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Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2020. O presente trabalho consiste em uma nova metodologia eletrossintética para a obtenção de 3-selenilbenzo[b]furanos a partir da ciclização de 2-alquenilfenóis. Inicialmente, foi realizado o processo de otimização do método a fim de se maximizar a sua eficiência, empregando-se como substratos modelo, o 2-aquenilfenol e o disseleneto de difenila. No total, foram testadas vinte e duas condições reacionais diferentes, variando tanto as condições clássicas de reação, como temperatura, solvente, quantidade dos reagentes, atmosfera da reação, bem como os parâmetros eletroquímicos, resultando em rendimentos que variaram de 41% a 95%. Após a otimização do método foi realizada a variação estrutural dos materiais de partida, visando ampliar o escopo reacional. Foram produzidos um total de 14 exemplos de 3- selenilbenzo[b]furanos por meio dessa nova metodologia. Por fim, foram realizados 4 experimentos controle a fim de se obterem informações a respeito do mecanismo pelo qual se dá a reação. Abstract: The present work consists in the development of a novel electrosynthetic method for obtaining 3-selenylbenzo[b]furans from the ciclization of 2-alkenylphenols. Initially, the optimization process for the transformation was performed in order to maximize its efficiency, employing 2-alkenylphenol and diphenyl diselenide as model substrates. A total of twenty two different reaction conditions were tested, varying both the classic reaction conditions such as temperature, solvent, quantity of reactants, reaction?s atmosphere, as well as the electrochemical parameters, resulting in yields from 41% to 95%. After optimization, the structural variation of the substrates was performed aiming to expand the reaction?s scope. A total of fourteen examples of 3- selanylbenzo[b]furans were successfully synthesized using the new methodology. Finally, four experiments were carried to obtain information about the reaction?s mechanism.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2019. As diidropirimidinonas (DHPM-Cl) e alguns derivados de bases nitrogenadas são classes de compostos que apresentam atividades biológicas como antitumoral, anti-alzheimer e antiviral. A hidridização dessas moléculas pode levar a compostos que atuem em diferentes aspectos de uma mesma doença. Com a finalidade de combinar possíveis atividades de ambas classes de compostos, foi sintetizada uma biblioteca de híbridos adenina-diidropirimidinonas. As DHPM-Cl foram preparadas por meio da reação de Biginelli e apresentam alta diversidade estrutural com rendimentos que variam de 66 a 88%. Na sequência, com as DHPM-Cl em mãos, otimizou-se uma metodologia para a preparação dos híbridos moleculares. A melhor condição experimental envolveu a mistura das DHPMs com a adenina à 100°C na presença de carbonato de sódio e dimetilformamida. A estratégia sintética utilizada permitiu a obtenção de híbridos DHPM-adenina com rendimentos moderados 12 a 30%, entretanto o consideramos satisfatórios devido à grande complexidade estrutural dos híbridos obtidos. Realizou-se estudos preliminares sobre sua atividade biológica dentre os híbridos avaliados, o composto mais citotóxico apresentou os valores de IC50 de 88,23 µM para as células HepG2 e com valores de 162,0 µM para as células MCF-7. Os híbridos moleculares sintetizados são inéditos e apresentam características interessantes para o desenvolvimento de moléculas multi-alvo no tratamento do câncer. Abstract: Dihydropyrimidinones (DHPMs) and some derivatives of nitrogen-containing bases are classes of compounds that have biological activities such as antitumor, anti-alzheimer and antiviral. Hybridization of these molecules can lead to compounds that act on different aspects of the same disease. In order to combine possible activities of both classes of compounds, a library of adenine-dihydropyrimidinones hybrids was synthesized. The DHPMs were prepared by the Biginelli reaction, with yields varying from 66 to 88% and show high structural diversity. With the obtainment of the DHPMs, a methodology for the preparation of the molecular hybrids was optimized. The best experimental condition involved mixing the DHPMs with the adenine dimethylformamide at 100 ° C in the presence of sodium carbonate. With the synthetic strategy used, it was possible to obtain DHPM-adenine hybrids with moderate yields, ranging from 12 to 30%, however it was considered satisfactory due to the great structural complexity of the obtained. Preliminary studies were performed on its biological activity among hybrids, the most cytotoxic compound showing IC50 values of 88.23 µM for HepG2 cells and 162.0 µM for MCF-7 cells. Synthesized molecular hybrids are characteristics and the interesting features for the development of multi-target molecules in cancer treatment.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, 2019. Neste trabalho foi desenvolvida uma nova metodologia para a calcogenação one-pot de 1,3,4-oxadiazóis empregando CuO/vidro borofosfato como sistema catalítico. Pelo uso deste catalisador, foi possível mediar a selenilação destes heterociclos na presença de iodo (hetero)-arenos, utilizando selênio elementar. A partir desta abordagem foram sintetizados 20 seleno-(hetero)-arenos, sendo alguns deles inéditos em literatura. Os rendimentos variaram entre 15 e 76% na obtenção destes híbridos moleculares. Metodologia aplicada foi bastante tolerante para diferentes grupos funcionais, tanto na porção dos iodoarenos como na dos oxadiazóis 2-substituidos. Abstract : In this work, a new methodology was developed for the one-pot calcogenation of 1,3,4-oxadiazoles using CuO/borofosfate glass as catalytic system. Using this system, it was possible to mediate the selenylation of this heterocycle in the presence of iodo(hetero)-arenes using elemental selenium. Utilizing this methodology, 20 seleno-(hetero)-arenos were synthesized, and some of them have not been reported in the literature. The yields varied between 15-76% in obtaining these molecular hybrids. This medodology has proven to be quite tolerant to several functional groups, both in the iodoarenes portion as well as the 2-substituted oxadiazols.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2019. A presente tese de doutorado descreve o planejamento, síntese e avaliação biológica de novos híbridos moleculares. As moléculas descritas foram planejadas pela estratégia da hibridização molecular e quatro séries de híbridos moleculares entre diidropirimidinonas (DHPM) e outros núcleos biologicamente ativos, como selenouréias, ebselen, ácidos cinâmicos e o núcleo do BHT foram sintetizadas. Os produtos foram obtidos com rendimentos satisfatórios e foram caracterizados pelas técnicas apropriadas. O planejamento das novas moléculas pela hibridização molecular permitiu a obtenção de várias moléculas com alto potencial para aplicação biológica, principalmente como potenciais agentes anticâncer. Duas classes de híbridos moleculares sintetizados (DHPM-selenouréias e DHPM-ácidos cinâmicos) tiveram seu efeito citotóxico e antiproliferativo avaliados frente à linhagens celulares cancerosas e não cancerosas. Foi observado que alguns destes compostos apresentaram efeitos significativos na inibição da proliferação de células cancerosas de forma seletiva. Foi realizada a otimização da estrutura dos compostos líder das duas séries através de outras estratégias como bioisosterismo e simplificação molecular, o que levou à obtenção de moléculas com efeito biológico mais acentuado. Abstract : This thesis describes the design, synthesis and biological evaluation of new molecular hybrids. The molecules described were planned by the strategy of molecular hybridization and four series of molecular hybrids were synthesized, merging dihydropyrimidinones (DHPM) and other biologically active nuclei, such as selenoureas, ebselen, cinnamic acids and BHT. The products have been obtained with satisfactory yields and were characterized by the usual techniques. The use of molecular hybridization allowed the production of several new molecules endowed with high potential for biological application, such as anticancer agents. Two classes of molecular hybrids synthesized (DHPM-selenoureas and DHPM-cinnamic acids) had their cytotoxic and antiproliferative effects evaluated against cancer cell lines and non-cancerous cell lines. It was observed that some of these compounds showed significant effects in inhibiting the proliferation of cancer cells selectively. Also, the optimization of the structure of the lead compounds was performed through other strategies such as bioisosterism and molecular simplification, which led to more active analogues.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, 2018. No presente trabalho realizou-se a síntese de arenos bicíclicos e heteroaromáticos contendo grupamentos organosselênio e organoenxofre, de grande relevância biológica, através de uma metodologia considerada ambientamente adequada, sem solventes e metais. A preparação regiosseletiva de derivados de compostos naftalênicos, quinolinas e isoquinolinas contendo uma porção de organosselênio e organoenxofre foi possível através da funcionalização da ligação C(sp2)-H e consequente formação da ligação carbono-calcogênio. Esta reação foi promovida pelo uso de um sistema catalítico baseado em iodo molecular e DMSO como oxidante. Nessa metodologia, as reações foram realizadas a partir de um equivalente dos compostos bicíclicos mencionados, meio equivalente de dicalcogenetos de diorganoíla, 20 mol% de iodo molecular e 2 equivalentes de DMSO, podendo essa metodologia ser realizada em aquecimento convencional ou irradiação de micro-ondas. Os produtos desejados foram obtidos em até 98% de rendimento em tempos reacionais de 10 a 30 minutos sob irradiação de micro-ondas e, 1 a 24 horas sob aquecimento convencional, de acordo com o substrato bicíclico utilizado. A partir desse protocolo foi possível a funcionalização do conhecido anti-inflamatório naproxeno com um grupamento organosselênio. Adicionalmente, a metodogia foi adaptada para a preparação regiosseletiva do heterociclo selenilimidazo[2,1-b]tiazol, núcleo de importância química e farmacológica. Nesse caso, 2-metil-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol e disseleneto de difenila foram empregados como substratos modelos para otimização dos parâmetros reacionais. Nesta reação, a condição ideal foi na presença de 15 mol% de iodo molecular e 2,5 equivalentes de DMSO para obtenção do 2-metil-6-fenil-5-(fenilselenil)imidazo[2,1-b]tiazol em 90% de rendimento em apenas 5 minutos sob irradiação de micro-ondas. Abstract : In the present work, an environmental friendly approach was used for the synthesis of biologically relevant bicyclic arenes and heteroaromatic selenium- and sulfur-containing compounds under metal- and solvent-free conditions. The regioselective synthesis derivatives selenium and sulfur substituted naphthalene compounds, quinolines and isoquinolines were prepared through C(sp2)-H bond chalcogenation using catalytic amount of molecular iodine and DMSO as an oxidant. In this methodology, the reactions were carried out from one molar equivalent of bicyclic arenes, half-molar equivalent of diorganyl dichalcogenides, 20 mol% of molecular iodine and 2 equivalents of DMSO as oxidizing agent, using conventional heating or microwave. Under microwave irradiation, the desired products were obtaneid in up to 98% of yields in reaction times of 10 to 30 minutes and, under conventional heating, depending on the substrate, 1 to 24 hours of reaction time was needed. Futhermore, it was possible to perform the seleno-functionalization of naproxen, a known anti-inflammatory. Additionally, the methodology was extended to the regioselective seleno-functionalization of imidazo[2,1-b]thiazole, a nucleus with chemical and pharmacologic importance. 2-Methyl-6-phenylimidazo[2,1-b]thiazole and diphenyl disselenide were used as model substrate for the optimization. In this case, 15 mol% of molecular iodine and 2.5 equivalents of DMSO was found to be ideal, giving 2-methyl-6-phenyl-5-(phenylselenyl)imidazo[2,1-b]thiazole in 90% of yield after 5 minutes of microwave irradiation.

This work first describes the synthesis of the starting materials, the 1,2,4- and 1,3,4-oxadiazoles, from arylamidoximes and arylhydrazides derivatives, respectively. These two precursors were previously reacted with the 2-chloroacetyl chloride, and after cyclodehydration formed the desired heterocycles in satisfactory yields (10 examples, 67-99 %). The heterocyclic starting materials were submitted to aliphatic nucleophilic substitution reactions (SN2) against calcogenolates derived from arylic and alkylic disselenides and thiols. The selenolates were obtained in reducing medium of NaBH4 and anhydrous ethanol, whereas the thiolates were formed by treatment of thiols in basic medium of Et3N, so that the products from these substitutions were obtained in good yields (41 examples, 25-99 %). Some aspects of the methodologies employed were also studied, and some statements are possible, because when using tellurium don’t occurred the formation of the desired products, and also the formation of by-products unwanted. Secondly, the heterocyclic starting materials were re-subsumed to the SN2 reactions, but now, against potassium chalcogenocyanates (KSCN and KSeCN) in acetonitrile and the presence of an ammonium salt (TBAB), which aimed to catalyze reactions of aliphatic substitutions. The molecules from these reactions were obtained in excellent yields (12 examples, 69-92 %), which were subsequently submitted to the cycloaddition reactions (3+2) with NaN3, in a solution of toluene and Et3N.HCl, to form the respective 1H-tetrazoles (12 examples, 49-99 %). The products obtained contain, in the same molecule, the oxadiazolic, tetrazolic and chalcogen core. Chalcogencyanates and tetrazoles were further evaluated in vitro for their antioxidant properties by reducing the DPPH radical and Mo (VI) to Mo (V), so that two chalcogencyanates and one tetrazole presented good results for the phosphomolibidenium test. The cyclic voltammetry technique was also used to evaluate the redox potential of these compounds. Some compounds obtained in the first stage of this work are under evaluation of their antioxidant properties, but preliminary tests presented promising results for the molecules in question. Este trabalho descreve, inicialmente, a síntese dos materiais de partida, os 1,2,4- e 1,3,4-oxadiazóis, derivados de arilamidoximas e arilhidrazidas, respectivamente. Estes dois precursores reagiram previamente com o cloreto de 2-cloroacetila e após ciclodesidratação formaram os heterociclos desejados em rendimentos satisfatórios (10 exemplos, 67-99%). Os materiais de partida heterocíclicos foram submetidos às reações de substituição nucleofílica alifática (SN2) frente aos calcogenolatos derivados de disselenetos e tióis arílicos e alquílicos. Os selenolatos foram obtidos em meio redutor de NaBH4 e etanol anidro, já os tiolatos formam-se pelo tratamento de tióis em meio básico de Et3N, de modo que os produtos provenientes destas substituições foram obtidos em bons rendimentos (41 exemplos, 25-99%). Foram ainda, estudados alguns aspectos das metodologias empregadas, e algumas afirmações são possíveis, pois quando se utilizaram reagentes de telúrio não ocorreu a formação dos produtos desejados, e ainda se constatando a formação de subprodutos indesejados. Em um segundo momento, os materiais de partida heterocíclicos foram submetidos novamente às reações SN2, porém agora frente à calcogenocianatos de potássio (KSCN e KSeCN), em acetonitrila e na presença de um sal de amônio (TBAB), que teve como finalidade catalisar as reações de substituições alifáticas. As moléculas provenientes destas reações foram obtidas em excelentes rendimentos (12 exemplos, 69-92%), sendo que estes foram posteriormente submetidos às reações de cicloadição (3+2) com NaN3, em uma solução de tolueno e Et3N.HCl, formando os respectivos 1H-tetrazóis (12 exemplos, 49-99%). Os produtos obtidos contêm, em uma mesma molécula, os núcleos oxadiazólico, tetrazólico e calcogênio. Os calcogenocianatos e os tetrazóis foram ainda submetidos à avaliação de suas propriedades antioxidantes in vitro, por meio da redução do radical DPPH e do Mo (VI) à Mo (V), de forma que dentre os compostos avaliados, dois calcogenocianatos e um tetrazol exibiram bons resultados para o teste de fosfomolibidênio. Foi ainda utilizada a técnica de voltametria cíclica com o intuito de avaliar o potencial redox desses compostos. Alguns compostos obtidos, na primeira etapa deste trabalho, estão sob avaliação de suas propriedades antioxidantes, porém testes preliminares apresentaram resultados promissores para as moléculas em questão.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2017. Desenvolveu-se neste trabalho, uma nova metodologia sintética, alternativa e ambientalmente sustentável para a síntese de imidazo[1,2-a]piridinas (IP) contendo grupamentos organosselênio ou organoenxofre. A reação se processa através de uma funcionalização C(sp2)-H na posição C3 de IPs com dicalcogenetos de diorganoíla (Se, S), para levar aos produtos 3-organocalcogênio-[1,2-a]piridinas em bons a excelentes rendimentos, utilizando-se o sistema catalítico KIO3/glicerol. Esta nova abordagem, mais ampla, regiosseletiva, livre de metal de transição e solvente, sem a necessidade de exclusão de ar ou umidade foi aplicada, efetivamente, utilizando-se IPs com meio equivalente de dicalcogenetos de diorganoíla como fontes de organocalcogênios praticamente inodoros. Além disso, o método desenvolvido apresenta vantagens adicionais de sustentabilidade, contemplando vários princípios da química verde, como, pela utilização de catalisador facilmente acessível e não tóxico, bem como pelo uso de glicerol como aditivo, o qual é proveniente de fontes renováveis. A reação demonstrou tolerância frente a vários substituintes com diferentes efeitos eletrônicos e estéricos. Além disso, tióis e sulfonil hidrazida também foram aplicados com sucesso como alternativa de agentes sulfenilantes. Da mesma forma, o protocolo foi estendido, com êxito, ao benzotiazol, que é outro núcleo N-heterocíclico importante do ponto de vista biológico. Abstract : Herein, in this work, we have developed a new environmentally friendly methodology alternative for the synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines (IP) containing organoselenium or organosulfur moeities. The reaction was carried out through a C(sp2)-H functionalization of IPs at C3 position with diorganoyl dichalcogenides (S, Se) to give the 3-organochalcogen-imidazo[1,2-a]pyridines in good to excellent yields, using the KIO3/glycerol catalyst system. This new, broader, regioselective, transition metal- and solvent-free approach without the need of air or moisture exclusion was effectively applied using IPs with half molar equivalent of diorganoyl dichalcogenides as an odorless source organochalcogen. Besides, the developed method presents additional advantages of sustainability, contemplating several principles of green chemistry, such as, the use of easily accessible and non-toxic catalyst, as well as the use of glycerol as an additive, which comes from renewable sources. The reaction showed tolerance to various substituents with different electronic and steric effects. Besides, thiols and sulfonyl hydrazide have also been successfully applied as sulfenylating agents. Furthermore, the protocol was successfully extended to benzothiazole, which is another biologically important N-heterocyclic nucleus.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, 2016 Sulfetos vinílicos são substâncias orgânicas que apresentam um átomo de enxofre ligado diretamente a um carbono vinílico. Esses compostos desempenham importante papel em química orgânica, atuando como intermediários e/ou blocos construtores em diversas transformações. Tendo em vista a notável aplicação desses compostos sulfurados, planejou-se uma metodologia mais simples, rápida e ambientalmente adequada para sua preparação.Efetivamente, desenvolveu-se um novo método sintético para a obtenção de sulfetos vinílicos a partir da reação de tióis com alcinos terminais utilizando óxido de ferro (II, III) nanoparticulado como catalisador, através de uma reação sem solvente. Além disso, após a otimização das condições reacionais, o método permitiu a preparação de diferentes tipos de sulfetos vinílicos com alta seletividade e com rendimentos de até 99 %.Cabe salientar ainda que a utilização de Fe3O4 nanoestruturados como catalisador torna a metodologia atraente pelo fato de ser um composto facilmente acessível e pelo seu alto poder de recuperação por separação magnética, o que facilita a reutilização dos mesmos em reações posteriores. Estudos específicos realizados mostram que o catalisador pode ser recuperado e reutilizado sem perda significativa no rendimento e na seletividade até o 5° ciclo de reação. Abstract: Vinyl thioethers are organic substances which contain a sulfur atom attached directly to a vinyl carbon. These compounds are of unique biological and pharmaceutical importance and have been used as powerful intermediates and building blocks in synthetic organic chemistry. Considering the wide application of vinyl thioethers in several transformations, we developed a new methodology that could be fast, simple, more eco-friendly and efficient for the preparation of vinyl thioethers from terminal alkynes and thiols.In this work we developed a new protocol employing Fe3O4 nanoparticles as a recyclable catalyst under solvent-free conditions. In fact, this greener method enabled us to prepare the desired vinyl thioethers in very good yields (up to 99 %) and with high stereoselectivity.It is also worth mentioning that the above methodology is very attractive because uses Fe3O4 nanoparticles which are readily available and can be recovered by means of an external magnet. In addition, the catalyst was easily recovered and reused in up to five cycles without significant loss of activity.

In this work we developed the efficient and selective heterocyclic product synthesis using as electrophilic agent a ferric chloride combinated with diorganyl dichalcogenides under mild conditions. In the first part of this work, it was possible a variety of 4-organochalcogenyl-1H-isochromen-1-imines synthesis using a combinated system of diorganyl dichalcogenides and anhydrous ferric chloride using o-alkynylbenzamides as a substrate. These product synhesis given high efficiently and selectivity in 35 for 88% yields. These synthetized products were submeted to palladium coupling reactions leading to expected products in 65 for 80% yields. In a second stage, it was possible a 3-(alkyl chalcogen-2- benzophenyl[b]selenophene[2,3-d] chalcogenophenes using a combinated system with dialkyl diorganyl dichalcogenides and hexahidrate ferric chloride. Through this cyclization protocol we could satisfactorily synthetize a series of benzochalcogenophenes chalcohenofene-fused (35 to 89% yields), using relatively mild reaction condictions, since all the experiments were carried at 39°C under ambient atmosphere. No presente trabalho desenvolveu-se a síntese eficiente e seletiva de produtos heterocíclicos utilizando como agente eletrofílico a combinação de cloreto férrico e dicalcogenetos de diorganoíla sob condições brandas. Num primeiro momento foi possível a síntese de 4-Organocacogenoil-1H-isocromen-1-iminas diversas a partir de reações de ciclização de o-alquinil-benzamidas mediadas por disselenetos ou diteluretos de diorganoíla e cloreto férrico anidro. A síntese desses produtos se deu de maneira eficiente e com seletividade com rendimentos que variaram de 35% a 88%. Os produtos sintetizados foram ainda submetidos a reações de acoplamento catalisadas por paládio, demostrando a versatilidade das isoromeniminas funcionalizadas na síntese de produtos diferentes altamente funcionalizados em rendimentos de 65 e 88%. Subsequentemente, foi possível a síntese de diferentes 3- (alquicacogenoil)-2-benzofenil[b]selenofeno[2,3d] calcogenofenos a partir de reações de ciclização do tipo cascata de 2-alquinil-feniléteres mediadas por dicalcogenetos de diorganoíla alquílicos e cloreto férrico hexahidratado. Através deste protocolo foi possível sintetizar, de maneira satisfatória (35 a 89% de rendimento), uma série de benzocalcogenofenos fundidos a calcogenofenos utilizando condições de reação relativamente bandas uma vez que os experimentos foram realizados na temperatura de 39°C e sem a necessidade de atmosfera inerte, ou seja, em atmosfera ambiente.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2015. O presente trabalho trata do planejamento e síntese de moléculas biologicamente importantes contendo selênio. Foram preparadas duas classes destes compostos: disselenetos derivados de anfetaminas e compostos heterocíclicos derivados do ebselen. Além da preparação, estudaram-se as aplicações biológicas destas substâncias, como antioxidantes. Inicialmente é apresentada a síntese dos disselenetos derivados de anfetaminas. A estratégia sintética adotada para a preparação destes compostos permitiu a obtenção dos produtos desejados em poucas etapas reacionais e com rendimentos globais elevados, através de reações de acoplamento entre disselenetos contendo ácidos carboxílicos e aminas apropriadas com atividades biológicas. Em seguida, esses compostos foram avaliados quanto ao seu potencial antioxidante. Inicialmente, testados como miméticos da enzima GPx, que atua no nosso organismo, na oxidação de tióis a dissulfetos, utilizando peróxido de hidrogênio como agente oxidante. Os resultados encontrados evidenciaram que a maior parte dos compostos sintetizados foi capaz de reduzir o peróxido de hidrogênio por meio da oxidação do tiofenol, sendo que o disseleneto mais ativo apresentou velocidade cerca de 9 vezes maior que o ebselen. Adicionalmente, todos os compostos sintetizados se mostraram eficientes na inibição da formação de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), induzidas por ferro e, muitos deles foram capazes de atuar como substratos da enzima tiorredoxina redutase (TrxR). Através dos estudos de ressonância magnética nuclear de selênio e hidrogênio foi demonstrada a interação intramolecular existente entre o átomo de selênio e o oxigênio presente na molécula, bem como, encontrou-se evidências do possível mecanismo da reação de redução de peróxido de hidrogênio, utilizando ditiotreitol (DTT) como cofator, respectivamente, sendo este um teste alternativo para análise GPx like. Na segunda parte do trabalho, foi desenvolvida uma metodologia sintética simples e rápida para a obtenção de uma série de benzisoselenazol-3(2H)-onas N-substituídas (derivados do ebselen) e benzisosulfonazol-3(2H)-onas N-substituídas. Este método consistiu na formação de anéis heterocíclicos de cinco membros pela ciclização intramolecular de disselenetos e dissulfetos contendo amidas, na presença de iodo molecular e trietilamina em quantidades equivalentes. Além disso, foi avaliada a capacidade desses compostos de atuarem como miméticos da enzima glutationa peroxidase (GPx). Um cenário muito promissor foi observado para o uso catalítico dos compostos derivados do ebselen como miméticos desta enzima, uma vez que todos apresentaram atividade superior ao ebselen. Abstract : The present study deals with the design and synthesis of selenium-containing biological relevant compounds. Two distinct classes of compounds were designed and synthesized: amphetamine containing diselenides and ebselen like derivatives. Besides the preparation, the biological application of these compounds as antioxidants has been evaluated. The first part of this work reports the synthesis of diselenides containing an amphetamine core. The synthetic strategy involves a coupling between preformed aryl diselenide bearing a free carboxylic acid with a series of biologically relevant amines, affording the formation of the desired products in few steps and high overall yields. The obtained compounds were fully investigated in terms of antioxidant properties. The GPx like activity was studied evaluating the ability of these new compounds on catalyze the oxidation of thiophenol into the corresponding disulfide in the presence of hydrogen peroxide as stoichiometric oxidant. The most active diselenide showed to be 9 times more effective than ebselen, a well studied selenium containing drug. Additionally, all the obtained diselenides showed an interesting inhibition of lipid peroxidation in brain homogenates and some of them acted also as substrate of the enzyme thioredoxin reductase (TrxR). Nuclear Magnetic Resonance analysis showed the presence of a non bonding interaction between the selenium and oxygen atom that can modulate the GPx-like activity. The same technique has been used to study the mechanism as well as the ongoing catalytic oxidation of dithiothretol (DTT) in the presence of hydrogen peroxide as an alternative test for the evaluation of the antioxidant activity. The second part of this study refers to a simple, fast and efficient synthesis of a series of N-substituted benzisoselenasol-3(2H)-ones and benzisosulfonazol-3(2H)-ones starting from the corresponding diselenides and disulfides, respectively. The cyclization is activated by the iodine-mediated oxidation of the chalcogen-chalcogen bond in the presence of triethylamine and occurs in all the cases in almost quantitative yields. The evaluation of the GPx-like activity disclosed an interesting scenario, once that all the tested compounds exhibited superior activity compared to the standard and well known ebselen.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, 2015. O presente trabalho descreve a síntese e avaliação de selenoésteres derivados de diidropirimidinonas (DHPM) como potenciais fármacos no tratamento da doença de Alzheimer. A série de selenoésteres foi sintetizada através de uma rota sintética modular e apresenta alta diversidade estrutural com rendimentos moderados. Os selenoésteres tiveram sua atividade antioxidante avaliada por diferentes ensaios, como inibição da peroxidação lipídica, atividade quelante de ferro e GPx-like. Além disso, foi avaliada a capacidade dos compostos como inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChE). Os compostos apresentaram atividade antioxidante em todos os ensaios, inibindo de forma eficiente a peroxidação lipídica, atuando como bons agentes quelantes de Ferro (II) e também apresentando potencial como miméticos da enzima GPx. Somando-se a atividade antioxidante, os compostos apresentaram atividade inibidora da enzima AChE, sendo alguns deles superiores ao fármaco galantamina. Em suma, foi obtida uma série de seleno-DHPM com alto valor agregado e grande potencial para aplicação como fármacos com ação antioxidante e anticolinesterásica para o desenvolvimento de agentes multi-alvo aplicáveis no tratamento da doença de Alzheimer. Abstract : The present work describes the synthesis and evaluation of selenoesters derived from dihydropyrimidinones as potential drugs for the treatment of Alzheimer´s disease. A series of selenoesters were obtained with high structural diversity in moderate yields through a short and modular synthetic route. The antioxidant activity was evaluated by TBARS assay, iron chelation assay and GPx-like activity. The compounds were also evaluated as acetylcholinesterase inhibitors (AChEi). Overall, the compounds demonstrated good antioxidant activity, since they presented excellent lipid peroxidation inhibition, good iron chelation activity and also potential as glutathione peroxidase mimetics. In addition, the compounds showed acetylcholinesterare inhibitory activity and some of them presented superior activity than the standard drug galantamine. Therefore, the series of seleno-dihydropyrimidinones herein described displayed a great potential for the development of antioxidant and anticholinesterasic agents in the search for new multi-targeted therapheutics in the treatment of Alzheimer´s disease.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2015. No presente trabalho, desenvolveu-se uma nova metodologia sintética eficiente, simples e ambientalmente adequada para a síntese de compostos 1,3-diinos simétricos e não-simétricos. O esqueleto 1,3-diino ocorre em diversos produtos naturais com potenciais atividades biológicas e/ou farmacológicas. Além disso, os diacetilenos conjugados são blocos construtores importantes numa série de reações orgânicas.A metodologia envolve homoacoplamento e acoplamento cruzado de alcinos terminais, na presença de 1,5 eq de TMEDA e CuI em quantidade catalítica. As reações foram conduzidas a 100 ºC sob irradiação de micro-ondas em tempos de 10 minutos na ausência de solvente. A estratégia sintética adotada permitiu a obtenção de diferentes compostos 1,3-diinos simétricos e não-simétricos em rendimentos variando de 21 a 98%.Como principais vantagens do método desenvolvido, podem-se citar a economia energética, uma vez que a irradiação de micro-ondas proporcionou a diminuição dos tempos reacionais, a não utilização de bases e/ou solventes, a simplicidade operacional e a minimização na geração de resíduos. Abstract : In the present work, we developed a simple, efficient and environmentally friendly synthetic methodology for the synthesis of symmetric and asymmetric 1,3-diynes compounds. The 1,3-diyne skeleton occurs in several natural products with potential biological and/or pharmacological activities. Besides, conjugated diynes are important building blocks in several organic reactions.The methodology involves homocoupling and cross-coupling of terminal alkynes in the presence of 1.5 eq. of TMEDA and catalytic amount of CuI. The reactions were carried out at 100 °C for 10 minutes under microwave irradiation in the absence of solvent. The synthetic strategy adopted afforded different compounds 1,3- diynes symmetrical and ansymmetrical in 21-98 % yield.The main advantage of the developed method, may be mentioned saving of energy, since microwave irradiation gave the decrease in reaction times, no use of bases and / or solvents, operational simplicity and minimizing the generation of waste.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2014. Nesta tese de doutorado realizou-se a síntese de uma nova classe de compostos organoselênio bioativos, que são as selenodiidropirimidinonas. Para tanto, uma rota sintética curta e linear foi estabelecida para síntese destes compostos, e através desta foi possível obter as diidropirimidinonas com grande diversidade estrutural e funcionalizadas com grupamentos selenetos, disselenetos, selenocianatos, selenoesteres e calcogenouréias imidazólicas. A série dos selenocianatos derivados de diidropirimidinonas foi avaliada quanto a sua atividade como inibidores da enzima acetilcolinesterase, como quelantes do átomo de ferro (II) e também como antioxidantes através dos mecanismos da glutationa peroxidase, poder redutor e capacidade antioxidante total. Todos os compostos testados apresentaram atividade como inibidores da acetilcolinesterase próximo ao fármaco padrão galantamina, sendo que alguns compostos foram mais ativos que este. Todos os compostos também apresentaram atividade como miméticos da glutationa peroxidase e boa capacidade antioxidante através dos demais testes realizados. Com a metodologia proposta, foi possível sintetizar uma série de novas seleno-diidropirimidinonas e demonstrar sua ação como inibidores da acetilcolinesterase e como antioxidantes, bem como quelantes do átomo de ferro (II). Os compostos sintetizados apresentam um grande potencial como novos candidatos a fármacos multi-alvo para o tratamento da doença de Alzheimer. Abstract : In this thesis the synthesis of a new class of bioactive organoselenium compounds was performed, the seleno-dihydropyrimidinones. A short and linear synthetic route was optimized for the synthesis of the selenodihydropyrimidinones, and the dihydropyrimidinones were obtained with high structural diversity containing selenides, diselenides, selenocyanides, selenoesthers and imidazolic chalcogen ureas as substituents. The selenocyanides derived from dihydropyrimidinones were evaluated as acethylcolinesterase inhibitors, iron chelators and also as antioxidants through the glutathione peroxidase mechanism, reduction power and total antioxidant capacity, respectively. All tested compounds were as active as the standard as acethylcolinesterase inhibitors, being some compounds more active than the standard galanthamine. All compounds also presented glutathione peroxidase mimetic activity and showed good antioxidant properties by several mechanisms. Thus, a new series of seleno-dihydropyrimidinones was synthesized and demonstrated excellent acethylcholinesterase inhibition, as well as antioxidant and iron chelator properties. The synthesized compounds can be considered as a very promissor multi-targeted agents for the treatment of Alzheimer s disease.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-graduação em Química, Florianópolis, 2014 No presente trabalho desenvolveram-se novas metodologias para a síntese de 3-selenil- e 3-sulfenil-indóis, bem como para a seleno-funcionalização de estirenos, através de métodos rápidos, sem solvente e sem metais, conferindo-lhes um caráter ambientalmente adequado na preparação desses compostos, sintética e biologicamente importantes. A preparação dos 3-calcogenil-indóis envolveu uma metodologia sob irradiação de micro-ondas, em um meio reacional livre de solvente. Nessa metodologia, as reações foram realizadas a partir de indóis e dicalcogenetos de diorganoíla, 5 mol% de iodo molecular e 3 equivalentes de DMSO como oxidante. A estratégia sintética adotada permitiu a obtenção de uma série de 3-calcogenil-indóis em até 97% de rendimento em somente 5 minutos de reação. Na segunda etapa do trabalho, o sistema DMSO/I2 catalítico foi empregado na reação de calcogenilação de estirenos com dicalcogenetos de diorganoíla, seguido da adição de um nucleófilo para levar a compostos b-alcóxi calcogenetos. De maneira similar, utilizou-se uma metodologia envolvendo reações sem solvente, sob irradiação de micro-ondas, pelo do uso de 20 mol% de I2 e 1 equivalente de DMSO. Nessa transformação empregou-se uma série de estirenos com diferentes substituintes, dicalcogenetos de diorganoíla e diversos nucleófilos. Os compostos b-alcóxi-calcogenados foram obtidos com rendimentos de até 94% em somente 10 min de reação. Empregaram-se, ainda, substratos quirais, de maneira a se obter os produtos de alcóxi-selenilação em bons excessos diastereoisoméricos. Observou-se que a utilização de um disseleneto quiral como reagente de partida na reação de metóxi-selenilação do estireno, formou o produto desejado em bom rendimento e excesso diastereoisomérico. Finalmente, o (-)-mentol foi utilizado como nucleófilo na reação entre o estireno e o disseleneto de difenila gerando o produto de alcóxi-selenilação, em rendimento e excesso diastereoisomérico moderados. Abstract: In this work a new and eco-friendly approach for the synthesis of 3-chalcogenil-indoles and the seleno-functionalization of styrenes via a fast, solvent- and metal-free method was developed.The preparation of 3-chalcogenil-indoles was accomplished under microwave irradiation in short reaction times. In order to prepare the desired products, indoles, diorganoyl dichalcogenides, molecular iodine (5 mol%) and DMSO as oxidant, were used. The synthetic strategy adopted allowed to obtain a series of 3-chalcogenil-indoles in yields up to 97%, in only 5 minutes. In the second part of this work, the catalytic system DMSO/I2 was employed in the alkoxy-chalcogenylation reaction of styrenes in order to prepare b-alkoxy-chalcogenydes. Similarly, a protocol involving solvent-free reaction media under microwave irradiation was used. In this transformation, a series of styrenes and diorganoyl dichalcogenides reacted with a series of nucleophiles in the presence of 20 mol% of I2 and 1 equivalent of DMSO. The b-alkoxy-chalcogenides were obtained in yield up to 96%, in only 10 min of reaction. Furthermore, chiral non-racemic substrates were employed in order to obtain the alkoxy-selenylation products in good diastereisomeric excesses. By the use of sulfur-containing chiral diselenide as starting material, the protocol afforded the desired product in good yield and diastereoisomeric excess. Finally, (-)-menthol was used as chiral non-racemic nucleophile in the alkoxy-selenilation reaction between styrene and diphenyl diselenide, generating the desired product in moderate yield and diastereoisomeric excess.

(Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2014 No presente trabalho desenvolveu-se uma nova metodologia sintética ambientalmente amigável, eficiente e simples para preparação de uma série de 3-selenil-indóis. A metodologia desenvolvida envolve a reação entre indóis funcionalizados e diferentes tipos de disselenetos orgânicos, na presença de K2CO3 em quantidade catalítica por um período de 2 horas a 60°C. Nessa metodologia utilizou-se etanol como solvente, que é de fonte renovável e não tóxico. A estratégia sintética adotada permitiu a obtenção de diferentes 3-selenil-indóis com rendimentos que variaram de moderados a excelentes. Cabe salientar que a metodologia desenvolvida está de acordo com vários princípios da química verde, tais como: reação catalítica, economia atômica, uso de solventes de fontes renováveis e não tóxicos, contempla a prevenção de resíduos e é realizada em atmosfera aberta. Abstract: In the present work, it was developed a new, efficient and simple environmentally friendly synthetic methodology to prepare a series of 3-selenyl-indoles.The developed methodology involves the reaction of functionalized indoles of with different types of organic diselenide, employing catalytic amounts K2CO3 in 2 hours at 60 °C. In this methodology ethanol was used as a solvent which is renewable and nontoxic.The synthetic strategy used allowed to preparation of different types of3-selenyl-indoles in moderate to excellent yields. It should be emphasized that this methodology is in agreement with several principles of green chemistry, such as atomic economy, use of renewable and nontoxic solvents, waste prevention, open to air and catalysis.

Orientador: Carlos Roque Duarte Correia Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Tetrafluoroboratos de arenodiazônio são compostos estáveis e de fácil preparo que têm sido largamente empregados na reação de Heck-Matsuda, permitindo o desenvolvimento de métodos rápidos, brandos e livres de fosfinas. No tocante à arilação direta de compostos (hetero)aromáticos, uma metodologia que emergiu na década de 2000 e que dispensa a necessidade de pré-funcionalização de ambos os parceiros de acoplamento, sais de arenodiazônio foram empregados com sucesso como fontes de radicais arílicos. Por outro lado, a arilação direta de (hetero)aromáticos com sais de arenodiazônio através da catálise por metais de transição havia sido relatada, até há pouco, em apenas um trabalho na literatura (de 1999), com os rendimentos obtidos sendo, na melhor das hipóteses, modestos. Isto posto, resta claro que o desenvolvimento de uma metodologia que explore sais de arenodiazônio em arilações diretas catalisadas por metais de transição seria um avanço importante na química destes sais. Com isso, no presente trabalho foi desenvolvida uma metodologia rápida e em condições brandas para a arilação de indóis, benzofurano e benzotiofeno empregando-se paládio como catalisador. A alta nucleofilicidade dos indóis, que tendem a reagir com sais de arenodiazônio formando compostos azo (corantes), pôde ser contornada, com os produtos monoarilados desejados sendo obtidos com altas regiosseletividades e bons rendimentos. Também foi estudado o comportamento de outros heteroaromáticos, como furanos e o tiofeno, em arilações diretas com sais de arenodiazônio via paládio. Estudos mecanísticos forneceram evidências de que as reações apresentadas operam a partir de uma espécie altamente eletrofílica de arilpaládio catiônico que vem a ser atacada pelos compostos heteroaromáticos eletronicamente ricos Abstract: Aryldiazonium tetrafluoroborates are stable, easy-to-prepare compounds that have been largely employed in Heck-Matsuda reactions, allowing the development of fast, mild and phosphine-free methods. Regarding direct arylations of (hetero)aromatic compounds, an area of research that emerged at the beginning of the current century, arildiazonium salts have been employed mainly as radical sources; on the other side, only one example in the literature (dating from 1999) presented arylations of heteroaromatic compounds with aryldiazonium salts in a non-radicalar, transition metal-catalyzed process, with poor yields being observed. With that in mind, it is clear that a methodology exploiting the full potential of aryldiazonium salts in a non-radicalar fashion is highly desirable. Therefore, in the present work a methodology for the direct arylation of indoles, benzofuran and benzothiophene employing palladium as catalyst is presented. The high nucleophilicity of indoles, that are prone to react with these salts to furnish azocompounds (dyes), could be surpassed, with the desired monoarylated products being obtained with both high yields and regioselectivity. The behaviour of 2-methylfuran and thiophene was also investigated. Mechanistically, evidences pointing to the formation of a highly electrophilic cationic arylpalladium species that is attacked by the electronrich heterocycles are presented Doutorado Química Orgânica Doutor em Ciências

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2013. No presente trabalho desenvolveram-se novas rotas sintéticas para a síntese de disselenetos orgânicos funcionalizados através de metodologias rápidas e simples. Inicialmente, foram preparados disselenetos de diarila/dialquila, por reação de acoplamento utilizando CuO nanoparticulado e sob irradiação de micro-ondas. As reações foram realizadas em um sistema one pot, pela mistura de iodetos de arila ou alquila, Se0, KOH, e CuOnano em DMSO. Os produtos foram obtidos em 52 a 94% de rendimento, em somente 7 min de reação. Por essa metodologia, também foram preparados diteluretos e dissulfetos orgânicos. Na segunda etapa do trabalho, foram preparados disselenetos de diarila, com a presença do grupo amino na posição orto do anel aromático, a partir de uma metodologia robusta e eficiente. Inicialmente, foram preparados disselenetos de o-bis-nitrobenzenos, via reação de subsituição nucelofílica aromática de o-halonitrobenzenos e uma espécie dinucleofílica de selênio (K2Se2), gerada pela reação de Se0 e KOH. Após, os nitrocompostos foram reduzidos com FeSO4.7H2O, levando a obtenção de uma série de disselenetos o-bis-anilinas em bons rendimentos. Por fim, os disselenetos de o-bis-anilinas foram avaliados quanto a sua atividade GPx-like, os quais apresentaram resultados satisfatórios, e empregados como materiais de partida para a preparação de compostos heterocíclicos contendo selênio. Abstract : In the present work, a fast and simple approach for the synthesis of a series of organic diselenides with high structural diversity was developed. In the first step the preparation of the organic diselenides was performed by microwave-assisted cross coupling reaction catalyzed by CuO nanoparticles. In this methodology, the reactions were carried out in one pot system by a mixture of aryl or alkyl iodides with elemental selenium in the presence of KOH and CuO nanoparticles in DMSO. This synthetic route afforded the desired diselenides 2a-l in 52 to 94 % yield in short reaction time. Furthermore, by using the same methodology the organic ditellurides 3a-f and disulfides 4a-f were prepared in moderated to good yields. In the second part of this work, functionalized organic diselenides with the indispensable presence of amino group in the orto position of aromatic ring were prepared. These compounds are difficult to obtain mainly in scale-up, but are important intermediates for the preparation of others compounds with useful synthetic and/or biologic proprieties. Initially, the o-bisnitrobenzene diselenides 6a-g was prepared by nucleophilic aromatic substitution (SNAr) of o-halonitrobenzenes 5 with selenium nucleophilic specie (K2Se2), generated by the reaction of selenium and potassium hydroxide. Next, the o-bisnitrobenzene diselenides 6a-f were reduced to a series of o-bisaniline diselenides 7a-f using iron(II) sulfate (FeSO4.7H2O), in good yields. The o-bis-aniline diselenides 7a-b were used as starting materials for the preparation of selenium heterocycle compounds. Thus, in preliminary studies it was observed that CuO nanoparticle-catalyzed the reaction of diselenides 7a-b with 2- bromo-1-iodobenzene giving of phenoselenazines 8a-b in moderated yields. In addition, the structure-activity relationships for o-bisaniline diselenides 7a-e was evaluated as a potential glutatione peroxidase mimetics. Noteworthy, it was observed that the diselenide 7c with electron donating group was the most active compound of the series 7a-e and it was four times more efficient than the Ebselen standard.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2011 No presente trabalho desenvolveu-se uma metodologia sintética para a obtenção de tiol ésteres a partir de cloretos de ácidos, dissulfetos de diorganoíla e óxido de cobre nanoparticulado. Além disso, utilizou-se líquidos iônico como solvente e irradiação de micro-ondas. Nesta metodologia, não está envolvido o uso de bases/agentes redutores, caracterizando o processo ambientalmente adequado. Além disso, utilizou-se dissulfetos de dioganoíla como material de partida, o que torna a metodologia atraente, pois evitou-se o uso de tióis que apresentam odores desagradáveis. Adicionalmente, sintetizou-se tiocarbonatos contendo interessantes funcionalidades. Quando se utilizou cloroformiato de benzila e cloroformiato de 9- fluorenilmetila os correspondentes tiocarbonatos foram obtidos em rendimentos satisfatórios. Ao término da síntese dos tiol ésteres, foi realizada a reciclagem do líquido iônico, onde observou-se que ele pode ser reutilizado até 3 vezes com perda mínima no rendimento da reação. Também foi realizado o trabalho de recuperação do catalisador CuO nano e o estudo de seu desempenho em nesta metodologia, com o passar dos ciclos. A recuperação do catalisador foi eficiente, uma vez que se mostrou efetivo até a 2ª recuperação. Os tiol ésteres sintetizados por esta metodologia foram obtidos com rendimentos satisfatórios que variaram de 15 até 96%. In the present work, we developed a new synthetic methodology for the synthesis of thiol esters , starting from acid chloride, diorganyl disulfides and copper nanoparticle. In addition, we used ionic liquid as solvent and microwave irradiation. In this metodology, there is not involving the use of bases/reducing agents, characterizing the process environmentally sound. In addition, we used the diorganyl disulfides as starting material, which makes our approach attractive because it avoided the use of thiols that have unpleasant odors. Additionally, summed up thiocarbonates containing interesting features. When we used benzyl chloroformate and 9-fluorenylmethyl chloroformate the corresponding thiocarbonates were obtained in satisfactory yields. At the end of the synthesis of thiol esters, was performed the recover of the ionic liquid , where we can observe that it can be reused up to 3 times with minimal loss in yield of the reaction. Was also carried out work on recycling the catalyst CuO nano and performance study for our methodology, over the cycles. The recovery of the catalyst was efficient, since it was effective until the 2nd cycle. The thiol esters synthesized by this method were obtained with satisfactory yields ranging from 15 to 96 %.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2011 O presente trabalho apresenta a síntese de uma série de selenetos e selenóxidos com grande diversidade estrutural e a avaliação de seus potenciais para mimetizar a enzima glutationa peroxidase. Para este estudo empregou-se o método de Tomoda, o qual utiliza H2O2 como peróxido e PhSH como substituto da glutationa e acompanha-se a 305 nm a formação do PhSSPh (produto oxidado da reação). A estratégia sintética adotada permitiu a preparação de diversos compostos e, consequentemente, o estudo da relação de suas estruturas/atividades. Além disso, a partir de evidências cinéticas, foi proposto um novo ciclo catalítico para os mesmos, quando empregados na reação de oxidação de PhSH com H2O2. Os catalisadores de selênio sintetizados e empregados nesse estudo foram: Ebselen 1, benzil fenil seleneto 2, 1-(2-(benzil)benzilseleneto)pirrolidina 3, benzil fenil selenóxido 4, benzil(4-metóxifenil)selenóxido 5, benzil(3,5- bis(trifluorometil)fenil)selenóxido 6, (2-(benzil)fenilselenóxido)metanol 7, 1-(2- (benzil)benzilselenóxido)pirrolidina 8. Sabe-se que compostos orgânicos de selênio são catalisadores eficientes em uma variedade de reações de oxidação utilizando peróxidos, incluindo GPx like. Esta capacidade está intimamente associada à natureza eletrônica dos substituintes do catalisador. Sendo assim, com os compostos 2 - 8 em mãos, partiu-se para a investigação do uso dos mesmos, em quantidades catalíticas para obter-se a relação entre suas estruturas e atividades como miméticos da GPx, utilizando o Ebselen 1 como padrão. As atividades dos compostos foram apresentadas em termos de velocidades iniciais, a partir de um gráfico traçado pela Absorbância (em 305 nm) em função do Tempo. Os selenóxidos 4, 5 e 6 apresentaram atividade semelhante, concluindo-se que no mecanismo desse tipo de compostos como miméticos da GPx, os substituintes (doadores ou retiradores de elétrons) não causam grande influência na atividade catalítica. Porém, quando empregou-se os selenóxidos 7 e 8, houve um significativo aumento da velocidade de formação do produto (PhSSPh) em comparação com os outros selenóxidos. Esta diferença de atividade foi associada ao fato de que nos selenóxidos 7 8 os átomos de nitrogênio ou oxigênio podem quelar-se ao átomo de selênio. Com o intuito de determinar o mecanismo da reação, realizou-se alguns ensaios em quantidades estequiométricas, a fim de facilitar a observação da formação do PhSSPh. Foram preparadas soluções dos compostos 2 e 4 como ativadores de H2O2, na oxidação de PhSH, ambas em metanol. O mecanismo da reação de selenetos e selenóxidos como miméticos da GPx, utilizando-se PhSH como cofator, foi revisado. As evidências experimentais e cinéticas observadas sugeriram que durante a oxidação de PhSH pelos selenóxidos na presença de H2O2 uma nova espécie, presume-se que seja a perhidróxi selenona, foi formada. Esta espécie é um melhor agente oxidante do que o selenóxido. Isso se deve, pois nos ensaios realizados, a velocidade inicial de oxidação do PhSH frente ao H2O2, ativada por selenóxidos, foi 9000 vezes maior do na reação sem peróxido. Além disso, selenóxidos não foram reduzidos ao correspondente seleneto, como era descrito previamente, uma vez que isolou-se o mesmo depois de 30 minutos de reação.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico In the first part of this work, a series of organochalcogen propargyl aryl ethers (19 examples) was easily prepared by reaction of propargyl aryl ethers and different organochalcogen electrophilic species. In general, the ethers were satisfactorily obtained in 50 to 80% yield. After that, the organochalcogen propargyl aryl ethers were submitted to intramolecular electrophilic cyclization reaction, using iodine and tellurium electrophilic reagents. Through this methodology, we were able to obtain a wide range of 4-organochalcogen-2H-chromenes (26 examples), regioselectively, in 40 to 83% yield. In order to evaluate the versatility of the obtained 2H-chromenes as precursors to the synthesis of different functionalized chromenes, the 3-iodo-4-(n-butylseleno)-2H-chromene was submitted to palladium-catalyzed Negishi coupling reactions with different organozinc reagents and, to CuI-catalyzed coupling reaction with arylthiols. The corresponding 3-aryl-4-(n-butylseleno)-2H-chromenes (3 examples), obtained from Negishi coupling, as well as the 3-arylthio-4-(n-butylseleno)-2H-chromenes (3 examples) were isolated in 65 to 91% yield. In a second stage, we developed an alternative and regioselective method to promote the intramolecular cyclization of alkynyl aryl ketones, by employing FeCl3 and differently substituted diorganyl diselenides as promoter agents of this process. Through this cyclization protocol we could satisfactorily synthesize a series of 3-organochalcogen-4H-chromen-4-ones (26 examples, in 60 to 87%), using relatively mild reaction conditions, since all the experiments were carried out at 25 °C, under ambient atmosphere. Este trabalho relata a síntese de uma série de éteres organocalcogeno arilpropargílicos (19 exemplos), facilmente preparada a partir da reação entre éteres arilpropargílicos e diferentes espécies eletrofílicas, derivadas de organocalcogênio. Em geral, os éteres derivados de organocalcogênio foram obtidos de maneira satisfatória, em rendimentos de 50 a 80%. Posteriormente, os éteres organocalcogeno arilpropargílicos foram submetidos à reação de ciclização eletrofílica intramolecular, mediada por reagentes eletrofílicos de iodo e telúrio. Através desta metodologia, tornou-se possível a obtenção de uma gama de 4-organocalcogeno-2H-cromenos (26 exemplos), regiosseletivamente, em rendimentos que variaram de 40 a 83%. A fim de avaliar a versatilidade dos 2H-cromenos obtidos, como precursores para a síntese de cromenos com diferentes funcionalizações, o 3-iodo-4-(seleno-n-butil)-2H-cromeno foi submetido às reações de acoplamento do tipo Negishi, catalisadas por sais de paládio, com diferentes reagentes de organozinco e, às reações de acoplamento catalisadas por CuI com tióis arílicos. Os correspondentes 3-aril-4-(seleno-n-butil)-2H-cromenos (3 exemplos), oriundos do acoplamento de Negishi, bem como os 3-tioaril-4-(seleno-n-butil)-2H-cromenos (3 exemplos), foram isolados em rendimentos entre 65 e 91%. Subsequentemente, desenvolveu-se um método alternativo e regiosseletivo para promover a reação de ciclização intramolecular de cetonas alquinilarílicas, empregando-se FeCl3 e disselenetos de diorganoíla diferentemente substituídos, como agentes promotores deste processo. Através deste protocolo de ciclização pode-se sintetizar, de maneira satisfatória (60 a 87% de rendimento), uma série de 3-organocalcogeno-4H-cromen-4-onas (26 exemplos), utilizando condições de reação relativamente brandas, uma vez que os experimentos foram realizados a temperatura de 25 °C e sem a necessidade de uma atmosfera inerte, ou seja, em atmosfera ambiente.

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Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química No presente trabalho, desenvolveu-se uma nova metodologia ambientalmente adequada para a síntese de tioéteres alílicos a partir de tióis e álcoois alílicos. A metodologia desenvolvida não emprega catalisadores metálicos, aditivos ou solventes para promover a reação, e ocorre diretamente sobre o álcool alílico, sem a necessidade da transformação do álcool em um bom grupo abandonador. O aquecimento reacional é realizado através de irradiação de micro-ondas sendo este um processo ambientalmente adequado. Em geral, a metodologia mostrou-se eficiente na síntese dos tioéteres alílicos com rendimentos satisfatórios, variando de 21 a 88%. A estratégia sintética adotada se mostrou seletiva para determinados álcoois alílicos. Durante os testes observou-se que na síntese de alguns tioéteres alílicos houve a formação de mistura regioisomérica com diferentes proporções entre os regioisômeros. Em vista disso, foi desenvolvido um estudo teórico computacional utilizando o programa Gaussian 09 e Gauss View 5.0, o qual está baseado na Teoria do Funcional de Densidade (DFT) com o objetivo de explicar a seletividade destas reações e a proporção observada experimentalmente nas misturas regioisoméricas. Com base nos dados deste trabalho, foi possível propor um mecanismo que consiste em duas etapas sendo a primeira uma reação ácido-base entre o tiol e o álcool e a segunda uma reação de substituição nucleofílica unimolecular. Além disso, vale a pena ressaltar que a metodologia está de acordo com vários pontos da química verde, tais como: economia atômica, o não uso de solventes bem como a prevenção de resíduos.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química A síntese e caracterização de novos materiais funcionais baseados em moléculas orgânicas contendo átomos de selênio em sua estrutura são descritas. Essas moléculas foram desenvolvidas de maneira a exibir propriedades líquido-cristalinas. Suas propriedades térmicas, avaliadas por DSC, TGA e por MOLP, e suas propriedades ópticas, investigadas através de seus espectros de absorção e emissão, são descritas. A presente tese apresenta duas séries de compostos: 1) Seleno-Oxadiazóis: Esta série é composta por selenetos e disselenetos líquido cristalinos, contendo N-heterociclos, que mostram ser novos materiais moleculares luminescentes, com arquitetura molecular não-convencional. Foi desenvolvida uma nova condição reacional para o acoplamento de ânions selenolatos com haletos de arila contendo o heterociclo 1,2,4-oxadiazol ou o heterociclo 1,3,4-oxadiazol, utilizando CuO nanoparticulado como catalisador. Esses compostos exibiram forte fluorescência azul e fases líquido-cristalinas esméticas, típicas de CLs calamíticos; 2) Seleno-Colesterol: Preparou-se uma série de compostos simétricos e não-simétricos derivados do esteróide colesterol, com átomos de selênio em sua estrutura. Por último, os seleno-colesterois foram obtidos através da reação de esterificação entre o colesterol e diferentes ácidos carboxílicos contendo as funções selenetos ou disselenetos, utilizando o sistema DCC/DMAP para ativar o grupo carboxila. Esses compostos apresentaram comportamento líquido cristalino, predominando as fases esméticas. Synthesis and characterization of new functional materials based on organic molecules containing selenium in its structure are described. These molecules were designed in order to show liquidcrystalline properties. Their thermal properties were evaluated by DSC, TGA and POM, and their optical properties have been investigated through their absorption and emission spectra. This thesis present two series of compounds: 1) Seleno-Oxadiazoles: this series comprises liquid crystalline selenides and diselenides, containing N-heterocycles, which appeared to be new molecular luminescent materials with unconventional molecular composition. We developed new reaction conditions for the coupling of selenolate anions with aryl halides containing the heterocycle 1,2,4-oxadiazol or 1,3,4-oxadiazol, using CuO nanoparticulate as catalyst. These compounds exhibited strong blue fluorescence and smectic liquidcrystalline phases, typical of calamitic LCs; 2) Seleno-Cholesterol: a new series of symmetrical and non-symmetrical compounds derivative of the steroid cholesterol was prepared, containing selenium atoms in then structures. The compounds were obtained through esterification reaction between cholesterol and different carboxylic acids containing selenides and disselenides functions, using DCC/DMAP to activate the carboxyl group. These compounds showed a liquid crystalline behavior, predominantly smectic phases.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florinaópolis, 2012 No presente trabalho, desenvolveram-se novas rotas sintéticas para a síntese de selenol ésteres e carbamatos de 9-fluorenilmetila através de uma metodologia rápida, sem atmosfera inerte e sem solvente, conferindo um caráter mais "verde" na preparação desses compostos sinteticamente importantes. A preparação dos selenol ésteres envolveu uma nova metodologia sem solvente, em ausência de atmosfera inerte e sob irradiação de micro-ondas. Utilizou-se como materiais de partida cloretos de ácidos, disselenetos de diorganoíla e zinco como redutor da ligação Se-Se. Dessa forma, a estratégia sintética adotada para a síntese dos selenol ésteres permitiu a obtenção dos mesmos em somente 2 minutos de reação e em até 95% de rendimento (Esquema 1). Adicionalmente, utilizando a mesma metodologia, porém empregando cloroformiatos de organoíla como fonte eletrofílica, sintetizou-se 3 diferentes selenocarbonatos, os quais podem ser considerados grupos protetores de composto organoselênio (Esquema 2). Na segunda parte do trabalho, foram sintetizados carbamatos de 9-fluorenilmetila, os quais são importantes protetores de aminas. De maneira similar, utilizou-se uma metodologia envolvendo reações sem solventes, sem atmosfera inerte e sob irradiação de micro-ondas. Para a síntese das aminas Fmoc-protegidas empregou-se cloroformiato de 9-fluorenilmetila e diferentes tipos de aminas. Dessa forma, os compostos desejados 8 foram convenientemente sintetizados em até 96% rendimento em somente 5 minutos de reação (Esquema 3). Abstract : In the present work, we have developed two efficient and eco-friendly approaches for the synthesis of selenol esters and for the Fmoc protection of amines. Indeed, the preparation of selenol esters was accomplished by a new solvent-free methodology without solvent, without inert atmosphere under microwave irradiation. In order to prepare the desired selenol esters we used acyl chlorides, diorganyl chlorides and zinc as a reducing agent of Se-Se bond. This novel solvent-free approach gave good to excellent isolated yields of desired products within only 2 minutes (Scheme 1). Furthermore, by using the same green approach we attempted to synthesize different selenocarbonates bearing interesting functionalities. Gratifyingly, the corresponding products were obtained with satisfactory yields as can be seen in Scheme 2. In the second part of the work, we report an efficient, quick and eco-friendly method for the Fmoc protection of amines. Similarly, we developed a novel solvent-free approach which resulted in good to excellent isolated yields of the desired products within only 5 min under microwave irradiation (Scheme 3).

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-graduação em Química No presente trabalho desenvolveu-se uma nova metodologia sintética para a obtenção de seleno- e teluro acetilenos. Para isto, foram reagidos acetilenos terminais, dicalcogenetos de diorganoíla, carbonato de potássio e óxido de ferro nanoparticulado como catalisador. O método descrito proporciona uma boa economia atômica, partindo de substratos simples e de fácil manipulação. Além disso, o uso de Fe3O4 nano como catalisador torna a metodologia atraente, pois é um reagente barato, não tóxico e pode ser facilmente recuperado por separação magnética. Adicionalmente, estendeu-se a metodologia para diversos dicalcogenetos e alcinos, a fim de se obter uma série de seleno- e teluro acetilenos com grande diversidade estrutural, bem como verificar o efeito do substituinte nos rendimentos reacionais. Os calcogeno acetilenos sintetizados por esta nova metodologia se apresentaram com rendimentos satisfatórios que variaram de 55 até 91%. Ao término da síntese dos seleno- e teluro acetilenos e com o intuito de tornar o trabalho mais robusto, foi realizado um estudo da reciclabilidade do catalisador. Verificou-se que o Fe2O3 é um catalisador eficiente frente a sucessivos processos de reciclagem, uma vez que se mostrou efetivo até a 4ª recuperação, sem perdas consideráveis no rendimento da reação. In this study, a new synthetic methodology for the synthesis of seleno- and telluro acetylenes from terminal alkynes, diorganyl dichalcogenides and potassium carbonate catalyzed by recicable iron (II, III) oxide nanoparticles was developed. This new method promoted atomic economy by using simple and hadling starting materials such as terminal alkynes and diorganyl dichalcogenides. In addition, the use of nano Fe3O4 as a catalyst turned this method attractive in a synthetic point of view due to this metal is non-expensive, non-toxic and can be easily recovered through magnetic separation. Furthermore, the effect of the substituents in the reaction conditions was evaluated and thus a wide serie of seleno- and telluro acetylenes was prepared. The chalcogen acetylenes synthesized using this methodology were obtained in a yield of 55 to 91%. After the synthesis of the desired seleno- and telluro acetylenes, a detailed study in relation to the recyclability of the catalyst was performed. With this study, it was observed that the iron oxide nanoparticles can be reutilized in the reaction medium with a minimal loss in the reaction efficiency. This study also showed the high efficiency of the catalyst, since it was easily recovered and reused for further catalytic cycles.

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Orientador: Ronaldo Aloise Pilli Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Neste trabalho descrevemos os avanços sintéticos para obtenção das Criptomoscatonas D1 (41) e D2 (42), isoladas da Cryptocarya mandioccana, para as quais não se encontram sínteses descritas na literatura e suas estruturas tridimensionais ainda não foram elucidadas. As estratégias de síntese propostas para os isômeros 41 e 42 foram baseadas em utilizar como etapa chave a reação aldólica com indução remota 1,5-anti. A primeira proposta envolveu a síntese da metil cetona (R)-153 em 8 etapas e baixo rendimento global (4,2%). Uma nova proposta sintética foi formulada e resultou na síntese da metil cetona (+/-)-157 em 3 etapas e 54% de rendimento. Esta abordagem possibilitou a construção do esqueleto carbônico de 41 e 42, de maneira diastereosseletiva. A etapa aldol utilizando a metil cetona (+/-)-157 foi realizada com sucesso, levando a formação de um aduto diastereoisomérico preferencial (+/-)-162. Já o centro estereogênico em C2' foi formado via redução 1,3-sin empregando-se metodologia de Narasaka para a obtenção de (+/-)-165a e 1,3-anti com a utilização da metodologia de Evans para obtenção de (+/-)-165b. Após manipulações de grupos protetores e de grupos funcionais, os ésteres a,b-insaturados (+/-)-169a e b foram obtidos com a ligação dupla com geometria Z através de metodologia de Horner-Wadsworth-Emmons, com modificação de Still-Gennari. A etapa de remoção do grupo acetonídeo levando aos ésteres a,b-insaturados (+/-)-170a e b foi realizada em meio ácido brando, sendo a ciclização do anel lactônico destes produtos realizada na presença de óxido de dibutilestanho, com excelentes rendimentos em ambas as etapas. Esta abordagem permitiu a formação do composto (+/-)-171a em 6,7% de rendimento e do composto (+/-)-171b em 7,6% de rendimento, a partir do trans-cinamaldeído. A etapa de remoção do grupo protetor p-metoxibenzila, não foi alcançada utilizando-se DDQ ou ZrCl4. Desta forma, embora as sínteses dos compostos 41 e 42 não tenham sido finalizadas e, portanto, a estereoquímica dos produtos naturais da família das Criptomoscatonas D não tenha sido esclarecida, este trabalho permitiu mapear a síntese racêmica destes dois compostos de uma maneira eficiente, contribuindo para que estudos futuros possam definir as estruturas desses produtos naturais Abstract: Natural compounds of the 5,6-dihydropyranone family, isolated from the genus Cryptocarya (Laureacae), have attracted scientific interest due to their biological activities. Among these compounds, we highlight Cryptomoscatone D1 (41) and D2 (42), isolated from C. mandiocanna, for which a definitive proof of structure is still lacking. In this work, we describe our synthetic efforts toward these compounds. The synthetic strategies proposed for the syntheses of isomers 41 and 42 were based on a key aldol reaction with 1,5-anti remote induction. The first approach involved the synthesis of methyl ketone (R)-153 in 8 steps, however in low overall yield (4.2%). The second synthetic approach led to the synthesis of methyl ketone (+/-)-157, in three steps and 54% overall yield. The aldol step involving methyl ketone (+/-)-157 successfully led to the formation of the diastereoisomer (+/-)-162. The stereogenic center at C2'in (+/-)-165a was established via Narasaka's 1,3-syn reduction while Evans 1,3-anti reduction afforded (+/-)-165b. After manipulation of the protecting and functional groups, a,b-unsaturated esters (+/-)-169a and b were obtained with the desired Z double bond via the Still-Gennari modification of the Horner-Wadsworth-Emmons olefination reaction. Cleavage of the acetonide leading to the a, b-unsaturated d-hydroxyesters (+/-)-170a and b was achieved under mild acidic conditions, and cyclization was performed in the presence of dibutyltin oxide, in excellent yields for both steps. This approach allowed the formation of compound (+/-)-171a in 6.7% yield and compound (+/-)-171b in 7.6% yield, from trans-cinnamaldehyde. Removal of p-methoxybenzyl ether failed using DDQ or ZrCl4 methodologies. Although our studies did not elucidate the structures of Cryptomoscatone D1 (41) and D2 (42), they are a valuable contribution for future efforts aimed to unambiguously establish the structure of these natural products Doutorado Química Orgânica Doutor em Ciências

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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior In the present work, we have developed a flexible, modular synthetic route for the preparation of new chiral chalcogen peptide derivatives containing sulfur, selenium or oxygen and evaluate their application as catalysts in enantioselective reactions. This modular approach allowed the preparation of a series of chiral compounds with a high structural diversity. In our synthetic route we employed an amide bond formation between Nprotected L-proline and chalcogen amino ester hydrochloride to produce chalcogen peptides in high yields. We used the amino acids L-cysteine and L-methionine as sulfur amino esters, whereas seleno amino ester was prepared from L-serine. O-Bn-L-serine is commercially available. Subsequently, chalcogen peptides were reduced with NaBH4 or Grignard reagents, leading to the formation of N-Boc chalcogenides peptide derivatives in good yields. Deprotection of Boc, under acid condition led to the formation of the target chiral compounds in good yields. Chiral chalgogenides peptides derivatives were then employed as organocatalysts in enantioselective aldol reactions. Several different reaction conditions were screened and enantiomeric excess up to 94 % was achieved for the aldol products. The best result was achieved for organocatalyst derived from L-Bncysteine methyl ester. Extending the application of chalcogenides peptides derivatives which were previously used for aldol reactions, we decided to evaluate the potential of these compounds as catalysts in the asymmetric addition reaction of arylboronic acids to aromatic aldehydes under classical reaction conditions. It was observed that ligand derived from seleno amino ester promoted conveniently this reaction, furnishing the desired products in excellent yields and stereoselectivities up to 91 %. No presente trabalho, desenvolveu-se uma rota sintética para a síntese de calcogenetos derivados de peptídeos quirais contendo enxofre, selênio ou oxigênio para serem empregados como catalisadores em diferentes reações enantiosseletivas. Na síntese desses compostos utilizaram-se estratégias sintéticas flexíveis, conferindo aos mesmos um caráter modular, o que permitiu a preparação de uma série de compostos com grande diversidade estrutural. Como material de partida para síntese dos tio aminoésteres, foram utilizados os aminoácidos L-cisteína e L-metionina, enquanto para a preparação do seleno aminoéster, foi utilizado o aminoácido L-serina. O aminoéster derivado da O-Bn-L-serina foi adquirido comercialmente. A estratégia utilizada na síntese dos calcogenetos derivados de peptídeos envolveu a reação de formação da ligação amida entre o aminoácido N-Boc-Lprolina e os cloridratos dos calcogeno aminoésteres. Posteriormente os calcogeno peptídeos foram reduzidos com reagentes de Grignard ou NaBH4, levando aos NBoc calcogenetos derivados de peptídeos, em bons rendimentos. A última etapa de síntese envolveu a remoção do grupo Boc em meio ácido, levando aos compostos, em bons rendimentos. Os calcogenetos derivados de peptídeos foram empregados como organocatalisadores em reações de adição aldólica. Diversas variações nas condições reacionais foram realizadas e excessos enantioméricos de até 94 % foram obtidos. Os melhores resultados foram obtidos para o organocatalisador, derivado do aminoéster da L-cisteína benzilada. Outro tipo de reação, em que foi testado o potencial dos ligantes preparados, foi na reação de adição enantiosseletiva de arilzinco a aldeídos, utilizando como precursores ácidos borônicos. Observou-se que o ligante derivado do seleno aminoéster foi o que apresentou maior eficiência, levando aos diarilcarbinóis desejados em excelentes rendimentos e excessos enantiomérico de até 91 %.

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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES In the present work we developed a new methodology for the “one pot” synthesis of L-seleno- and telullorocysteine, L-seleno- and telullorocystine and L-seleno- and telullorolanthionine derivatives. Through a quite versatile synthetic route, it was possible to synthesize, first mesilate of protected L-serine was reacted with different reactivate species of selenium or tellurium to get chalcogeno amino acids. For the synthesis of those seleno- and tellurocysteine derivatives, initially the esterification of the amino acid was accomplished by commercially available 1 (L-serine), to afford the respective amino ester 2. Followed by protection with (Boc2O) to afford the N-Boc amino ester 3a. Furthermore treatment with mesyl chloride to obtain the chiral mesilate 4a, in good yield, through the treatment of the N-Boc amino ester 3a with mesyl chloride in the presence of a base in CH2Cl2.... No presente trabalho desenvolveu-se uma nova metodologia para a síntese “one pot” de derivados da seleno- e telurocisteína, selenocistina e selenolantionina. Através de uma rota sintética bastante versátil, a partir de mesilatos da L-serina protegida reagidos com diferentes espécies de selênio ou telúrio, foram possíveis sintetizar vários calcogeno- aminoácidos. Para a síntese dos derivados da seleno- e telurocisteína, inicialmente foi realizada a esterificação do aminoácido comercialmente disponíveis 1 (L-serina), levando ao respectivo aminoéster 2, o qual foi convertido ao N-Boc aminoéster 3a. O mesilato quiral 4a foi obtido em bom rendimento, através do tratamento do N-Boc aminoéster 3a com cloreto de mesila na presença de uma base em CH2Cl2....

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Orientador: Carlos Roque Duarte Correia Acompanha Anexo denominado V.2. Paginação continua Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Resumo: A reação de arilação de Heck-Matsuda é um procedimento sintético valioso e extremamente versátil para a formação de ligações carbono-carbono, baseada no acoplamento de uma olefina com um sal de arenodiazônio na presença de uma espécie organometálica de paládio zerovalente. Recentemente, a utilização desta reação tem ganhado espaço na arte de sínteses totais, demonstrando a viabilidade da mesma. Neste trabalho, apresentamos o desenvolvimento de metodologias novas e flexíveis para a síntese eficiente de vários produtos naturais e sintéticos com propriedades farmacológicas importantes, utilizando a reação de arilação de Heck-Matsuda como etapa chave. No total, foram sintetizados 21 compostos finais, incluindo: prolinas e pirrolidinas poliidroxiladas racêmicas e quirais, Radicamina B e outros a-C-ariliminociclitóis quirais análogos das Radicaminas A e B, Rolipram, ácidos b-aril-g-aminobutíricos análogos do Baclofeno, e um precursor chave de Prepolicitrina A e Policitrina A. Os compostos sintetizados, assim como seus respectivos intermediários de reação, foram plenamente caracterizados e os resultados obtidos foram comparados com aqueles reportados na literatura quando aplicável. Dados analíticos e espectroscópicos satisfatórios foram obtidos em todos os casos. Abstract: The Heck-Matsuda arylation reaction is a valuable and extremely versatile synthetic procedure for carbon-carbon bond formation, based on the coupling of an olefin with an arenediazonium salt in the presence of a zerovalent palladium organometallic specie. Recently, the use of this reaction has been gaining space in total syntheses, demonstrating its viability. In this work, we presented the development of new and flexible methodologies for the efficient synthesis of several natural and synthetic products with important pharmacologic properties, using the Heck-Matsuda arylation reaction as a key stage. Totally, a set of 21 final compounds were synthesized, including: racemic and chiral polyhydroxylated prolines and pyrrolidines, Radicamine B and other chiral C-aryl-iminocyclitols analogues of Radicamines A and B, Rolipram and b-aryl-g-aminobutyric acids analogues of Baclofen, and a key precursor of Prepolycitrin A and Polycitrin A. The synthesized compounds, as well as their respective reaction intermediates, were entirely characterized and the obtained results were compared with those reported in the literature when applicable. Satisfactory analytical and spectral data were obtained in all cases. Doutorado Química Orgânica Doutor em Ciências

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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul - FAPERGS This work presents the synthesis of aminoacid derivatives containing selenium or tellurium. The synthetic strategy employed herein afforded the target compounds in a two-step route. Besides, it awarded a modular characteristic to the products, allowing a quick synthesis of a small library of new compounds with high structural diversity. The synthetic approach employed the amide bond formation between bromocarboxylic acids 1a-c and L-valine and L-phenylalanine methyl ester 2a and 2b respectively. The bromoacetic acid 1a, 3-bromopropionic acid 1b and 4- bromobutyric acid 1c were treated with base and ethyl chloroformate to produce the mixed anhydride in situ, which was then reacted with the aminoesters to form the key intermediates 3a-e in high yields. [...] O presente trabalho apresenta a síntese de derivados de aminoácidos contendo selênio ou telúrio. A estratégia sintética adotada permitiu a obtenção dos compostos desejados em apenas duas etapas reacionais. Além disso, ainda conferiu aos mesmos um caráter modular, o que propiciou o acesso rápido a uma ampla série de compostos com grande diversidade estrutural. A estratégia utilizada envolveu a reação de formação de ligação amida entre os ácidos carboxílicos funcionalizados com bromo 1a-c e os cloridratos dos aminoésteres L-valina e L-fenilalanina 2a e 2b, respectivamente. Os ácidos bromo acético 1a, 3-bromo propiônico 1b e o 4-bromo butírico 1c foram tratados com base e cloro formiato de etila para gerar o anidrido misto in situ, este reagiu com os aminoésteres, formando os intermediários chave 3a-e em altos rendimentos. [...]

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We present herein our results of the palladium-catalyzed cross-coupling of 2-halotellurophenes with several terminal alkynes to give acetylenic tellurophene derivatives in excellent yields. Our initial efforts were devoted to the selection of a suitable catalyst system for efficient Sonogashira coupling reaction between 2-halotellurophenes and terminal alkynes. To this end 2-iodo-5-butyl-tellurophenes and propargyl alcohols were treated at room temperature, with Pd(0) and Pd(II) catalysts, in the presence or in the absence of CuI, Et3N and using different solvents. Thus, PdCl2(PPh3)2, CuI , THF and Et3N at room temperature for 12 h was chosen as the optimum condition for this coupling reaction. In order to demonstrate the efficiency of this reaction, we explored the generality of our method extending the conditions to other terminal alkynes and the products were obtained in good yields (54 - 98%). Concerning the structure of tellurophenes, we found that both butyl and phenyl iodotellurophenes were suitable for in this methodology. After the reaction conditions for 2-iodotellurophenes have been optimized, we turned our attention to 2-bromotellurophenes. Thus, extending the standard catalytic system, used to the coupling reaction described for 2-iodotellurophenes, to the reaction of 2-bromotellurophenes with terminal alkynes it was possible to obtain the desired products in lower yields (38 - 66%). Toxicological and pharmacological activities of these compounds are under study in our laboratory. Compounds A and B at 300 mM reduced lipid peroxidation about 30% and did not present thiol-oxidase activity. d-Aminolevulinate dehydratase (d-ALA-D) activity, an enzyme sensible to organochacogen compounds, was inhibited by 300 mM of compound B (about 35%), conversely compound A did not change the enzyme activity. Additionally, previous studies of the reaction conditions between 2- butyltelluro-tellurophenes and terminal alkynes resulted in the corresponding cross coupled product in moderate yield (66%), indicating the viability of these compounds as substrates in Sonogashira reactions. Neste trabalho estudamos as condições para uma reação de acoplamento entre derivados de telurofeno 2-halo substituídos com acetilenos terminais sob catálise de paládio em meio básico objetivando a síntese de 2-alquinil telurofenos. O estudo de otimização das condições reacionais foi realizado promovendo o acoplamento entre o álcool propargílico e o 2-iodo-5-butiltelurofeno, alternandose as variáveis amina, estado de oxidação do catalisador de paládio, presença do co-catalisador CuI e solvente utilizado. Optou-se pelo sistema utilizando Et3N, Pd(PPh3)2Cl2 como catalisador na presença do co-catalisador CuI em THF. A influência da substituição na posição 5 do telurofeno foi verificada, alternando entre 2-iodo-5-butiltelurofeno e 2-iodo-5-feniltelurofenos. A reação nas condições escolhidas mostrou-se pouco sensível a substituição nesta posição para os substituintes estudados. Deste estudo resultou uma série de produtos de acoplamento entre os telurofeno 2-iodo substituídos com acetilenos terminais com rendimentos entre 54 e 98%. A reatividade dos halotelurofenos foi verificada ao promover-se a reação entre 2-bromotelurofenos e uma série representativa de alcinos terminais. Os telurofenos 2-bromo substituídos mostraram-se menos reativos levando aos produtos de acoplamento em menores rendimentos entre 38 e 66%. Dois telurofenos tiveram seus efeitos avaliados em ensaios farmacológicos e toxicológicos in vitro. Seus efeitos foram observados em ensaios de peroxidação lipídica e dosagem da atividade da enzima d-Aminolevulinato desidratase (d-ALAD), uma enzima sensível a compostos organocalcogênios. A atividade tiol oxidase foi examinada para avaliar a propriedade pró-oxidante desses compostos. Te Ph Te Ph HO OH A B Os compostos A e B reduziram os níveis de peroxidação lipídica a partir de 300 mM em torno de 30%. Entretanto, os dois compostos testados não apresentaram atividade tiol oxidase. A atividade da enzima d-ALA-D foi inibida pelo composto B na concentração de 300 mM em torno de 35%, ao contrário do composto A que não alterou a atividade da enzima d-ALA-D. Complementarmente, estudos prévios das condições reacionais para acoplamento entre 2-butiltelurotelurofeno e 1-alcinos foram realizados e indicam a viabilidade destes compostos como substratos em reações de Sonogashira.

This study was designed to determine the effect of organoselenium compounds on experimental models of cancer and diabetes. In mammary carcinogenesis induced by N-nitroso-N-methylurea (NMU, 3 doses of 50 mg/kg, i.p.), it was observed that the use of diet supplemented with diphenyl diselenide (1ppm, 7 months) was efficient in increase the latency to tumor onset and in reduce mammary tumor incidence and total number of tumors induced by NMU. The use of diet supplemented with diphenyl diselenide did not cause toxic effects in animals such as loss of body weight and alterations in hepatic and renal markers. These results suggest that diphenyl diselenide compound exhibited low toxicity even when supplemented by long time period. The both antioxidant and pro-oxidant properties of selenium may be linked to its anti-carcinogenic activity. In this context, our results indicated that antioxidant property exhibited by diphenyl diselenide can contribute for its protective effect against mammary carcinogenesis. In fact, the diet supplemented with diphenyl diselenide normalized superoxide dismutase (SOD) activity and elevated blood, hepatic and spleenic vitamin C levels in NMU treated animals. On experimental models of diabetes mellitus two treatments using organo selenium were carried out: (1) animals were treated with diphenyl diselenide and ebselen (1 mg/kg, s.c.) by 3 months after diabetes induction; (2) animals were treated with a diet supplemented with diphenyl diselenide (10 ppm) after the wean phase at the end of experimental period. Diabetes was induced with a single dose streptozotcin (STZ) (50 mg/Kg, i.p.). In model 1, it was observed that only diphenyl diselenide treatment caused significant reduction in hyperglycemia induced by STZ. This effect of diphenyl diselenide was accompanied by a reduction in the levels of glycated proteins, which were elevated in diabetic rats. Treatment with diphenyl diselenide increased SOD activity and vitamin C levels that were decreased in STZ treated rats. Of particular importance, diphenyl diselenide treatment promoted per se an increase in hepatic, renal and blood reduced glutathione (GSH) levels in animals. Similary, diphenyl diselenide caused an increase in hepatic and renal GSH levels in STZ treated rats. The STZ treatment caused a decrease in hepatic δ-ALA-D activity, which was normalized by diphenyl diselenide and ebselen treatments. This reduction in δ-ALA-D activity was not observed in renal enzyme. In model 2, it was observed that the use of diet supplemented with 10 ppm of diphenyl diselenide did not produce significant toxicity and reduced significantly the mortality index caused by STZ administration. The antioxidant property of diphenyl diselenide can be associated with this protective effect, since pro-oxidative action of STZ is linked to destruction process of cells β pancreatics. As observed in model 1, the use of diet supplemented with diphenyl diselenide reduced the alterations in antioxidant defenses induced by STZ and caused per se an increase in hepatic and blood -SH levels of animals. STZ treatment caused a decrease in hepatic δ-ALA-D activity, which was restored by the use of diet supplemented with diphenyl diselenide. The activity of renal δ-ALA-D enzyme was not modified in diabetic rats. In summary, our findings suggest that diphenyl diselenide can be considered a compound with significant therapeutic value on treatment of cancer and diabetes. However, further studies are needed to elucidate the mechanism(s) of action and the efficacy of compound as anti-diabetogenic and anticarcinogenic agent. O presente estudo foi delineado para avaliar o efeito de compostos orgânicos de selênio em modelos experimentais de câncer e diabetes. No modelo de carcinogênese mamária induzida por N-nitroso-N-metilurea (NMU, 3 doses de 50 mg/Kg, i.p.) observou-se que o consumo de uma dieta suplementada com disseleneto de difenila (1 ppm, 7 meses) foi eficaz em aumentar a latência para o aparecimento dos tumores e em reduzir a incidência e o número total de tumores induzidos pelo carcinógeno. O consumo da dieta não ocasionou efeitos tóxicos aos animais, como a perda de peso e alterações em marcadores de dano hepático e renal. Esses dados sugerem que o composto exibiu uma baixa toxicidade mesmo quando suplementado por períodos prolongados. A capacidade antioxidante e pró-oxidante do selênio; as quais dependem diretamente da sua concentração, podem estar associadas à sua atividade anticarcinogênica. Nossos resultados relacionados com tais aspectos indicam que a atividade antioxidante exibida pelo composto pode ter contribuído para o seu efeito protetor neste modelo experimental de carcinogênese mamária. De fato, o consumo da dieta suplementada com disseleneto de difenila normalizou a atividade da enzima superóxido dismutase (SOD) e elevou os níveis de vitamina C no sangue, fígado e baço dos animais tratados com NMU. Nos modelos experimentais de Diabetes Mellitus dois tipos de tratamento com selênio foram utilizados: (1) os animais foram tratados com disseleneto de difenila e ebselen (1mg/Kg, s.c.) durante 3 meses após a indução de diabetes; (2) os animais foram tratados com uma dieta suplementada com disseleneto de difenila (10 ppm) desde a fase de desmame até o final do período experimental. Em ambos os modelos, a indução de diabetes foi realizada pela administração de uma dose de streptozotocina (STZ) (50 mg/Kg, i.p.). No modelo 1 evidenciou-se que somente o tratamento com disseleneto de difenila causou uma significante redução na hiperglicemia induzida por STZ. Este efeito foi acompanhado por uma redução significativa nos níveis de proteínas glicadas; os quais foram elevados nos animais diabéticos. O tratamento com disseleneto de difenila causou um aumento na atividade da enzima SOD e nos níveis de vitamina C, os quais foram diminuídos nos animais tratados com STZ. De particular importância, o tratamento com este composto promoveu per se um aumento nos níveis de glutationa reduzida (GSH) de fígado, rim e sangue e na atividade da enzima SOD de rim. De maneira similar, o tratamento com o disseleneto de difenila aumentou os níveis de GSH hepático e renal nos animais tratados com STZ. O tratamento com STZ causou uma redução na atividade da enzima aminolevulinato desidratase (δ-ALA-D) hepática, a qual não foi revertida pelos compostos orgânicos de selênio. Esta redução de atividade causada pela STZ não foi observada na enzima renal. No modelo 2 evidenciou-se que o consumo da dieta suplementada com 10 ppm de disseleneto de difenila, não causou efeitos tóxicos aos animais e reduziu de forma significativa o índice de mortalidade induzido pela administração de STZ. A atividade antioxidante do disseleneto de difenila, mais uma vez pode estar relacionada com tal efeito, uma vez que a ação pró-oxidante da STZ está envolvida na sua capacidade de causar a destruição das células β pancreáticas. Assim como observado para o modelo 1, o consumo da dieta suplementada com disseleneto de difenila reduziu as alterações nas defesas antioxidantes nos animais tratados com STZ e causou per se um aumento nos níveis de -SH hepático e sanguíneo dos animais. Novamente, o tratamento com STZ causou um decréscimo na atividade da enzima δ-ALA-D hepática, a qual não foi revertida pelo consumo com a dieta suplementada com disseleneto de difenila. A atividade da enzima δ-ALA-D renal não foi modificada nos animais diabéticos. Em resumo, nossos dados apontam o disseleneto de difenila como um composto de valor terapêutico significativo para o tratamento de câncer e Diabetes Mellitus. No entanto, mais estudos se fazem necessários para comprovarem a eficácia do composto e seu provável mecanismo de ação.

Orientador: Carlos Roque Duarte Correia Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Resumo: O estudo das reações de arilação de Heck utilizando como olefina, uma desidroprolina quiral, tendo como grupos de arilação vários sais de arenodiazônio, leva a formação de uma série de 4-aril-2-desidroprolinas de grande interesse biológico. A aplicação de sais de diazônio nesta reação oferece diversas vantagens sobre a Heck tradicional, tais como condições suaves de reação e livres de fosfinas, além do curto tempo de reação. Nosso interesse nessa reação deriva na aplicação sintética de análogos do ácido acromélico, que vem a ser um composto de origem natural fortemente neuroexcitatório. A reação de arilação de Heck da 3-desidroprolina quiral foi obtida em ótimos rendimentos usando vários sais de tetrafluoroboratos arildiazônios, tendo duas condições de reação com acetonitrila-água ou em metanol; os dois métodos usam condições suaves livres de fosfinas. Realizamos um estudo comparativo com as reações de Heck tradicionais que utilizam como agentes arilantes haletos ou triflatos de arila. Nas condições tradicionais testadas (Jeffery, Crisp e Fu), apenas a reação nas condições de Jeffery levou à formação do produto de Heck, porém em muito baixo rendimento. O composto o-anisilado, análogo do acido acromélico que apresentou maior atividade neuroexcitatória, pode ser obtido a partir do composto vindo da reação de arilação de Heck por uma seqüência de reações que envolvem uma reação conjugada de Michael, selenilação e posterior eliminação oxidativa. Em seguida as reações de hidrogenação, descarboxilação, epimerização do centro em C-2 levaram ao produto desejado protegido dos ácidos acromélicos após 13 etapas e com um rendimento global de 8% a partir da 4-trans-hidroxi-prolina. Comparação dos dados espectrais da literatura e do valor de [a]D dos análogos do ácido acromélico obtidos comprovaram a formação dos adutos da Heck, as 4-aril-2-desidroprolinas, de forma altamente régio e estereosseletiva Abstract: The Heck arylation of chiral 3-dehydroprolines using various aryldiazonium salt resulted in the formation of a series of 4-aryl-dehydroprolines of potential biological interest. The application of aryldiazonium salt in this arylation reaction offers several advantages over traditional Heck reactions such as mild reactions conditions of phosphine-free conditions and shorter reaction times. The 4-aryl-dehydroprolines were envisioned as potential precursors for the synthesis of a number of acromelic acid analogues, a potent neuroexcitatory neurotransmitter. The Heck arylation reaction of chiral 3-dehydroprolines was obtained in high yields under two basic protocols using acetonitrile-water or methanol as solvent; both methods use mild and phosphine-free conditions. A comparative study was designed involving the Heck arylation of 3-dehydroprolines using traditional electrophiles, such as aryltriflates and arylhalides. Among the traditional conditions tested (Jeffery, Crisp and Fu) only the conditions of Jeffery resulted in the formation of the Heck adduct, in rather low yields. The o-methoxyphenyl acromelic acid analogue, which displays high neuroexcitatory activity, was obtained from a Heck adduct by a sequence of reations involving Michael addition, selenylation and oxidative deselenylation. Next, catalytic hydrogenation, decarboxylation, and epimerization resulted in the desired protected analogue of the acromelic acid after 13 steps and with an overall yield of 8% from 4-trans-hydroxyproline. Comparison of the spectral data obtained for the compound synthesized herein and those published in the literature confirmed the structure of the acromelic acid analogue, including its absolute stereochemistry Doutorado Química Orgânica Doutor em Ciências