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Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein hoch aggressiver Tumor, dessen Behandlung sich vor allem im fortgeschrittenen Stadium höchst problematisch gestaltet. Es konnte gezeigt werden, dass es signifikant häufiger linksseitig lokalisiert ist. Das Ziel war deshalb die Expression der TGF-\(\beta\) assoziierten Proteine Lefty und Nodal im MCC zu bestimmen und mit klinischen Parametern zu korrelieren. 29 Patienten wurden immunhistochemisch auf die Expression der Proteine Lefty und Nodal untersucht. Durch Anwendung des H-Scores wurde die Expression quantifiziert. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass niedrige Expressions-Level von Lefty im primären MCC einen starken Prädiktor für MCC-spezifische Todesfälle darstellen. Die Eignung von Lefty und Nodal als diagnostisch oder sogar therapeutisch bedeutsame Marker für die Behandlung des MCC sollte daher in weiterführenden Studien untersucht werden.

Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Fragestellung, wie das Ausstanzen von Teilen rundem Querschnitts aus einer Folie und der Trennung des Trägermaterials automatisiert werden kann. Die Teile werden anschließend an Oberflächen aufgebracht. Diese sogenannten Marker sollen dazu verwendet werden, um von optischen Systemen erfasst werden zu können und dadurch Schweißsimulationen in Virtual Reality zu ermöglichen. Hierfür werden zuerst theoretische Grundlagen erörtert. Dies beinhaltet Roboter und deren gängige Werkzeuge, sowie Grundlagen zur Programmierung dieser. Zusätzlich wird das Thema Augmented Reality (AR) angeschnitten. Es werden Aussagen getroffen, welche auf dem Markt verfügbaren Geräte und Werkzeuge herangezogen werden, um diesen Prozess im Zuge dieser Arbeit automatisieren zu können. Im Anschluss werden eine Konstruktion und ein Roboterprogramm angeführt, welche eine Lösung für diesen Prozess bieten. Zum Schluss werden die Ergebnisse der Inbetriebnahme am realen Roboter gezeigt. This work addresses the question of how the punching out of parts of a round cross-section of a film and the separation of the carrier material can be automated. The part are then applied to surfaces. These so-called markers are to be used to be able to be detected by optical systems and thus enable welding simulation in virtual reality. For this purpose, theoretical basics will be discussed first. This includes robots and their common tools and the basics for programming them. In addition, the topic of augmented reality (AR) will be touched upon. Statements will be made about which devices and tools available on the market will be used to automate this process in the course of this work. Subsequently, a design a robot program are cited, which offer a solution for this process. Finally, the results of the commissioning on the real robot are shown.

Das Prostatakarzinom ist eine der häufigsten Krebserkrankungen bei Männern weltweit. Für die Therapie der Erkrankung stehen mehrere Optionen zur Verfügung, eine davon ist die Radiotherapie. Bei der Radiotherapie kommt ionisierende Strahlung zum Einsatz. Diese soll Krebszellen abtöten, kann jedoch auch gesundes Gewebe beschädigen. Ein Hauptangriffspunkt der Strahlung ist die DNA der Zellen. Veränderungen der DNA und daraus resultierende genomische Instabilität, Zelltod und zelluläre Seneszenz sind die Folge. Die zelluläre Seneszenz ist ein Mechanismus, welcher eine Zelle in einen Zellzyklusarrest treibt und dadurch das Altern eines Organismus voranbringt. Um Zellen im seneszenten Zustand zu detektieren, gibt es eine Auswahl mehrerer Marker. Einer dieser Marker ist CDKN2A. Das vom Gen CDKN2A codierte Protein hat die Funktion das Wachstum der Zelle zu stoppen und fungiert hiermit auch als Tumorsuppressor. Ziel dieser Arbeit war eine Expressionsanalyse von CDKN2A bei Prostatakarzinompatienten, die als Therapieoption eine Radiotherapie erhielten. Somit sollte festgestellt werden, ob CDKN2A bei Prostatakarzinompatienten nach Erhalt einer Radiotherapie als Marker für zelluläre Alterung und in weiteren Schritten als prognostischer Marker für oder gegen eine Radiotherapie bei Prostatakarzinom dienen kann. Es sei zu erwähnen, dass für dieses Experiment ein Ethik-Votum vorliegt. Die verwendeten Analysemethoden waren eine RNAExtraktion aus mononukleären peripheren Blutzellen, eine cDNA Synthese aus der gewonnenen RNA und eine quantitative Polymerasekettenreaktion mit der zusätzlichen Bestimmung von GAPDH als Haushaltsgen. Insgesamt wurden hierbei 184 Proben von 80 Patienten bearbeitet, wobei von jedem Patienten bis zu drei Proben zu den Zeitpunkten vor der Radiotherapie, direkt nach der Radiotherapie und eineinhalb Jahre nach Abschluss der Radiotherapie analysiert wurden. Aus den Ergebnissen der Expressionanalyse lassen sich keine Korrelationen zwischen der Radiotherapie und der Expression von CDKN2Afeststellen. Folglich konnte nicht festgestellt werden, dass eine systemische Schädigung und im weiteren Sinn, Alterung nach Radiotherapie bei Prostatakarzinompatienten stattfindet. Eine Messung weiterer Patientenproben könnte jedoch unter Umständen zur Entdeckung eines geringgradigen Zusammenhangs zwischen dem Marker und einer zellulären Alterung führen. Weiters könnte die Untersuchung anderer Marker, welche im Zusammenhang mit zellulärer Seneszenz stehen, die Suche eines geeigneten Markers für oder gegen Radiotherapie voranbringen. Prostate cancer is one of the most common cancers in men worldwide. Several options are available for the treatment of the disease, one of them is radiotherapy. The mechanism of radiotherapy is the use of ionizing radiation. The therapy is intended to kill cancer cells, but it also can damage healthy tissue. A main target of radiation is the cell’s DNA. Changes in DNA and further genomic instability, cell death and cellular senescence are the result of a radiation incident. Cellular senescence is a mechanism which forces a cell into cell cycle arrest. Using this function, cellular senescence increases the aging of an organism. To detect cells in senescent state several markers can be analysed. One of them is CDKN2A. The protein encoded by the gene CDKN2A has the function to stop the growth of the cell and hereby also acts as a tumour suppressor. The aim was an expression analysis of CDKN2A in prostate cancer patients who received radiotherapy. It should be determined whether CDKN2A can serve as a marker for cellular aging in prostate cancer patients after receiving radiotherapy and in further steps can be used as a prognostic marker for or against radiotherapy in prostate cancer. It should be mentioned that there is an ethics vote for this experiment. The analytical methods were RNA extraction from peripheral mononuclear blood cells, cDNA synthesis from the extracted RNA and a quantitative polymerase chain reaction with duplicate preparation and the additional determination of GAPDH as a housekeeping gene. A total of 184 samples from 80 patients were processed here, with up to three samples from each patient at the time points before radiotherapy, immediately after radiotherapy, and one and a half year after finishing the radiotherapy. The expression analysis displays no correlations between radiotherapy and CDKN2A expression. Consequently, it cannot be concluded that systemic damage, and by extension, aging, occurs after radiotherapy in prostate cancer patients with the examined marker. However, measurement of additional patient samples could possibly lead to the finding of a low-grade association between the marker and cellular aging. Furthermore, the investigation of other markers related to cellular senescence could advance the search for a suitable marker for or against radiotherapy. Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers Bachelorarbeit FH JOANNEUM 2022

In spoken language studies, there is a general tendency to rely on or refer to written language as linguistic criteria. However, these two linguistic registers being compared, quite different structural and functional features will become obvious. In other words, it is possible to regard written and spoken language as two different worlds. For this reason, with an appropriate approach of Saussure’s linguistic, it is helpful to study spoken language within its own and for its own benefit. This study aims to examine the thematic structures and markers used in thematisation process, which may occur during mutual conversation in spoken Turkish. With this purpose in mind, firstly, spoken utterances obtained from a sufficiently large corpus are to be classified in terms of their morphosyntactic structure. We will later endeavor to interpret these utterances as we relate to each other certain fields of linguistics, such as morphology and syntax, enunciation and prosody. Within the scope of discursive analytical approach from segmentation towards interpretation, we initially seek to determine the morphosyntactic features of the utterances. We will then take the prosodic features of the same utterances into our account and continue our study with their enunciative interpretation, where a method based on association will be employed. A 90 minutes oral corpus consisting of 190 pages and 1130 utterances obtained from a comprehensive study, will be used. The language of this oral corpus is contemporary Turkish, now spoken in Turkey. As for the theory and method of the study, in order to examine oral language, the intonation and enunciation theory and discourse analysis method are used in the light of French Linguistics. With the realization of this study, it is sought to make a contribution to the field of oral language in modern Turkish today in Turkey. In this way, enlightening information and data on the standart functioning and the model of “thematisation” in spoken Turkish, being one of the linguistic phenomena, is expected to be obtained.

Die Altersforschung untersucht die Ursachen und Mechanismen des Alterns. Verl��ren Stammzellen nicht die F��higkeit, sich zu erneuern, w��rde die Anf��lligkeit gegen��ber Krankheiten im Alter nicht zunehmen und die derzeitige durchschnittliche Lebensdauer der Menschen k��nnte deutlich ��berschritten werden. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Zellproliferation und Seneszenz in mesenchymalen Stammzellen aus Fettgewebe (adiposederived stem cells, ASCs) unter besonderer Ber��cksichtigung der Rolle von oxidativem Stress sowie von Radikalf��ngern zu untersuchen. ASCs haben im Unterschied zu anderen Stammzellen den Vorteil, dass sie leicht verf��gbar sind und ��ber ein gro��es Proliferations- und Differenzierungspotenzial verf��gen. Zun��chst wurden ASCs von Fettgewebe isoliert. Eine erfolgreiche Zellpr��paration gem���� der Minimalkriterien der Internationalen Gesellschaft f��r Zelltherapie (International Society for Cellular Therapy, ISCT) wurde anhand der positiven Stammzellmarker (CD29, CD44, CD73, CD90, CD105, CD166) und der negativen Stammzellmarker (CD31, CD34, CD133) in Passage 3 (P3) festgestellt. Verglichen wurden ASCs in niedriger Passage (P6, ex vivo*) und in hoher Passage (P16, in vitro) sowie Zellen von jungen (ASCj, j��nger als 35 Jahre) und alten Spendern (ASCa, ��lter als 55 Jahre). Weitere Einflussgr����en waren erh��hter oxidativer Stress durch die Inkubation der Zellen mit Wasserstoffperoxid sowie der Schutz vor oxidativem Stress durch die Inkubation mit den Radikalf��ngern NMPG und Trolox. Messgr����en waren die Stammzellmarker, wobei drei positive mesenchymale Stammzellmarker (CD73, CD90 und CD105) sowie ein negativer h��matopoetischer Stammzellmarker (CD34) verwendet wurden. Weitere Messgr����en waren der Gehalt an freien Sauerstoffradikalen (reactive oxygen species, ROS), die Letalit��t der Zellen, die Proliferationsmarker Ki67, p27 und p21 sowie die Seneszenzmarker SA-��-Galaktosidase-Aktivit��t, Sirt1 und FoxO3a.

Die Dissertation beschäftigte sich mit der Frage, ob die Bestimmung zirkulierender regulatorischer T-Lymphozyten mit PD1-Expression (PD-1+Tregs) dazu beitragen kann, den Behandlungserfolg einer Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) vorherzusagen. Bei Patienten mit metastasiertem Melanom untersuchten wir mittels Durchflusszytometrie die Auswirkung einer ICI-Therapie auf die Frequenz bestimmter zirkulierender Treg-Subpopulationen. Die Analysen zeigten, dass Patienten mit einem signifikanten Abfall der PD-1+Tregs nach dem ersten Zyklus der Immuntherapie ein besseres klinisches Outcome hatten. Patienten mit fehlendem Abfall der PD-1+Tregs zeigten ein vermindertes Ansprechen auf die ICI. Die Bestimmung zirkulierender PD-1-Tregs könnte dazu beitragen, den Behandlungserfolg von ICI vorherzusagen.

Einleitung: Rituximab findet Verwendung in der Behandlung der Multiplen Sklerose und der Neuromyelitis optica Spektrumerkrankung. Bisher sind keine Surrogatmarker zum Therapieverlauf bekannt. Methode: In die Studie wurden 153 Patienten eingeschlossen, welche mit Rituximab therapiert wurden. Analysiert wurden die CD19+ B-Zellen im peripheren Blut. Die Depletion/Repopulationsrate der CD19+ B-Zellen, wurden im Verlauf der Therapie beurteilt und mit dem klinischen Verlauf korreliert. Die Infusionsintervalle wurden in Bezug auf die applizierte Rituximab-Dosis und die CD19+ B-Zellzahl untersucht. Ergebnis: Die verabreichte Rituximab-Dosis beeinflusste signifikant die CD19+ B-Zell Repopulationsrate. Bei depletierten CD19+ Zellen zeigte sich eine Effektive Krankheitskontrolle. Diskussion: Unsere Daten belegen die Wirksamkeit von Niedrigdosis-Zyklen Rituximab und die Effektivität des Monitorings der CD19+ B-Zell als Surrogatmarker zur Erhaltungstherapie.

Das Alportsyndrom ist eine monogenetische Erkrankung, die in 85 % der Fälle x- chromosomal vererbt wird (Savige et al. 2019). Ohne Therapie erleiden die Patienten durchschnittlich mit 22 Jahren ein Nierenversagen. Durch die Behandlung mit ACE- Inhibitoren kann die Progression der Erkrankung um mehr als 10 Jahre verlangsamt werden, wenn bereits im präklinischen Krankheitsstadium mit der Therapie begonnen wird (Gross et al. 2012). Bis heute existieren jedoch keine validen präklinischen Marker, mit denen die Erkrankung diagnostiziert werden kann. Dieser Promotion liegt die Hypothese zugrunde, dass sich die Plasmakonzentration einzelner Proteine bei Merkmalsträgern signifikant von der Gesunder unterscheidet. Die veränderten Proteine sollen im Hundemodell massenspektrometrisch identifiziert, mit früheren Ergebnissen aus dem Mausmodell verglichen und mittels Enzymimmuntest evaluiert werden. Dafür wurden Proteine aus dem Plasma präklinischer Hundewelpen und gesunder Geschwistertiere nativ zweidimensional fraktioniert, massenspektrometrisch analysiert und deren Zusammensetzung verglichen. So konnten Konzentrationsunterschiede einzelner Proteine zwischen Merkmalsträgern und Wildtyp gefunden werden. In Zusammenschau der Proteinverteilungen und aktueller Literatur wurden Serum-Amyloid A, Gelsolin und Adiponektin als vielversprechende Biomarker identifiziert und einer Immuntestevaluierung mittels enzyme-linked immunosorbent assay unterzogen. Die Bestätigung der massenspektrometrisch detektierten Proteine gelang für Gelsolin und Adiponektin. Der Nachweis von Serum-Amyloid A innerhalb der Plasmaproben war nicht erfolgreich. In dieser Promotionsarbeit werden somit zwei Biomarkerkandidaten zur Diagnostik des präklinischen Alportsyndroms vorgeschlagen. Zudem wird ein Ausblick auf weitere potentielle Marker gegeben, für die eine Evaluation noch aussteht. Zusätzlich gelang die Bestätigung einiger Markerkandidaten aus dem Mausmodell (Muckova et al. 2015).

Die Routinezytologie ist ein wichtiges Teilgebiet in der Diagnostik von pulmonalen Karzinomen. Wenn die eindeutige Zuordnung der Tumorzellen durch die morphologische Begutachtung nicht möglich ist, wird die Immunzytochemie als ergänzende Hilfstechnik herangezogen. Durch die Anwendung verschiedener Antikörper gegen bestimmte Zellbestandteile eines Karzinoms, kann eine Verdachtsdiagnose, bei einem unklaren morphologischen Bild, bestätigt und gesichert werden. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Problematik, dass häufig nicht genügend bronchoskopisch gewonnenes Material für eine immunzytochemische Zusatzuntersuchung zur Verfügung steht. Daher ist es von enormer Bedeutung ein materialsparendes Verfahren zu entwickeln, um so das vorhandene Probenmaterial optimal zu nutzen. Die immunzytochemische Umfärbung eines bereits negativ gefärbten Präparates stellt eine zukünftige Lösungsmöglichkeit dar. Hierzu wurden in der folgenden Arbeit 152 Fälle getestet. Die Ergebnisse wurden sowohl nach dem Färbeergebnis (positiv/negativ) als auch nach der Qualität (0-3) beurteilt, wobei qualitativ hochwertige Ergebnisse sowohl bei Kernmarkerfärbungen als auch bei Färbungen mit Plasmamarkern erzielt werden konnten. Durch diese Färbemethode ist es denkbar, auch mit geringem Probenmaterial eine optimale Befunderstellung zu gewährleisten. Routine cytology is an important area in the diagnosis of pulmonary carcinoma. If the morphological assessment does not allow the tumor cells to be clearly identified, immunocytochemistry is used as a supplementary auxiliary technique. By using different antibodies against certain cell components of a carcinoma, a suspected diagnosis with an unclear morphological picture can be confirmed. This thesis deals with the problem that there is often insufficient bronchoscopic material available for an additional immunocytochemical examination. It is therefore extremely important to develop a material-saving process in order to make optimal use of the existing sample material. The immunocytochemical staining of an already negatively stained preparation represents a future solution. For this, 152 cases were tested in the following work. The results were assessed according to the staining result (positive/negative) as well as the quality (0-3), whereby high-quality results could be obtained both with core marker staining and by staining with plasma markers. With this staining method it is conceivable to guarantee an optimal diagnosis even with small sample material.

Contested, post-Holocaust sites remain unmarked if we think of memorialization practices in a traditional way. They seem overlooked, absorbed by woods and bushes or new buildings. Yet their location is recognizable to locals, so the sites must be somehow - marked. The article asks how are the sites, where human remains, flora and soil turned into an entangled, indiscernible entity, discernable from their physical surroundings, since there is no plaque, no information, no monument to sign the spot? The text presents a preliminary hypothesis on the types of memorialization practices related to the contested sites of trauma, where vegetation, inanimate objects, topography, human performative practices serve as a marker of past crime, becoming a forensic pre-memorial.

Das Polytrauma stellt eine häufige Todesursache bei Erwachsenen dar. Posttraumatisch kann eine starke, systemische Entzündungsreaktion mit Komplementaktivierung zu weiteren Schäden im Körper führen. Hierbei hat die Schrankenstörung einen großen Beitrag zum Multiorganversagen. Mit HBMEC-60-Endothelzellen konnte ein Modell für eine Schranke nachgebildet werden. Nach Exposition mit den Komplementspaltprodukten C5a änderte sich die parazelluläre Permeabilität. Die Menge an Junktionalem Adhäsionsmolekül 1 (JAM-1) in der Zelle änderte sich hierunter nicht. In einem Polytraumamausmodell konnte JAM-1 besonders im Lungengewebe 2 h nach Trauma reduziert detektiert werden. Im Plasma fand sich dagegen JAM-1, das bei Trauma nach 2 h stark erhöht war. Die Höhe der JAM-1-Konzentration korrelierte dabei mit dem Ausmaß der Schrankenstörung in der Lunge. Im Falle eines zusätzlichen hämorrhagischen Schocks im Polytraumamodell der Maus wurde JAM-1 im Plasma nachgewiesen. Im Großtierpolytraumamodell an der Universitätklinik Aachen konnten insgesamt erhöhte JAM-1-Konzentrationen gefunden werden, jedoch keine signifikanten Differenzen zwischen den unverletzten Tieren und den Tieren mit Polytrauma. In einer an der Universitätsklinik Ulm durchgeführten prospektiven Observationsstudie mit Einschluss von n = 8 Polytraumapatienten mit einem Injury Severity Score (ISS) von 29 ± 1,5 (SEM) konnte erstmalig im Plasma der Patienten signifikant erhöhte zeitabhängie JAM-1Konzentrationen nachgewiesen werden. Die Freisetzung von JAM-1 ins Plasma korrelierte mit der Kreatinin-, Laktat- und CRP-Konzentrazion als mögliche Zeichen eines posttraumatischen Nierenversagens, Gewebehyposie und systemischen Entzündung. Zusätzlich korrelierten die JAM-1-Konzentrationen teilweise mit der Gesamtein- und ausfuhr an Flüssigkeiten. Signifikante Korrelationen ergaben sich mit klinischen Scores, besonders dem APACHE-II-Score für den Erkrankungsschweregrad, und dem SOFAScore für das Auftreten eines Multiorganversagens. Zusammenfassend kann der Nachweis von JAM-1 im Serum und Plasma von Traumapatienten als möglicher Marker zur Überwachung von Patienten bezüglich der Entwicklung einer Schrankenstörung und dem assoziierten Multiorganversagen verwendet werden. Wissenschaftliche Studien mit höheren Fallzahlen müssen die Reliabilität dieses neuen Markers einschätzen.

Die Anforderungen an die Qualität für Arzneimittel werden in Europa durch das Europäische Arzneibuch festgelegt. Als qualitätsbestimmendes Kriterium in den Monographien von Arzneidrogen gilt der Mindestgehalt eines oder mehrerer Inhaltsstoffe (Marker), das durch den enthaltenen Assay definiert wird. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Relevanz und das geforderte Limit der Pflanzeninhaltsstoffe für den Assay von sechs ausgewählten Drogenmonographien des Europäischen Arzneibuches anhand von Literaturdaten bewertet. Für zwei Arzneidrogen - Coicis semen und Sinomenii caulis - sind Daten zur klinischen Wirksamkeit publiziert. Für die anderen vier evaluierten Arzneidrogen - Aucklandiae radix, Clematidis armandii caulis, Drynariae rhizoma und Fraxini rhynchophyllae cortex – konnten keine ausreichenden Belege für die klinische Wirksamkeit gefunden werden. Weiters erweist sich einer der vom Europäischen Arzneibuch festgelegten Marker als aktiver Marker (Sinomenin), jeweils beide Marker zweier Assays als rein analytische Marker (Costunolid und Dehydrocostuslacton sowie Aesculin und Aesculetin) und drei Marker (Oleanolsäure, Triolein und Naringin) als ungeeignet für die Qualitätsbewertung des Pflanzenmaterials. Als Alternative zum Assay sollte einerseits eine gesamtheitliche Betrachtung der Arzneipflanzen vom Anbau bis zur Verarbeitung erfolgen, andererseits wird zur Qualitätsbewertung eine Kombination verschiedener analytischer Techniken empfohlen. In Europe, the quality requirements for medicinal products are set by the European Pharmacopoeia. A quality criterion in the monographs on herbal drugs is the minimum content of one or more plant constituents (marker), which is defined by the contained assay. This master thesis reviews the relevance of plant constituents of six selected herbal drug monographs and its minimum content required for the assay, based on published scientific data. Data on clinical efficacy are published for the herbal drugs Coicis semen and Sinomenii caulis, whereas no sufficient evidence on clinical efficacy could be found for Aucklandiae radix, Clematidis armandii caulis, Drynariae rhizoma and Fraxini rhynchophyllae cortex. Additionally, one of the markers defined by the European Pharmacopoeia is proven as an active marker (sinomenine), both markers of two assays are proven as solely analytical markers (costunolide and dehydrocostuslactone, as well as esculin and esculetin) and three markers (oleanolic acid, triolein and naringin) are proven to be inappropriate for the quality assessment of the plant material. Alternatively to the assay, a life-cycle study of the medicinal plants should be conducted, beginning from the cultivation to the processing. Apart from that, a combination of different analytical techniques is recommended for quality assessment. Vorgelegt von: Tamara Brumnik Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers Wien, FH Campus Wien, Masterarb., 2018

Problem: Tumorzellen mit dem Markerprofil CD 44\(^{+}\)/CD 24\(^{low/-}\) besitzen ein hohes tumorinduzierendes Potential. Salinomycin kann solche Zellen spezifisch hemmen. Die Effekte von Salinomycin auf die Viabilität und Migration an tripel- negativen Mammakarzinomzellen sollten untersucht werden. Methode: Verwendete Zelllinien: MDA-MB 231 und redifferenzierter Subklon als Kontrolle. Die Viabilität wurde durch den MTT-Test, die Migration mittels 24h-Videografie bestimmt. Ergebnis: Salinomycin führte zu einer Inhibierung aller Migrationsparameter an der MDA-MB 231. Es zeigte sich eine hochsignifikante Korrelation zwischen steigenden Salinomycinkonzentrationen und dem Verlust der Zellviabiltät, welche bei der Kontrollgruppe signifikant geringer ausgeprägt war. Diskussion: Unter Salinomycin zeigt sich eine spezifische Hemmung der MDA-MB 231. Da die MDA-MB 231 über 90% Zellen mit dem Oberflächenmarker CD 44\(^{+}\)/CD 24\(^{low/-}\) enthalten, sind diese als möglicher Angriffspunkt für Salinomycin zu sehen.

Die Innenraumpositionierung kommt in der heutigen Zeit immer mehr Aufmerksamkeit zu teil. Neben der Navigation durch das Gebäude sind vor allem Location Based Services von Bedeutung, welche Zusatzinformationen zu spezifischen Objekten zur Verfügung stellen Da für eine Innenraumortung das GPS Signal jedoch zu schwach ist, müssen andere Techniken zur Lokalisierung gefunden werden. Neben der häufig verwendeten Positionierung durch Auswertung von empfangenen Funkwellen existieren Methoden zur optischen Lokalisierung mittels Landmarken. Das kamerabasierte Verfahren bietet den Vorteil, dass eine oft zentimetergenaue Positionierung möglich ist. In dieser Masterarbeit erfolgt die Bestimmung der Position im Gebäude mittels Detektion von ArUco-Markern und Türschildern aus Bilddaten. Als Evaluationsgeräte sind zum einen die Kinect v2 von Microsoft, als auch das Lenovo Phab 2 Pro Smartphone verwendet worden. Neben den Bilddaten stellen diese auch mittels Time of Flight Sensoren generierte Tiefendaten zur Verfügung. Durch den Vergleich von aus dem Bild extrahierten Eckpunkten der Landmarke, mit den aus einer Datenbank entnommenen realen geometrischen Maßen des Objektes, kann die Entfernung zu einer gefundenen Landmarke bestimmt werden. Neben der optischen Distanzermittlung wird die Position zusätzlich anhand der Tiefendaten ermittelt. Abschließend werden beiden Verfahren miteinander verglichen und eine Aussage bezüglich der Genauigkeit und Zuverlässigkeit des in dieser Arbeit entwickelten Algorithmus getroffen. Indoor Positioning is receiving more and more attention nowadays. Beside the navigation through a building, Location Bases Services offer the possibility to get more information about certain objects in the enviroment. Because GPS signals are too weak to penetrate buildings, other techniques for localization must be found. Beneath the commonly used positioning via the evaluation of received radio signals, optical methods for localization with the help of landmarks can be used. These camera-based procedures have the advantage, that an inch-perfect positioning is possible. In this master thesis, the determination of the position in a building is chieved through the detection of ArUco-Marker and door signs in images gathered by a camera. The evaluation is done with the Microsoft Kinect v2 and the Lenovo Phab 2 Pro Smartphone. They offer depth data gained by a time of flight sensor beside the color images. The range to a detected landmark is calculated by comparing the object´s corners in the image with the real metrics, extracted from a database. Additionally, the distance is determined by the evaluation of the depth data. Finally, both procedures are compared with each other and a statement about the accuracy and responsibility is made.

Die in Deutschland beim Mann häufigste Krebserkrankung ist das Prostatakarzinom, wobei als Ursache neben dem Alter und der Ernährung auch eine genetische Prädisposition diskutiert werden. Mit der alleinigen Methode des Gleason-Scoring ist es momentan schwierig, eine Aussage über die Prognose des Patienten zu stellen. Weitere immunhistochemische Marker könnten hierbei von Nutzen sein. In dieser Arbeit wiesen wir die Proteine Zink Finger 217 (ZNF 217), Myosin VI (Myo6), ETS related gene (ERG) und E-Cadherin (E-Cad) mittels Immunhistochemie an Tissue Micro Arrays von 143 Prostatakarzinompatienten nach. Dabei verglichen wir Prostatakarzinomanteile mit normalgeweblicher Prostata dieser Patienten hinsichtlich des prognostischen Wertes der untersuchten Proteine. Die histologische Auswertung erfolgte semiquantitativ. Dabei zeigten Zellkerne und Cytoplasma von Tumorgewebe von ZNF 217 und ERG einen höheren Immunreaktiven- Score (IRS) im Vergleich zum Normalgewebe. Die IRS von Myo6 waren im Cytoplasma des Normalgewebes deutlich höher als im Tumorgewebe, dagegen in den Zellkernen vom Prostatakarzinom und Normalgewebe annähernd gleich. Der membranöse Nachweis von E-Cad zeigte im Normalgewebe deutlich höhere IRS als im Prostatakarzinom. Korrelationsanalysen nach Spearman zeigten signifikante Zusammenhänge zwischen den ermittelten IRS der Proteine und klinischen Markern (Korrelationen: IRS der Kerne von ZNF 217 im Tumorgewebe mit 1. pT (rs = 0,284, p = 0,001), mit 2. IRS der Kerne von ERG im Tumorgewebe (rs = 0,332, p = 0,007), mit 3. IRS von E-Cad im Tumorgewebe (rs = -0,193, p = 0,031); IRS der Cytoplasmata von ZNF 217 im Tumorgewebe mit IRS der Cytoplasmata von ZNF 217 im Normalgewebe (rs= - 0,414, p = 0,017); IRS der Kerne von ZNF 217 im Normalgewebe mit 1. IRS der Cytoplasmata von Myo6 im Normalgewebe (rs = 0,255, p = 0,044), mit 2. IRS der Kerne von Myo6 im Normalgewebe (rs = 0,326, p = 0,008), mit 3. IRS von E-Cad im Normalgewebe (rs = - 0,333, p = 0,008); IRS der Kerne von Myo6 im Normalgewebe mit dem Gleason-Score (rs = 0,281, p = 0,02); IRS von ECad im Normalgewebe mit pT (rs = 0,255, p = 0,017)). Zur Überprüfung der Korrelationen wurden Chi-Quadrat-Teste (Exakter Test nach Fisher, Chi-Quadrat-Test nach Pearson) durchgeführt. Eine Klassenbildung vergrößerte die Anzahl der Werte in den Kreuztabellen und ließ Unterschiede hervortreten. Sechs der neun gefundenen Korrelationen nach Spearman bestätigten sich dabei (Ergebnisse: IRS der Kerne von ZNF im Tumorgewebe mit 1. pT (p = 0,012), mit 2. IRS von E-Cad im Tumorgewebe (p = 0,009); IRS der Cytoplasmata von ZNF im Tumorgewebe mit IRS der Cytoplasmata von ZNF im Normalgewebe (p = 0,027); IRS der Kerne von ZNF im Normalgewebe mit 1. IRS der Kerne von Myo6 im Normalgewebe (p = 0,017), mit 2. IRS von E-Cad im Normalgewebe (p = 0,021); IRS der Kerne von Myo6 im Normalgewebe mit 1. dem Gleason-Score (p = 0,044). Überlebensanalysen wurden univariat (Log-Rank-Test), als auch multivariat (Cox- Proportional-Hazards-Modell) durchgeführt. In einer univariaten Analyse wurde der Einfluss der Expression von E-Cad im Normalgewebe auf das Überleben untersucht. Patienten mit einer E-Cad Expression IRS ≤ 8 (mittleres Überleben: 175,9 (± 6,9) Monate) lebten im Mittel 55,3 Monate länger, als Patienten mit der E-Cad Expression IRS ≥ 9 (mittleres Überleben 120,6 (± 10,3) Monate). In einer multivariaten Analyse wurde zusätzlich zum Einfluss von E-Cad im Normalgewebe, der Einfluss von pT und dem Gleason-Score untersucht. Dabei ergaben sich risikosteigernde Effekte, sofern neben der hohen E-Cad Expression IRS ≥ 9 zusätzlich hohe Tumorstadien, beziehungsweise ein hoher Gleason-Score vorlagen (Risikosteigerung: 1.: IRS von E-Cad im Normalgewebe ≥ 9 gegenüber ≤ 8 = 7,568 (KI95 % = 1,548 – 36,994, p = 0,012); 2.: pT3 gegenüber 2 = 4,8 (KI95 % = 1,028 – 22,397, p = 0,046); 3.: Gleason-Score ≥ 8 gegenüber ≤ 6 = 11,138 (KI95 % = 0,907 – 136,732 p = 0,6); 4.: Gleason-Score ≥ 8 gegenüber 7 = 5,56 (KI95 % = 1,11 – 2,78, p = 0,037). Mit der Bestimmung der IRS von E-Cad in normalgeweblicher Prostata bei Prostatakarzinomen bietet sich in Zukunft die Chance, insignifikante Prostatakarzinome zu bestimmen und diese Patienten einer adäquaten Therapie zuzuführen. Die Ermittlung des E-Cad-Status im karzinomfreien Prostata-Gewebe könnte in das klinische Staging eines Prostatakarzinomes einbezogen werden und prognostisch wichtig für Karzinome mit niedrigem Risiko (PSA ≤ 10 ng/mL und Gleason-Score ≤ 6 und cT1c oder 2a) oder mit intermediärem Risiko (PSA = 10-20 ng/mL, oder Gleason-Score = 7, oder cT2b) sein. The most frequent carcinoma in Germany is prostate cancer, with age, nutrition and genetic predisposition being discussed as causes of it. It is difficult to tell about the patients' prognosis only with the method of gleason-scoring. Thus, further immunohistochemical marker could be of use. In this study, we detected the proteins zink finger 217 (ZNF 217), Myosin VI (Myo6), ETS related gene (ERG) and E-Cadherin (E-Cad) via immunohistochemical staining on tissue micro arrays of 143 patients with prostate cancer. Thereby, we compared parts of the carcinoma with healthy parts of the patients' prostates regarding the prognostic value of the examined proteins. The histological analysis was performed semiquantitativly. Nuclei and the cytoplasm of tumor tissue showed higher Immunoreactive-Scores (IRS) for ZNF 217 and ERG compared with normal tissue. Myo6 achieved higher IRS in the cytoplasm of the normal tissue than in the tumor tissue, however, the IRS in the nuclei of the carcinoma and the normal tissue showed almost no difference. The membranous detection of E-Cad showed distinct higher IRS in the normal tissue compared with the carcinoma of the prostate. Spearman's correlation analysis revealed significant correlations between the IRS of all proteins and clinical markers (correlations: IRS of the nuclei of ZNF 217 in tumor tissue with 1. pT (rs = 0.284, p = 0.001), with 2. IRS of the nuclei of ERG in tumor tissue (rs = 0.332, p = 0.007), with 3. IRS of E-Cad in tumor tissue (rs = - 0.193, p = 0.031); IRS of the cytoplasm of ZNF 217 in tumor tissue with IRS of the cyt of ZNF 217 in normal tissue (rs = - 0.414, p = 0.017); IRS of the nuclei of ZNF 217 in normal tissue with 1. IRS of the cytoplasm of Myo6 in normal tissue (rs = 0.255, p = 0.044), with 2. IRS of the nuclei of Myo6 in normal tissue (rs = 0.326, p = 0.008), with 3. IRS of E-Cad in normal tissue (rs = - 0.333, p = 0.008); IRS of the nuclei of Myo6 in normal tissue with Gleasonscore (rs = 0.281, p = 0.02) ; IRS of E-Cad in normal tissue with pT (rs = 0.255, p = .017)). In order to validate these correlations chi-square-tests (Fisher's exact test, Pearson's chisquare- test) were made. Grouping lead to bigger numbers in the cross tables so that differences emerged. Six of nine correlations after Spearman were confirmed (results: IRS of the nuclei of ZNF 217 with 1. pT (p = 0.012), with 2. IRS of E-Cad in tumor tissue (p = 0.09); IRS of the cytoplasm of ZNF 217 in tumor tissue with IRS of the cytoplasm of ZNF 217 in normal tissue (p = 0.027); IRS of the nuclei of ZNF 217 in normal tissue with 1. IRS of the nuclei of Myo6 in normal tissue (p = 0.017), with 2. IRS of E-Cad in normal tissue (p = 0.021); IRS of the nuclei of Myo6 in normal tissue with Gleason-score (p = 0.044). Univariate survival analysis (Log-Rank-Test) were performed as well as multivariate survival analysis (Cox-Proportional-Hazards-Model). In an univariate analysis the assosciation of the expression of E-Cad in normal tissue with the survival was examined. Patients with IRS ≤ 8 in the expression of E-Cad in normal tissue (average survival: 175.9 (± 6.9) months lived on average 55.3 months longer than patients with IRS ≥ 9 in the expression of E-Cad in normal tissue (average survival: 120.6 (± 10.3) months). Multivariate survival analysis showed the additional effects of pT and the Gleasonscore. Hereby an increase in the risk was shown, when additionally to the high E-Cad expression with IRS ≥ 9 high pTs or high Gleason-score occured (increase in risk: 1.: IRS of E-Cad in normal tissue ≥ 9 compared with ≤ 8 = 7.568 (CI95 % = 1.548 – 36.994, p = 0.012); 2.: pT3 compared with 2 = 4.8 (CI95 % = 1.028 – 22.397, p = 0.046); 3.: Gleason-score ≥ 8 compared with ≤ 6 = 1.138 (CI95 % = 0.907 – 136.732, p = 0.6); 4.: Gleason-score ≥ 8 compared with 7 = 5.56 (CI95 % = 1.11 – 2.78, p = 0.037). In future there will be the chance to distinguish insignificant cases of prostate cancer from aggressive ones by the diagnosis of the status of E-Cad in normal tissue of the prostate of carcinoma patients in order to treat the insignificant ones appropriately. The determination of the status of E-Cad in prostate tissue free from carcinoma could be introduced in the clinical staging of the prostate cancer. This could be prognostically important for low-risk (PSA ≤ 10 ng/ml and Gleason-score ≤ 6 and cT1c or 2a) or intermediate-risk cancer (PSA = 10-20 ng/ml or Gleason-score = 7, or cT2b).

Illustrationen, Diagramme

Illustrationen

In unserer retrospektiven Studie, wurden zwei unabhängige Patientenkollektive (SP und TP) untersucht. Über drei Jahre (2007-2009) erfolgte eine Datenerhebung von Patienten, die länger als 24 Stunden auf der operativen Intensivstation aufgenommen waren und eine Peritonitis hatten. Kriterien für eine SP und TP richteten sich nach der Definition der International Sepsis Forum Consensus Conference. Folgende Parameter wurden erfasst: Initiale Operation, Liegedauer, Ursprungsorgan, Diagnose, Relaparotomien, Komorbiditäten, Letalität, MPI, SAPS II, CRP, Erregerspektrum und Multiresistenzen. Die statistische Analyse erfolgte mittels t-Test, Mann-Whitney-U-Test, Chi-Quadrat-Test und Fisher´s exact Test sowie binär logistischer Regression -Signifikanzniveau p\(\leq\)0.05.

Obwohl Tumoren eine der häufigsten Krankheits- und Todesursachen des Hundes dar-stellen, sind die meisten Aspekte ihrer Entstehung und Entwicklung bisher unbekannt. Ziel der in dieser Arbeit zusammengefassten Projekte war es deshalb, vertiefende Ein-blicke in die molekulare Karzinogenese kaniner Milchdrüsentumoren, Mastzelltumoren und kaniner kutaner Weichgewebesarkome zu erhalten, die eine verbesserte Diagnostik und langfristig auch neue Therapieansätze ermöglichen könnten. Mit den bisherigen diagnostischen Mitteln ist es momentan nur begrenzt möglich, die Metastasierung von Milchdrüsenkarzinomen vorherzusagen. Weiterhin sind die für die maligne Entartung dieser Tumorart relevanten Signalkaskaden und die meisten Aspekte ihrer Metastasierung bisher unbekannt. Mittels umfassender Trankriptom- und Prote-omuntersuchungen konnten im Rahmen dieser Arbeit komplexe mRNA- und Proteinex-pressionsmuster zur Identifikation metastasierender Milchdrüsenkarzinome selektiert werden. Ebenfalls konnte eine stufenweise Änderung der Proteinexpressionsmuster über alle Stadien der malignen Progression von Milchdrüsenkarzinomen nachgewiesen werden. In einem für die veterinärmedizinische Onkologie neuen Ansatz wurden wei-terhin Marker zum Nachweis zirkulierender Tumorzellen im peripheren Blut entwickelt, welche die bisherige Diagnostik kaniner Milchdrüsentumoren verbessern könnten. Für die Karzinogenese kaniner Mastzelltumoren ist bisher nur eine Mutation des Stammzellrezeptors KIT als ätiologische Komponente bestätigt worden. In der vorlie-genden Arbeit konnte zusätzlich die Expression des Interleukin-2-Rezeptors als poten-zieller Karzinogenesefaktor für Mastzelltumoren identifiziert werden. In einem Zellkul-turmodel der Tyrosinkinase-Inhibitor-Behandlung kaniner Mastzelltumorzellen konnten weiterhin zahlreiche Zielgene des KIT identifiziert werden. Unter diesen fanden sich verschiedene reaktiv erhöhte Signalkaskaden mit potenziell proliferationsaktivierender Funktion. Diese könnten somit potenzielle Therapieziele für eine effektivere Kombinati-onsbehandlung mit Tyrosinkinase- Inhibitoren darstellen. Weiterhin konnten mittels glo-baler Proteomanalyse Gene mit Einfluss auf die Stressresistenz und die Zellmotilität von Mastzelltumoren identifiziert werden. Einige dieser Proteine stellen bereits identifizierte Therapieziele humaner Tumoren dar und könnten für kanine Mastzelltumoren ein ähnliches Potenzial besitzen. Tumoren der Gruppe der kaninen, kutanen Weichgewebesarkome lassen sich allein anhand histologischer Kriterien nur schwer voneinander abgrenzen. Mittels cDNA-Mikroarray-Analyse konnten in dieser Arbeit mRNA-Marker für periphere Nervenschei-dentumoren eingegrenzt werden, deren Expression einen hochsensitiven und spezifi-schen Nachweis dieser Tumorart ermöglicht. Insgesamt konnten somit für drei der häufigsten kaninen Tumorarten durch die Anwen-dung neuester molekularer Methoden zahlreiche neue Erkenntnisse zu den Faktoren ihrer Entstehung und ihrer Entwicklung gewonnen werden. Diese Erkenntnisse wurden zum Teil bereits in dieser Arbeit zur Entwicklung neuer diagnostischer Ansätze genutzt und könnten in Zukunft auch zu neuen Therapieansätzen für diese Tumorarten beitra- gen., Cancer is one of the most important lethal diseases for dogs. Nevertheless, most as-pects of the cause and development of canine cancer are still unkown. Aim of the pro-jects included in this thesis was therefore to obtain deeper insights into the molecular carcinogenesis of canine mammary tumors, mast cell tumors and canine cutaneous soft tissue sarcomas, which may allow for an improved diagnosis and new therapeutic approaches in the future. The prediction of metastatic disease of canine mammary carcinomas is difficult with the currently available diagnostic tools. Furthermore, carcinogenesis- associated signaling cascades and most aspects of their metastatic progress are unknown. In the present study, metastasis-associated, complex mRNA and protein expression patterns were identified using global transcriptome and proteome analysis. In addition, a stepwise change in the protein expression patterns during the different steps of malignant pro-gression of canine mammary tumors was observed. In an approach new to veterinary oncology, markers for circulating tumor cells in the peripheral blood of dogs with canine mammary tumors were identified and may serve as additional tools for an improved diagnosis of this tumor type. Mutations of the stem cell receptor KIT are the only confirmed etiologic factor for the development of canine mast cell tumors. In the present study, expression of the inter-leukin 2 receptor was identified as a potential factor of mast cell tumor carcinogenesis. In another project, numerous target genes of KIT were identified in a cell culture model of tyrosine kinase inhibitor treatment of mast cell tumors. These included several pro-proliferative signaling cascades with increased expression after inhibitor treatment. These cascades can now be considered potential targets for a more efficient combina-tion therapy with tyrosine kinase inhibitors. Global proteome analysis also identified genes with influence on the stress resistance and cell motility of canine mast cell tu- mors. Some of these genes are already therapy targets for the treatment of human tu-mors and may possess similar potential for canine mast cell tumors. Canine cutaneous soft tissue sarcomas are difficult to be differentiated into their sub-groups by histology alone. cDNA-microarray analysis performed in this study, however, identified several genes with specific expression in peripheral nerve sheath tumors and fibrosarcomas. RT-PCR assays for these genes were able to sensitively and specifically separate peripheral nerve sheath tumors from fibrosarcomas. In summary, application of modern molecular methods revealed new insights into fac-tors of carcinogenesis and development of three of the most important canine tumor types. These finding were already used for the development of new diagnostic tools in this study and may facilitate the development of new therapeutic approaches in the future. Similar work is well conceivable for other canine tumors or tumors of other spe-cies in subsequent projects.

\(\underline {Einleitung:}\) Mutationshäufigkeiten sowie prognostisch relevante Marker beim Lynch-Syndrom assoziierten KRK sind, im Gegensatz zu Veränderungen bei sporadischen KRK, kaum untersucht. \(\underline {Methode:}\) 81 HNPCC Patienten wurden auf die Häufigkeit von Frameshiftmutationen der Gene BAX, TGF\(\beta\)-R-II und ACVR-II mittels PCR untersucht. Eine Subgruppe von 58 Patienten kamen, für die Untersuchung der prognostischen Relevanz in Frage. \(\underline {Ergebnisse:}\) Mutationshäufigkeiten in den Gewebeproben waren für BAX 51%, TGF\(\beta\)-R-II 61% und ACVR-II 89%. Für BAX konnte ein tendentiell schlechteres Outcome (p=0,062) und für das synchrone Auftreten einer Mutation in allen 3 untersuchten Genen ein signifikant schlechteres Outcome (p=0,022) nachgewiesen werden. \(\underline {Schlussfolgerung:}\) Diese Ergebnisse sollten im Rahmen einer grösseren Studie evaluiert werden. Falls dies zutrifft, könnten diese Gene, insbesondere BAX, als prognostische Marker bei HNPCC-Patienten dienen.

Einleitung: Mutationshäufigkeiten sowie prognostisch relevante Marker beim Lynch-Syndrom assoziierten KRK sind, im Gegensatz zu Veränderungen bei sporadischen KRK, kaum untersucht. Methode: 81 HNPCC Patienten wurden auf die Häufigkeit von Frameshiftmutationen der Gene BAX, TGFβ-R-II und ACVR-II mittels PCR untersucht. Eine Subgruppe von 58 Patienten kamen, für die Untersuchung der prognostischen Relevanz in Frage. Ergebnisse: Mutationshäufigkeiten in den Gewebeproben waren für BAX 51%, TGFβ-R-II 61% und ACVR-II 89%. Für BAX konnte ein tendentiell schlechteres Outcome (p=0,062) und für das synchrone Auftreten einer Mutation in allen 3 untersuchten Genen ein signifikant schlechteres Outcome (p=0,022) nachgewiesen werden. Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse sollten im Rahmen einer grösseren Studie evaluiert werden. Falls dies zutrifft, könnten diese Gene, insbesondere BAX, als prognostische Marker bei HNPCC-Patienten dienen.

Problem: Studienziel war den Effekt von Plasmaproteinlösung versus Kochsalz zur Volumensubstitution sowie die Bedeutung des B-Typ-natriuretischen Peptids (BNP) für die postnatale Kreislaufumstellung bei Extrem-Frühgeborenen zu untersuchen. Methode: 55 Frühgeborene < 32+0 Schwangerschaftswochen erhielten 20 ml/kg Plasmaproteinlösung (Gruppe 1, n=25) oder Kochsalz (Gruppe 2, n=30). BNP (pg/ml) wurde aus Nabelschnurblut und Serum nach 24 Stunden bestimmt. Ergebnis: Gruppe 1 war länger beatmet (p=0,022), hatte länger Sauerstoffbedarf (p=0,018). Gruppe 2 zeigte mehr Hirnblutungen (OR 7,3; CI [0,083; 64,09]; p=0,059). In Gruppe 1 höherer BNP-Anstieg (p=0,014). Es bestand positive Korrelation zwischen der Höhe des BNP und dem Katecholaminbedarf sowie der Beatmungsdauer. Schlußfolgerung: Plasmaproteinlösung hat anscheinend höheren Volumeneffekt. Vorteil: geringe Hirnblutungsrate. Nachteil: längere Beatmungsdauer. BNP scheint Rolle als Marker für intensivmedizinische Morbidität zu spielen.