obtained experimentally, the total explained variance of 91.14% and the model fails to explain 8.86% of the waste. Chromatographic suitability of the combination of the independent variables resulted in close to or within the established limits. The results of evaluations concentration of biopolymers, the proportion of cross-linking agents, addition orders, the solutions pH were quite significant in the influence of particle size, zeta potential and molecular weight distribution index. There was distinction of preparations with and without TPP, as was evidenced effective action crosslinking of polyelectrolytes, cross-connections made were important for improvement of the parameters shown to reduce the size of the nanoparticles, homogeneous way and with low levels of polydispersity, zeta potential in the neutral range in differing values according to the concentration added. Through the characterizations made by FTIR, SEM and TG was the demonstration of the interaction between the studied materials. The characteristics and properties presented by the nanospheres formed by the interaction GC / TPP / QT indicate a promising system of drug delivery and protection for unstable molecules to the gastrointestinal environment.

In this work the cellulose acetate produced by homogeneous acetylation of cellulose extracted from corn stover was used to produce model systems for controlled release of Naproxen in the form of membranes and microparticles. The commercial cellulose diacetate was used as standard material in the production of membranes, and microparticles. The triacetates hydrolyzed and unhydrolyzed cellulose produced from corn stover presented degree of substitution of 2.53 ± 0.16 and 2.79 ± 0.35 respectively. The membranes were produced using the formulation acetate / solvent/naproxen to symmetric membranes acetate/solvent/water/naproxen for asymmetric membranes. The materials were characterized by scanning electron microscopy, differential scanning calorimetry and thermogravimetry, and was later evaluated the drug release kinetics. The hydrolysis process for obtaining corn straw triacetate impaired physical stability of the matrices produced with this derivative, which showed extremely fragile and brittle, making it unsuitable for use in controlled release systems. The release assays were performed with unhydrolyzed triacetate and commercial systems diacetate and the percentage of naproxen released was obtained by square wave voltammetry. For both polymers, the asymmetric membranes had higher cumulative percentage of drug released as compared to symmetric membranes. Asymmetric membranes diacetate reached about 80% release and that release was 30% to symmetric membranes. In the preparation of the microparticles were taken formulations acetate/solvent/naproxen acetate/ solvent/pore forming agent/naproxen. As solvents were used as dichloromethane for dioxane triacetate and diacetate for commercial as pore formers were inserted in formulations polyethylene glycol and water. Systems were prepared with different concentrations of naproxen in the ratio w/w acetate:drug 10:1, 2:1 and 1:1. The thermal analysis showed that the improved composition of the system polymer/drug was 10:1 w/w, since the drug does not appear melting peaks showing that the drug is molecularly dispersed in the polymer matrix. The kinetic model of drug release is broadcast solution. The particles produced with triacetate showed a release exceeding drug the particle produced commercially diacetate, where particles produced diacetate had a mean release of 2%, while the particles produced with modified triaceato reached about 25% release, featuring differences the interaction between the transparencies and the drug as well as increased stiffness of the particles produced with commercial diacetate. Modifications to polietilenogilicol and water in the particles with triacetate increased the release of naproxen, the release of the modified particles became 13% more than the release of the non-modified particles. The results show that the morphological changes in the controlled release systems are effective considering the increase in the percentage of drug release. Neste trabalho o acetato de celulose produzido através da acetilação homogênea da celulose extraída da palha de milho, foi empregado na produção de sistemas modelos para liberação controlada de Naproxeno, na forma de membranas e micropartículas. O diacetato de celulose comercial foi empregado como material padrão na produção de membranas e micropartículas. Os triacetatos de celulose hidrolisado e não hidrolisado produzidos a partir da palha de milho apresentaram graus de substituição de 2,53±0,16 e 2,79 ± 0,35 respectivamente. As membranas foram produzidas utilizando a formulação acetato/solvente/naproxeno para membranas simétricas e acetato/solvente/água/naproxeno para membranas assimétricas. Os materiais foram caracterizados por microscopia eletrônica de varredura, calorimetria exploratória diferencial e termogravimetria, e posteriormente foi avaliada a cinética de liberação do fármaco. O processo de hidrólise para obtenção do triacetato da palha de milho prejudicou a estabilidade física das matrizes produzidas com este derivado, que se apresentaram extremamente frágeis e quebradiças, se tornando inadequadas ao uso em sistemas de liberação controlada. Os ensaios de liberação foram realizados com os sistemas triacetato não hidrolisado e diacetato comercial, e a porcentagem de naproxeno liberado foi obtida por voltametria de onda quadrada. Para ambos os polímeros, as membranas assimétricas apresentaram maior porcentagem acumulada de fármaco liberado comparativamente as membranas simétricas. As membranas assimétricas de diacetato atingiram cerca de 80% de liberação e esta liberação chegou a 30% para membranas simétricas. Na preparação das micropartículas foram adotadas as formulações acetato/solvente/naproxeno e acetato/solvente/agente formador de poros/naproxeno. Como solventes foram utilizados o diclorometano para o triacetato e o dioxano para o diacetato comercial, como agentes formadores de poros foram inseridos nas formulações o polietilenoglicol e a água. Foram preparados sistemas com diferentes concentrações de naproxeno na proporção m/m acetato:fármaco 10:1, 2:1 e 1:1. As análises térmicas mostraram que a melhor composição do sistema polímero/fármaco foi 10:1 m/m, uma vez que não aparecem picos de fusão do fármaco demonstrando que o fármaco está molecularmente disperso na matriz polimérica. O modelo cinético de liberação do fármaco é predominante de solução difusão. As partículas produzidas com triacetato apresentaram uma liberação do fármaco superior à das partículas produzidas com diacetato comercial, onde as partículas produzidas com diacetato apresentaram uma liberação média de 2%, enquanto as partículas produzidas com triaceato modificadas atingiram cerca de 25% de liberação, caracterizando diferenças na interação entre os acetatos e o fármaco, além de maior rigidez das partículas produzidas com diacetato comercial. As modificações com polietilenogilicol e água nas partículas com triacetato elevaram a liberação de naproxeno, a liberação das partículas modificadas chegou a ser 13% superior a liberação das partículas não-modificadas. Os resultados apresentados mostram que as modificações morfológicas nos sistemas de liberação controlada são eficazes considerando o aumento na porcentagem de liberação do fármaco. Doutor em Química

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Poly(vinyl alcohol) - PVA is a high hydrophilic semicrystalline polymer which has excellent properties such as good chemical resistance and high biodegradability and biocompatibility. Due to its semi-crystalline nature, crystalline domains, under controlled conditions, may act as physical crosslinking points, while maintaining the integrity of the structure under swelling. This feature makes PVA hydrogels promising for the development of drug, or other bioactive substances, delivery systems. Another interesting feature of this kind of hydrogels is the ability to form high stable network from crystalline domains formed through freezing and thawing cycles. This method shows the formation of crystallites which act as physical crosslinks while maintaining the insolubility of the material in water. Recently many studies show the use of nanostructures to improve mechanics properties and diffusional behavior of small molecules. Paromomycin is an aminoglycoside antibiotic widely used for cutaneous leishmaniasis therapeutics in Brazil. In the last years some studies have revealed that the patience adhesion to the treatments of cutaneous leishmaniasis with ointments form is low. Therefore hydrogels are an interesting alternative to the ointment forms. As the main objective of this work was the preparation and characterization of poly(vinyl alcohol) hydrogels containing sepiolite nanoparticles for the preliminary feasibility of using as controlled release system for paromomycin, hydrogels were prepared by cryogelation process. This ensures the formation of the hydrogel, as long as the crystalline domains formed during the PVA cycles act as crosslinking points, allowing the membranes water transport measurements of the drug in the presence of sepiolite. In this investigation membranes were characterized by differential calorimetry, thermogravimetry and X-ray diffraction. Furthermore polymer retention, swelling in simulated body fluid, hemocompatibility and drug delivery were studied to establish structure-properties correlations. The results show that cryogelation cycles significantly alter the swelling of the membranes; interactions polymer-nanoparticle increases the rigidity of the amorphous phase. Comparing to pure PVA hydrogels, in nanocomposites hydrogels the hemolysis decreased. Increasing the percentage of nanoparticles the membrane crystallinity decreases. The samples degradation profile, the thermal stability and drug delivery profile are not modified by the amount of nanoparticles incorporated. Poli(álcool vinílico) - PVA é um polímero semicristalino altamente hidrofílico que possui excelentes propriedades, como boa resistência química e elevada biodegradabilidade e biocompatibilidade. Devido à sua natureza semicristalina, os domínios cristalinos, sob condições controladas de crescimento, podem atuar como pontos de reticulação físicos, mantendo a integridade da estrutura sob inchamento. Esta característica torna hidrogéis de PVA bastante promissores em relação ao desenvolvimento de sistemas de carreamento de fármacos e outras substâncias bioativas. Soluções aquosas de PVA podem formar hidrogéis com boas propriedades mecânicas através de ciclos de resfriamento e aquecimento. Este método resulta na formação de cristalitos que atuam como reticulações físicas, mantendo a insolubilidade do material em água. Recentemente muitos estudos mostram o uso de nanoestruturas para melhorar as propriedades mecânicas e o comportamento difusional de pequenas moléculas. Paromomicina é um antibiótico aminoglicosídeo muito utilizado para o tratamento de Leishmaniose cutânea (LC) no Brasil. Nos últimos anos, estudos mostraram que a adesão de pacientes ao tratamento de LC com pomadas é baixa. Portanto hidrogéis são uma interessante alternativa para este tratamento. Como o principal objetivo deste trabalho foi o preparo e a caracterização de hidrogéis poliméricos nanocompósitos de PVA contendo nanopartículas de SEP para a viabilidade preliminar do uso como sistema de liberação controlada para paromomicina, os hidrogéis foram preparados através de um processo de criogelificação. Este procedimento garante a formação do hidrogel, pois os domínios cristalinos do PVA formados durante os ciclos atuam como pontos de reticulação da membrana, permitindo a avaliação das medidas de transporte de água e do fármaco das membranas na presença de SEP. Neste estudo as membranas foram caracterizadas através de calorimetria diferencial, termogravimetria e difração de raios-X. Ainda foram feitos estudos de retenção polimérica, inchamento em plasma simulado, hemocompatibilidade, carreamento e liberação de fármaco. Os resultados mostram que os ciclos de criogelificação alteram significativamente o inchamento das membranas; as interações polímero-nanopartícula aumentam a rigidez da fase amorfa. O grau de hemólise diminui nos hidrogéis nanocompósitos quando comparados com os hidrogéis puros. O aumento da porcentagem de nanopartícula diminui a cristalinidade da membrana. O perfil de degradação, a estabilidade térmica das amostras e a liberação do fármaco não são modificados pela quantidade de nanopartícula incorporada.

Numerous investigations are dedicated to the research and development of new polymer materials destined for innovation in pharmaceutical forms. The application of these technological resources has allowed the commercialization of new therapeutic systems for modified drug release. This investigation aimed to evaluate the association of modified chondroitin sulfate with an insoluble polymer, Eudragit® RS 30 D, widely available in the pharmaceutical market. Isolated films were prepared by the evaporation process using a Teflon® plate. The aqueous dispersions (4% m/v) of synthetic polymer received the addition of modified chondroitin sulfate at different ratios. The interactions of the polymer chains in the blends were physicochemically characterized by means of Fourier transform infrared spectroscopy, thermal analyses, differential scanning calorimetry, thermogravimetry and scanning electron microscopy combined with hydration and assays in alkaline pH. The results showed appropriate properties of the coating materials for solid oral forms intended for drug deliver in specific environments.

A utilização de nanomateriais em sistemas de segurança alimentar, detecção de patógenos, proteção de ambientes, no diagnóstico e tratamento de doenças, como sistema de entrega de fármacos e na bioengenharia tecidual tem contribuído para os avanços alcançados na ciência animal. Suas propriedades físicas, químicas e mecânicas, além de seu grande potencial de associação com outros materiais contribuem para sua aplicação em diferentes campos da medicina veterinária, por exemplo, como biomarcadores, onde as propriedades eletrônicas e ópticas possibilitam a transdução de sinais, na terapia fototérmica, devido à habilidade em converter a luz infravermelha (LIV) em calor, na engenharia tecidual, graças à resistência mecânica, flexibilidade, elasticidade e baixa densidade, além de muitas outras possíveis aplicações. O objetivo deste trabalho é informar sobre conceitos, propriedades e aplicações dos NTCs, destacando sua aplicabilidade nas áreas biomédicas, com destaque para setores da medicina veterinária que já se utilizam desse material The use of nanomaterials in systems of food safety, pathogen detection, protection environments, diagnosis and treatment of diseases such as drug delivery system and tissue engineering has contributed to advances in animal science. Carbon nanotubes are an example, their use has been highlighted in different biological areas. Their physical, chemical and mechanical properties as well as its great potential for combination with other materials contribute to its application in different fields of veterinary medicine, for example, as biomarkers, where the electronic and optical properties enable signal transduction, in photothermal therapy due the ability to convert infrared light (LIV) into heat, in tissue engineering due to mechanical strength, flexibility, elasticity, low density, and many other possible applications. The objective of this review is to present the CNTs and the main areas of animal science that surpass in the study of this material

CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Compostos adamantóides têm sido alvo de interesse desde a virada do século 20, devido a sua analogia com a estrutura do diamante. A estrutura única do adamantano é refletida em suas propriedades físicas e químicas altamente diferenciadas, que podem ter muitas aplicações, incluindo a concepção de medicamentos e carreação de fármacos. Estes estão presentes numa grande variedade de compostos bioativos, mostrando atividade contra alguns agentes infecciosos e em muitos distúrbios fisiológicos. Juntamente com as aminas e, principalmente, as poliaminas que são substâncias que ocorrem amplamente em materiais biológicos podendo estar envolvidas em muitos aspectos como crescimento, divisão e diferenciação celular, os compostos adamantóides são considerados um alvo potencial para a quimioterapia de várias doenças, principalmente as infecciosas. Nesse contexto, esse trabalho tem como proposta a preparação de novos derivados adamantóides diaminados e amino álcoois, que sejam potenciais agentes farmacológicos. Para obtenção dos compostos almejados, o 1- adamantano metanol teve o grupo hidroxila transformado em um melhor grupo abandonador e em seguida substituído por diferentes aminas e amino álcoois. E, para a síntese dos derivados da 2-adamantanona foi realizada a aminação redutiva da mesma com as diaminas e amino álcoois utilizados. Obteve-se 19 compostos, sendo 12 inéditos, os quais foram caracterizados por espectroscopia na região do Infravermelho e Ressonância magnética nuclear de 1H e 13C. Foram realizados diferentes ensaios biológicos e o composto 7 apresentou maior destaque nos testes realizados. Adamantoids compounds have been the subject of interest since the turn of the 20th century due to its analogy with the diamond structure. The unique structure of adamantane is reflected in their highly differing physical and chemical properties, which can have many applications, including drug design and drug delivery, and is present in a variety of bioactive compounds showing activity against several infectious agents, and in many physiological disorders. Along with amines and especially polyamines which are substances that widely occur in biological material may be involved in many aspects such as growth, cell division and differentiation been considered a potential target for chemotherapy for several, especially infectious diseases. In this context, this paper aims at the preparation of new diamines and amino alcohols adamantoids derivatives, which are potential pharmacological agents. To obtain the desired compounds, 1-adamantane methanol has the hydroxyl group converted into a better leaving group, and then replaced by different amines and amino alcohols. For the synthesis of the 2- adamantanone derivatives it was employed reductive amination with diamines and amino alcohols followed by the reduction with NaBH3CN. It was prepared in this work 19 compounds, including 12 previously unpublished, which were characterized by infrared spectroscopy and 1H and 13C nuclear magnetic resonance. Preliminary biological evaluations were performed and compound 7 showed the best activity on the realized biological assays.

Dissertação de Mestrado Integrado em Engenharia Química apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra

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In nanomedicine the nanocarriers are generally biocompatible, biodegradable with rapid biodistribution in the body and can be used to carry drugs or therapeutic genes. Thus, new drug delivery systems have been heavily exploited in the treatment of CNS disorders such as Parkinson's, Alzheimer's and glioma, since the CNS is a major challenge for therapeutic approaches due to the blood-brain barrier (BBB) and blood–cerebrospinal fluid (BCSFB). Thus, the scientific community together with government and private industry has added efforts to generate new formulations in nanoscale in order to achieve an appropriate therapeutic approach, satisfying, and that is within the principles of health monitoring for cerebral affections. This article aims to summarize the knowledge about the main barriers to drug delivery to the CNS, Nanomedicine, Glioma, Parkinson's, Alzheimer's and sanitary surveillance. Na nanomedicina, os nanocarreadores são geralmente, biocompatíveis, biodegradáveis de rápida biodistribuição pelo organismo e podem ser utilizados para transportar drogas ou genes terapêuticos. Assim, novos sistemas de liberação de fármacos têm sido altamente explorados no tratamento de doenças do Sistema Nervoso Central (SNC), como Parkinson, Alzheimer e gliomas, visto que o SNC representa um grande desafio para as abordagens terapêuticas devido às barreiras hemato-encefálica (BHE) e sangue-líquido cefalorraquidiano (BSLCR). Desse modo, a comunidade científica juntamente com instituições governamentais e indústrias privadas vem somando esforços para gerar novas formulações em escalas nanométricas com o intuito de alcançar uma abordagem terapêutica adequada, satisfatória e que esteja dentro dos princípios da vigilância sanitária para os acometimentos cerebrais. Este artigo visa sumarizar os conhecimentos sobre principais barreiras para entrega de fármacos ao SNC, Nanomedicina, Glioma, Parkinson, Alzheimer e vigilância sanitária.