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Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein totalsynthetischer Zugang zu Preussochromon A gefunden werden; ein bisher in der Natur einzigartiger, Dihydrothiopyran-basierter Metabolit. Zudem konnte aufbauend auf Arbeiten von ERIC KERSTE eine Synthese der postulierten Struktur von Preussochromon F erschlossen werden. Dessen Struktur zeichnet sich durch eine synthetisch anspruchsvolle trans-Anellierung eines vollständig substituierten, carbocyc¬lischen Fünfrings an ein Chromanongerüst aus. In Folge der Synthese wurde die fehlerhafte Strukturbestimmung der Preussochromone E & F aufgedeckt, deren tatsächliche Strukturen durch NMR-Spektroskopie postuliert und schließlich totalsynthetisch bewiesen. Durch die durchgeführten Synthesen konnte der große Wert von vic-Polycarbonyl¬verbindungen als potente Elektrophile in diastereoselektiven Aldol- und aldolartigen Reaktionen unter Beweis gestellt werden, welche als Schlüsselschritte zur Synthese der Preusso¬chromone genutzt und untersucht wurden. Im Fall von Preussochromon A stellte sich eine thio-MICHAEL-retro-MICHAEL Reaktion eines aliphatischen, sekundären Thiols an ein Sulfonylchromenon als erster Schlüsselschritt zur Bildung der kritischen C,S-Bindung heraus. Zudem wurde eine zweite Schlüsselreaktion und Hauptmotivation der Synthese entwickelt: eine LEWIS-Säure vermittelte aldolartige Cycloisomerisierung, die schließlich das Dihy¬dro¬thiopyran schloss und in Folge die Synthese von Preussochromon A ermöglichte. Die Synthese der postulierten Struktur von Preussochromon F fußte auf einer anderen Herangehensweise. Durch die trans-Verknüpfung der Ringe war eine intramolekulare Aldol Reaktion nicht möglich, daher sollte durch eine formale 1,4-Addition mit anschließender Enolat alkylierung die trans-Konfiguration hergestellt werden. Zum diastereo- und enantioselektiven Aufbau der ersten Stereozentren wurde eine, vor allem durch ERIC KERSTE entwickelte, auxiliarkontrollierte MICHAEL-Addition eingesetzt. Eine GRUBBS-Metathese war schließlich das Mittel der Wahl zur Bildung des trans-Cyclopentens. Durch eine Reihe herausfordernder Oxidation konnte schließlich Preusso¬chromon F synthetisiert werden. Durch einen Vergleich der NMR-Spektren konnte bestätigt werden, dass es sich nicht um den isolierten Naturstoff handelt. Eine Strukturrevision führte zu einem cis-verknüpften Derivat, welches in der Folge durch eine diastereoselektive, intramolekulare Aldol Reaktion einer vic-Tricarbonylverbindung hergestellt werden konnte. Dadurch konnte die wahre Struktur von Preussochromon F, und durch anschließende Reduktion auch die von Preussochromon E enthüllt werden., Within the framework of this work, a synthetic approach to preussochromone A could be found; a dihydrothiopyran-based metabolite that is so far unique in nature. In addition, based on the work of ERIC KERSTE, a synthesis of the postulated structure of preussochromone F could be developed. Its structure is characterized by a synthetically challenging trans-annelation of a fully substituted carbocyclic five-membered ring to a chromanone skeleton. As a result of the synthesis, the wrong structure determination of the preussochromones E & F was revealed, their actual structures postulated by NMR spectroscopy and finally proven by total synthesis. The syntheses carried out proved the great value of vic-polycarbonyl compounds as potent electrophiles in diastereoselective aldol and aldol-type reactions, which were used and investigated as key steps in the synthesis of the preussochromones. In the case of preussochromone A, a thio-MICHAEL-retro-MICHAEL reaction of an aliphatic secondary thiol to a sulfonylchromenone was found to be the first key step in the formation of the critical C,S bond. Moreover, a second key reaction and main motivation of the synthesis was developed: a LEWIS acid mediated aldol-like cycloisomerization that eventually closed the dihydrothiopyran and subsequently allowed the synthesis of preussochromone A. The synthesis of the postulated structure of preussochromone F was based on a different approach. Due to the trans linkage of the rings, an intramolecular aldol reaction was not possible, therefore a formal 1,4-addition followed by enolate alkylation should be used to produce the trans configuration. For diastereo- and enantioselective assembly of the first stereocenters, an auxiliary-controlled MICHAEL addition, developed mainly by ERIC KERSTE, was used. A GRUBBS metathesis was finally the method of choice for the formation of the trans-cyclopentene. Through a series of challenging oxidations, preussochromone F was finally synthesized. Comparison of NMR spectra confirmed that it was not the isolated natural product. A structural revision led to a cis-linked derivative, which could subsequently be prepared by a diastereoselective intramolecular aldol reaction of a vic-tricarbonyl compound. This allowed the true structure of preussochromone F, and by subsequent reduction, that of preussochromone E to be revealed.

steht unter Embargo

Naturstoffe, die aus dem Sekundärmetabolismus stammen werden von Organismen nicht unbedingt zum Überleben, der Reproduktion oder der Differenzierung benötigt, bieten aber dennoch einen signifikanten Selektionsvorteil in der Konkurrenz mit anderen Lebewesen. Daraus resultiert, dass viele dieser Naturstoffe in Organismen bestimmte biologische Aktivitäten aufweisen. Durch die biologische Aktivität vieler dieser Substanzen ist beispielsweise der pilzliche Sekundärmetabolismus eine attraktive Quelle für die Entdeckung und Entwicklung neuer Arzneimittel. Bisher wurde nur ein Bruchteil aller existierenden Pilze identifiziert, was bedeutet, dass noch immer ein enormes ungenutztes Potenzial für die Herstellung pharmazeutisch nutzbarer Naturstoffe vorhanden ist. Dieses Potenzial kann durch verschiedene bioinformatische, molekularbiologische und biochemische Ansätze zugänglich gemacht werden. Die Entdeckung biosynthetischer Gene für Sekundärmetabolite in Pilzen wird dadurch erleichtert, dass relevante Gene für die Herstellung einer Verbindung nebeneinander an einem bestimmten Lokus auf dem Chromosom vorliegen, d.h. sie sind geclustert. Diese biosynthetischen Gencluster (BGCs) enthalten ein oder mehrere Gene, deren Proteinprodukte für die Bildung des Kohlenstoffrückgrats des jeweiligen Stoffs verantwortlich ist. Dieses Rückgrat wird durch weitere, im Cluster kodierte, modifizierende Enzyme strukturell diversifiziert. In dieser Arbeit wurden die BGCs für zwei unterschiedliche Naturstoffe und ihre Analoga in dem Ascomyceten Aspergillus ruber identifiziert und bestätigt. Außerdem wurden einzelne Schritte in diesen Stoffwechselwegen näher untersucht. Das Salicylaldehydderivat Flavoglaucin und seine Analoga unterscheiden sich nur in der Anzahl und Position der Doppelbindungen in der Heptyl-Seitenkette. In vorangegangenen Studien wurde gezeigt, dass einige dieser Substanzen biologisch aktiv sind, indem sie beispielsweise als Antioxidantien wirken, antiinflammatorische Effekte vorweisen oder auch an humane Opioid- und Cannabinoidrezeptoren binden. Obwohl Flavoglaucin und seine Analoga schon 1934 zum ersten Mal beschrieben wurden, war bis zur Veröffentlichung der in dieser Arbeit beschriebenen Daten nicht viel mehr über ihre Biosynthese bekannt, als dass sie Produkte des Polyketidstoffwechsels sind. Durch Genome Mining konnte in dieser Arbeit ein Gencluster (fog-Cluster) im Genom von A. ruber identifiziert werden, der alle nötigen Gene für die Biosynthese dieser Stoffe enthält. Die heterologe Expression dieses BGC im Modellorganismus Aspergillus nidulans bestätigte, dass der fog-Cluster für die Bildung von Flavoglaucin und seinen Analoga verantwortlich ist. Gendeletionen in dem heterologen Expressionsstamm, die Überexpression des Gens für die hoch-reduzierende Polyketidsynthase (HR-PKS) fogA in A. nidulans, in vitro-Enzymassays mit der Prenyltransferase FogH und Fütterungsexperimente zur Untersuchung der FAD-abhängigen Oxidoreduktase FogF zeigten einen ungewöhnlichen Weg hin zum finalen Aldehydprodukt. Das Polyketidgrundgerüst wird von FogA in Kooperation mit dem Cupin FogC und den kurzkettigen Dehydrogenasen/Reduktasen FogB und FogD reduktiv als Salicylalkohol entlassen, nur um nach der C3-Hydroxylierung durch das Cytochrom P450 (CYP) FogE und die C5-Prenylierung durch FogH von FogF wieder zu einem Aldehyd oxidiert zu werden. Diese Reoxidation ist bemerkenswert, da die Freisetzung des Produkts von einer HR-PKS für gewöhnlich hydrolytisch als Carbonsäure oder reduktiv allerhöchstens als Aldehyd erfolgt. Die Modifikation der Intermediate vor der Reoxidation erfordert scheinbar die Hydroxymethylgruppe des Salicylalkohols, denn eine Prenylierung des synthetisierten Aldehyd-Substratanalogs durch FogH findet nicht statt. Diese Arbeit wurde in Kooperation mit Frau Dr. Huomiao Ran durchgeführt. Die Biosynthese von Flavoglaucin weist einige Parallelen zu denen von Sordarial in Neurospora crassa und Trichoxid in Trichoderma virens auf, unterscheidet sich aber neben der Prenylierung signifikant durch die finale Reoxidation und die Variabilität des Sättigungsmusters in der Heptyl-Seitenkette. In dieser Arbeit wurde auch die Biosynthese von Indolalkaloiden der Echinulin-Familie näher untersucht. Aus einer vorigen Studie war bekannt, dass zwei Prenyltransferasen EchPT1 und EchPT2 jeweils die reverse C2-Prenylierung und mehrere konsekutive reguläre Prenylierungen des Indolrings des zyklischen Dipeptids aus L-Tryptophan und L-Alanin katalysieren. Die Einführung einer oder zwei exo-Doppelbindungen an den Substituenten um den 2,5-Diketopiperazinring durch eine CYP aus dem identifizierten BGC wurde jedoch nur vermutet. Durch heterologe Expression des postulierten ech-BGCs in A. nidulans konnte diesem Cluster die Bildung von Substanzen der Echinulin-Familie eindeutig zugewiesen werden. Dabei wurden allerdings nur Substanzen ohne Doppelbindung (Echinulin-Serie) und mit einer (∆10) Doppelbindung am Tryptophansubstituenten (Neoechinulin A-Serie) gebildet. Das Enzym für die Einführung der zweiten (∆14) Doppelbindung am Alaninsubstituenten (Neoechinulin B-Serie) scheint nicht durch die Gene des Clusters kodiert zu werden. Auch die Erweiterung des exprimierten BGCs um drei weitere potenzielle Oxidoreduktasen stromabwärts des ech-Clusters resultierte nicht in der Produktion von Substanzen mit beiden Doppelbindungen. Fütterungsexperimente bestätigten die Einführung der ∆10-Doppelbindung durch die im ech-Cluster kodierte CYP EchP450, aber widerlegten die Hypothese, dass EchP450 auch die Bildung der ∆14-Doppelbindung katalysiert. Weitere in vitro-Enzymassays mit der Prenyltransferase EchPT2 zeigten deutlich ihre Präferenz gegenüber Substraten ohne exo-Doppelbindung, was in gewissem Maße zur Erklärung der Verhältnisse zwischen den verschiedenen Substanzen der Echinulin-Familie in A. ruber beiträgt., Natural products which arise from an organism’s secondary metabolism are not necessarily re-quired for survival, reproduction and differentiation but offer a significant selective advantage in their respective environment. As a result, many of these natural products display significant biolog-ical activities in organisms. Due to the biological activity of many of these substances, the fungal secondary metabolism for example is an attractive source for the discovery and development of new drugs. So far, only a limited number of all existing fungi has been identified, which means that there is still an enormous unused potential for the production of pharmaceutically relevant natural products. This potential can be accessed through various bioinformatic, molecular biological and biochemical approaches. The discovery of biosynthetic genes for secondary metabolites in fungi is facilitated by the fact that relevant genes for the production of a given compound are located in close proximity to each other on the chromosome, i.e., they are clustered. These biosynthetic gene clusters (BGCs) contain one or more genes whose protein products are responsible for the formation of the carbon backbone of the respective substance. This backbone is structurally diversified by tailoring enzymes encoded by other genes in the cluster. In this thesis, BGCs for two different natural products and their conge-ners from the ascomycete Aspergillus ruber were identified and confirmed. In addition, individual steps in these metabolic pathways were examined in more detail. The prenylated salicylaldehyde derivative flavoglaucin and its congeners differ from each other only in the number and position of the double bonds of the heptyl side chain. Previous studies have shown that some of these substances are biologically active, for example by acting as antioxi-dants, showing anti-inflammatory effects, or binding to human opioid and cannabinoid receptors. Although flavoglaucin and its congeners have been known since 1934, not much was known about their biosynthesis other than that they are products of polyketide metabolism. This thesis describes the discovery of a gene cluster (fog cluster) in the genome of A. ruber through genome mining, which contains all the genes necessary for the biosynthesis of these substances. Heterologous ex-pression of this BGC in the model ascomycete Aspergillus nidulans confirmed that the fog cluster is responsible for the formation of flavoglaucin and its congeners. Gene deletions in the heterologous expression strain, the overexpression of the gene for the highly reducing polyketide synthase (HR-PKS) FogA in A. nidulans, in vitro enzyme assays with the prenyltransferase FogH and feeding exper-iments to investigate the FAD-dependent oxidoreductase FogF showed an unusual route to the final aldehyde product. The polyketide skeleton is reductively released as a salicyl alcohol by FogA in cooperation with the cupin protein FogC and the short-chain dehydrogenases/reductases FogB and FogD, only to be reoxidized to the salicylaldehyde by FogF after C3-hydroxylation by the cyto-chrome P450 (CYP) FogE and C5-prenylation by FogH. This reoxidation is remarkable, as product release from an HR-PKS usually occurs hydrolytically as a carboxylic acid or reductively as an alde-hyde. Modification of the intermediates apparently requires the hydroxymethyl group of the salicyl alcohol, because prenylation of a synthesized aldehyde substrate analog by FogH does not occur. This work was carried out in cooperation with Dr. Huomiao Ran. The biosynthesis of flavoglaucin shows some parallels to that of sordarial in Neurospora crassa and trichoxide in Trichoderma virens, but differs significantly in terms of prenylation, the final reoxidation of an alcoholic intermediate to an aldehyde and the variability of the saturation pattern in the heptyl side chain. Furthermore, the biosynthesis of indole alkaloids of the echinulin family was investigated in more detail. A previous study showed that two prenyltransferases EchPT1 and EchPT2 catalyze the re-verse C2 prenylation and several consecutive prenylations at different positions of the indole ring of the cyclic dipeptide cyclo-L-tryptophan-L-alanine. It was speculated that a CYP encoded in the identified BGC introduces two exo double bonds on the substituents of the 2,5-diketopiperazine ring. By heterologous expression of the postulated ech BGC in A. nidulans, the formation of echinulin family indole alkaloids could be clearly assigned to this cluster. However, only substances without a double bond (echinulin series) and with a (∆10) double bond on the tryptophan substitu-ent (neoechinulin A series) were formed. The enzyme for the introduction of the second (∆14) dou-ble bond on the alanine substituent (neoechinulin B series) does not seem to be encoded by the genes of the ech cluster. The expansion of the expressed BGC by three additional potential candi-date genes downstream of the ech cluster did not yield the products with both double bonds. Feeding experiments confirmed the introduction of the ∆10 double bond by the CYP EchP450 en-coded in the ech cluster but refuted the hypothesis that EchP450 also catalyzes the formation of the ∆14 double bond. Further in vitro enzyme assays with the prenyltransferase EchPT2 showed its clear preference for substrates without an exo double bond, which contributes to some extent to the explanation of the different product ratios between the various echinulin family alkaloids in A. ruber.

Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Totalsynthese von Meridamycin und dem strukturverwandten 3-Normeridamycin. Meridamycin wurde erstmals 1994 beziehungsweise 1995 in den Laboratorien der Firmen Sandoz und Merck, genau wie das 2006 von Graziani et al. isolierte 3 Normeridamycin, aus Bakterienstämmen der Familie Streptomyces isoliert. Die Verbindungen besitzen eine hohe strukturelle Ähnlichkeit mit den als Immunsuppressiva bekannten FKBP-12 bindenden Verbindungen Rapamycin und FK 506. Im Gegensatz zu diesen sind die Meridamycine aber die einzigen bekannten natürlich vorkommenden, nicht immunosuppresiv wirkenden FKBP-12 bindenden Strukturen. Des Weiteren wurde in ersten Tests festgestellt, dass sie vielversprechende neuroprotektive und neurotrophische Eigenschaften besitzen. Bei beiden Verbindungen handelt es sich um 27-gliedrige polyketidische Makrolactone mit insgesamt 14 Chiralitätszentren, die jeweils ein -Diketoamid-Halbacetal und eine peptidische Untereinheit als strukturelle Merkmale besitzen. Die Stereochemie ist nicht zweifelsfrei aufgeklärt und eine Gencluster-Analyse weist auf eine andere Stereochemie als die bisher publizierte hin. Das Ziel dieser Arbeit war es, das Nordfragment Meridamycins bzw. 3 Normeridamycins zu synthetisieren. Dafür wurden zwei unterschiedliche Synthesestrategien verfolgt. Einerseits wurde versucht, das Fragment in einer linearen Sequenz durch drei konsekutive vinyloge Mukaiyama Aldolreaktionen zu erhalten. Andererseits wurde eine Route erforscht, die das Nordfragment in zwei Teile teilt und diese mittels einer metallvermittelten Kupplungsreaktion zwischen einem Alkin und einem Aldehyd als Schlüsselschritt vereint. Die beiden Fragmente konnten erfolgreich hergestellt, jedoch nicht miteinander gekuppelt werden.

In vorliegender Arbeit wurden die biologische Aktivität einiger Fraktionen und gereinigter Stoffe aus Heilkräuter untersucht. GLP20 und JRP sind jeweils Polysaccharid-Fraktionen aus G. lucidum, bzw. T. aurantia lba. GLPss58 und JRP-SS sind die sulfatierten Fraktionen jeweils aus GLP20 und JRP. Sarg-Z ist Polysaccharide-Fraktion aus S. graminifolium. GLP20 und JRP-SS konnten den L-selektin-, Komplementssystem- oder Zytokin-vermittelte Entzündungsprozess herunterregulieren. Außer dem Anti-inflammatorischen Effekt zeigten GLPss58 und JRP-SS ein hohes Potential die Blutgerinnung verhindern zu können, insbesondere über den intrinsischen Weg. GLPss58 und JRP-SS zeigten auch einen Antitumor-Effekt, indem sie die Migration und Invation von Tumorzellen inhibieren und Wnt/ß-catenin-Signalweg in Melanomazellen aktivieren. Sarg-Z wies eine Multifunktion bei der Immunmodulation auf, sowohl bei der Aktivierung von Makrophagen und Lymphozyten, als auch bei der Regulierung von Entzündungsprozessen.

Nicrophorus vespilloides is a native species of burying beetles, the reproduction of which depends on small vertebrate carcasses e.g. those of small rodents. Carrion is buried is buried in the soil in order to reduce competitition with other scavenger insects. However, this behaviour unevitably increases the exposition of the carrion to a broad range of soil-borne microorganisms. Therefore, beetles of the genus Nicrophorus have evolved an efficient strategy for carcass preservation, thus to preserving the carrion as food source for its larvae. It appears, however, that the phenomenon of carcass preservation by burying beetles is one of nature’s best kept secrets. A number of pioneering studies have shown that oral and anal secretions of N. vespilloides contain antimicrobial and preserving and repellent molecules. Notably, beetles of the genus Nicrophorus harbour a unique gut flora, which is applied onto the surface of the carcass in order to contribute to its preservation. This study focusses on the cultivation of bacterial isolates originating from the gut flora and the antimicrobial compounds produced by those microbes. Therefore, N. vespilloides caught in the wild as well as laboratory-hatched animals were investigated. Beetles were dissected, their gut was removed, and gut-associated microorganisms were cultivated. Pure cultures obtained by this procedure were identified by 16S rRNA gene analysis. To identify producers of antimicrobial activities, a classical screening for natural products was performed. Approximately 800 extracts were subsequently tested against a broad spectrum of taxonamically defined bacteria and fungi. In the course of this screening, a multitude of antimicrobial activities could be observed. Some isolates of the highly abundant genus Serratia displayed a broad spectrum of antimicrobial activity. A single isolate, which could be identified as Serratia marcescens, effectively inhibbite Staphylococcus aureus. This strain was selected for further detailed studies. The antibiotic activity was isolated and its structure elucidated by NMR spectroscopy. Finally, the antibiotic principle was identified as serrawettin W2. After purification, this cyclic pentadepsipeptide exhibited antimicrobial activity against further Gram-positive bacteria. Serrawettin W2, which has previously been reported as a nematode repellent, was shown to act as a nematostatic agent. The combination of these antimicribial and nematostatic bioactivities could be of importance for the ecology of burying beetles. After burying, the carcass is not only threatened by microorganisms but also by soil-borne nematodes. Consequently, a symbiosis of Nicrophorus sp. with a beneficial gut bacterium is hypothesised to positively contribute to to the preservation of the carcass, which is used for reproduction of the beetles. Der Totengräber Nicrophorus vespilloides ist ein heimischer Käfer, der zur Reproduktion das Aas kleiner Wirbeltiere, v. a. Nager, benötigt. Das Vergraben des Kadavers dient der Vermeidung von Konkurrenz mit anderen necrophilen Arthropoden. Dieses Verhalten führt jedoch zwangsläufig zur Exposition des Kadavers gegenüber einer mannigfaltigen, bodenbürtigen Mikrobenflora. Daher sind Käfer der Gattung Nicrophorus auf eine hoch effiziente Konservierungsstrategie angewiesen, um den Kadaver vor unkontrollierter Verwesung zu schützen und ihren Larven als Nahrung zugänglich zu machen. Diese Konservierung ist ein bislang kaum verstandenes Phänomen in der Natur. Erste Untersuchungen zeigten jedoch, dass im Oral- und Analsekret von N. vespilloides antimikrobielle, konservierende und repellente Substanzen enthalten sind. Darüber hinaus verfügt er über eine ungewöhnliche Darmflora. Diese wird auf die Oberfläche des vorgefundenen Kadavers aufgebracht und trägt höchstwahrscheinlich zu dessen Konservierung bei. Ziel dieser Studie war die Kultivierung von bakteriellen Isolaten aus der Darmflora des Totengräbers N. vespilloides und deren Untersuchung auf die Bildung antimikrobieller Naturstoffe. Dazu wurden sowohl Wildfänge, als auch im Labor gezüchtete Exemplare untersucht. Die Tiere wurden seziert, der Verdauungstrakt entnommen und die darmassoziierten Mikroorganismen mit verschiedenen mikrobiologischen Methoden kultiviert. Die erhaltenen Darmisolate wurden auf Basis des 16S rRNA Gens identifiziert. Zur Auffindung von Antibiotikaproduzenten, erfolgte ein klassisches Naturstoff-Screening. Etwa 800 der gewonnenen Extrakte wurden anschließend in Bioaktivitätstests gegen ein umfangreiches, aus taxonomisch definierten Bakterien- und Pilzkulturen bestehendes Spektrum von Testkeimen geprüft. Hierbei wurde eine große Vielfalt an antimikrobiell aktiven Extrakten vorgefunden. Einige Isolate der häufig isolierten Gattung Serratia zeigten breite antimikrobielle Aktivität gegen die Testorganismen. Ein Isolat, welches als Serratia marcescens identifiziert werden konnte, hemmte Staphylococcus aureus und wurde für eine vertiefende Bearbeitung, d.h. Isolierung und anschließende Strukturaufklärung des antibiotischen Prinzips mittels Kernresonanzspektroskopie (NMR), ausgewählt. Dieses konnte schließlich als Serrawettin W2 identifiziert werden. Das aufgereinigte zyklische Pentadepsipeptid zeigte antimikrobielle Wirkung gegen weitere gram-positive Testkeime. Für das in der Literatur als Repellent gegenüber Nematoden beschriebene Serrawettin W2 wurden außerdem nematostatische Eigenschaften nachgewiesen. Die Kombination dieser antimikrobiellen und nematostatischen Bioaktivitäten könnte von Bedeutung für die Ökologie des Totengräbers sein. Da der Kadaver durch das Vergraben nicht nur Mikroorganismen ausgesetzt ist, sondern auch Nematoden, könnte die Symbiose mit einem solchen Darmbakterium maßgeblich für den Erfolg der Konservierung des als Brutstätte genutzten Kadavers sein.

Die Resistenz von kommensalen Bakterien gegenüber Standard- und Reserveantibiotika hat in vielen Teilen der Welt ein beängstigendes Ausmaß erreicht und stellt zunehmend eine Gefahr für den Erfolg antibiotischer Behandlungen dar. Insbesondere Infektionen mit den Bakterienarten Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecium (VRE) und Staphylococcus aureus (MRSA), welche zu den Erregern von Wundinfektionen zählen und eine Vielzahl von Antibiotikaresistenzen aufweisen können, führen im klinischen Umfeld zunehmend zu Problemen. In Anbetracht des Mangels an verfügbaren neuen Antibiotika, eröffnet die Entwicklung von Resistenz modifizierenden Substanzen eine Perspektive um die Verbreitung von Antibiotikaresistenzen einzudämmen und die Verwendung zugelassener Antibiotika, gegen die Resistenzen auftreten, weiterhin zu ermöglichen. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von pflanzlichen Extrakten und Einzelsubstanzen auf die Resistenz von klinischen Isolaten der oben erwähnten Bakterienarten gegenüber den Antibiotika Ampicillin, Piperacillin, Imipenem, Gentamicin, Vancomycin und Aztreonam untersucht. Die methanolischen und wässrigen Extrakte sowie die Einzelsubstanzen stammen unter anderem von Achillea millefolium, Arctostaphylos uva-ursi, Cetraria islandica, Glycyrrhiza glabra, Lythrum salicaria, Plantago lanceolata, Salvia officinalis, Solidago virgaurea und Thymus vulgaris. Für alle diese Pflanzen ist eine historische Verwendung zur Wundbehandlung belegt. Um mögliche synergistische Wechselwirkungen zwischen den Antibiotika und den Naturstoffen zu identifizieren wurden die Kombinationen mit der checkerboard-Methode analysiert. Von den 160 Kombinationen von Antibiotika und Extrakten aus acht verschiedenen Pflanzen, zeigten 30 Kombinationen Werte für den fraktionierten inhibitorischen Konzentrationsindex (FICI) von ≤0,5, was ein Nachweis für eine synergistische Wechselwirkung ist. Die meisten Synergien traten bei den gram positiven Erregern VRE und MRSA auf, hauptsächlich in Kombination mit Ampicillin und Gentamicin. Bei Klebsiella pneumoniae erwies sich keine Kombination als synergistisch und bei Pseudomonas aeruginosa traten Synergien nur mit Ampicillin, Piperacillin und Vancomycin auf. Die stärksten synergistischen Wechselwirkungen zeigten sich an den Enterokokken mit den Kombinationen von Urolithin A mit Ampicillin (FICI: ≤0,0002), Glycyrrhizinsäure mit Gentamicin (FICI: 0,018) sowie dem methanolischen Extrakt von Cetraria islandica mit Gentamicin (FICI: 0,05). Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten auf ein therapeutisches Potential von Naturstoffen als Kombinationspartner von Antibiotika bei der Behandlung von Wundinfektionen mit multiresistenten Bakterien hin., The resistance of commensal bacteria to first- and second-line antibiotics has reached an alarming level in many parts of the world and endangers the effective treatment of infectious diseases. Particularly Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecium (VRE) and Staphylococcus aureus (MRSA), which may exhibit a broad resistance to various antibiotics and be involved in wound infections, represent an increasing clinical problem in the treatment of infectious diseases and hinder adequate antibiotic stewardship. Considering the lack of novel antibiotic compounds, the development of resistance-modifying agents, however, can mitigate the spread of bacterial drug resistance and might possibly extend the useful application indices of an existing licensed antibiotic. In this thesis, the influence of herbal extracts and pure substances on the susceptibility of clinical isolates of the bacteria mentioned above against the antibiotics ampicillin, piperacillin, imipenem, gentamicin, vancomycin and aztreonam was investigated. Furthermore, the antibacterial properties of the natural substances under study were determined in vitro. The plants from which the methanolic and aqueous extracts and pure substances originated were among others Achillea millefolium, Arctostaphylos uva-ursi, Cetraria islandica, Glycyrrhiza glabra, Lythrum salicaria, Plantago lanceolata, Salvia officinalis, Solidago virgaurea and Thymus vulgaris. For all these plants the historical use in wound infections has been proven. The combined effects of antibiotics and natural substances were determined with the checkerboard method to estimate a possible synergy. Out of 160 investigated combinations with eight plant extracts, 30 showed a synergistic interaction, with FICI values of ≤0. 5, which indicates synergy. Most synergistic interactions occurred with the gram-positive pathogens VRE and MRSA, mostly with ampicillin and gentamicin. Klebsiella pneumoniae showed no synergy with any combination and Pseudomonas aeruginosa only with ampicillin, piperacillin and vancomycin. The strongest synergistic interactions were observed in enterococci with the combination of urolithin A with ampicillin (FICI: ≤0.0002), of glycyrrhizic acid with gentamicin (FICI: 0.018) and of the methanolic extract of Cetraria islandica with gentamicin (FICI: 0.05). In conclusion, this thesis points towards a therapeutic potential of natural substances in co-application with antibiotics for defined local bacterial infections caused by antibiotic resistant bacteria.

Bisquinolizidine alkaloids are a fascinating natural product class of secondary metabolites with about 50 members. The most prominent ones are (−)-sparteine (9), which can be isolated from scotch broom and serves as the ligand of choice in several asymmetric reactions, but also has antiarrhythmic and oxytocic properties, and cytisine (13), which is a partial agonist of the nicotinic acetylcholine receptor and pharmaceutically marketed for smoking cessation. Common structural element of all bisquinolizidine natural products is a 3,7-diazabicyclo[3.3.1]-nonane skeleton, which builds the chiral core and appears in nature in both enantiomeric forms (7S/9S and 7R/9R series). Combinations of an α,N-fused pyridone, endo- or exo-α,N-annulated piperidin(on)es, and an exo-allyl substituent can be attached to it. To date, several elegant, enantioselective total syntheses are described, but these are all based on an “outside-in” strategy. The periphery, in which the natural products are differing, is constructed first and the common bispidine core is closed in a later stage. This usually limits the applicability of the approach to particular target molecules. A flexible route, as required for the efficient total synthesis of bisquinolizidine natural products and for the synthesis of new bispidine ligands, is still missing. Main goal of this work was the development of a modular, enantioselective “inside-out”-strategy for the synthesis of tri- and tetracyclic bisquinolizidine alkaloids. The achiral tetraoxobispidine 7 was desymmetrized in the first key step, which delivered the dioxobispidine 6 or, optionally, its enatiomer ent-6 in 34% yield and >99% ee over five steps. The installation of the α,N-fused pyridone 123, which exclusively occurs in the 7R/9R-series, was the second key step and achieved, after selective modification of only one of the two imide groups, via an enamine-bromoacrylic acid strategy. Six steps were needed for that, giving the pyridone 123 in an overall yield of 35% and >99% ee. The enantiomeric pyridone was hydrogenated to provide the key intermediate 122 of the 7S/9S-series. By choice of the reaction sequence endo-substituents were attached via addition and subsequent reduc¬tion, while exo-substituents were installed via reduction and following addition. In conclusion, a modular and broadly applicable route to bisquinolizidine alkaloids was developed. The versatility was proven in the asymmetric synthesis of 21 natural products, inclu¬ding the first enantioselective total syntheses of angustifoline (14), α-isosparteine (15), ther¬mospsine (16), anagyrine (17), (+)- and (−)-lupanine (23 and ent-23), tetrahydrorhombifoline (37), 11-allylcytisine (125), 11-oxocytisine (133), tinctorine (135), isolupanine (140), and N-methylangustifoline (142). The second project was the synthesis of baptifoline (19) and epibaptifoline (epi-19) and the unambiguous elucidation of their configuration at C13. The configuration suggested by CAS/scifinder is based on a 50-year-old assignment, which was done on basis of IR spectroscopy, by using the wavenumber of the OH vibration. In other literature, however, the opposite configuration is given. To unambiguously determine the correct stereochemistry, epi-bapti¬foline (epi-19) was synthesized from allylcytisine (125) in 86% yield (>98:2 dr) and converted via an oxidation/reduction-sequence into baptifoline (19, 50% yield, dr >98:2). By hydration to ent,epi-18, the enantiomer of 13β-hydroxylupanine (epi-18), NMR spectroscopic studies, and X-ray analysis, the configuration at C13 bearing the alcohol function was unequivocally determined: it is equatorial in epibaptifoline (epi-19) and axial in baptifoline (19). A side project dealt with the modular, stereoselective synthesis of new bispidine ligands derived from key intermediate 124, which was synthesized in five steps and 48% yield. Endo-substituents were introduced via addition followed by reduction. By doing so, the three new ligands 11a,b and 12 as well as the known (−)-sparteine surrogate (10) were synthesized. Under optimized conditions, ligand 11b delivered the β-nitroalcohols 154 in enantioselective, Cu-catalyzed Henry reactions with 2-4 mol% catalyst in 80-99% yield and 96-99% ee (ten examples). Enantioselective and diastereoselective Henry reactions of 152 with nitroethane or nitropropane were done on six examples, giving 51-99% yield, 96-99% ee, and up to 86:14 d.r. Thus, diamine 11b is the most efficient bispidine derived ligand for this reaction.

Der erste Teil dieser Arbeit beschreibt die Synthesen von Cupacinoxepin und Onoceranoxid. Cupacinoxepin wurde 2006 aus Cupania cinerea isoliert und weist eine moderate biologische Aktivität gegenüber dem Malariaerreger Plasmodium falciparum auf. Eine konvergente Syntheseroute wurde ausgehend von (+) Sclareolid und Geraniol entwickelt. Als Schlüsselreaktion für die Synthese wurde eine bioinspirierte Epoxypolyenzyklisierung zum Aufbau der pentazyklischen Struktur untersucht. Die Epoxypolyenzyklisierung führte neben dem gewünschten Produkt auch zur Bildung eines Nebenproduktes. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Tantillo wurde die Epoxypolyenzyklisierung mittels computerchemischer Methoden untersucht und es wurde eine Hydroxygruppen-assistierte 1,2 Hydridverschiebung als Hauptursache für die Bildung des Nebenproduktes identifiziert. Weiterhin wurde in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Sato entdeckt, dass die Terpenzyklase BmeTC die Epoxypolyenzyklisierung durchführt und die Bildung des Nebenproduktes unterdrückt. Die Zielverbindungen Cupacinoxepin und Onoceranoxid wurden ausgehend vom gewünschten Zyklisierungsprodukt in einer beziehungsweise zwei Stufen synthetisiert. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Synthesen der Naturstoffe Spongidin A, D und Petrosaspongiolid L untersucht. Spongidin A und D weisen entzündungshemmende Eigenschaften und Petrosaspongiolid L zytotoxische Eigenschaften gegenüber dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom NSCLC-N6 auf. Ausgehend von (+)-Sclareolid und einem Aminopyridin wurde eine konvergente Syntheseroute entwickelt. Eine Wasserstoffatomtransfer-initiierte Minisci-Reaktion wurde als Schlüsselschritt zum Aufbau der tetrazyklischen Struktur verwendet. Das erhaltene Produkt wurde in ein fortgeschrittene Syntheseintermediat umgewandelt, welches bereits von Basabe und Mitarbeitern für die Synthesen von Spongidin A und D genutzt wurde. In der längsten linearen Sequenz wurde die Anzahl der Reaktionsschritte von 22 auf 6 Stufen reduziert und die Ausbeute von 3% auf 12% gesteigert. Ebenfalls wurde der Methylester von Petrosaspongiolid L synthetisiert., The first part of this thesis describes the syntheses of cupacinoxepin and onoceranoxide. Cupacinoxepin was isolated from Cupania cinerea in 2006 and has a moderate biological activity against the malaria parasite Plasmodium falciparum. A convergent synthetic route was developed, starting from (+) sclareolide and geraniol. As a key step in the syntheses, a bioinspired epoxypolyene cyclization was investigated to construct the pentacyclic structure of the target triterpenoids. The epoxypolyene cyclization led to the formation of the desired cyclization product and a side product. In collaboration with the working group of Tantillo, the epoxypolyene cyclization was investigated using DFT computations and a hydroxy-assisted 1,2-hydride shift was identified as the major cause of side product formation. Furthermore, in collaboration with the working group of Sato, the epoxypolyene cyclization was carried out with the terpene cyclase BmeTC and the formation of the side product was suppressed. The desired cyclization product was further transformed into cupacinoxepin and onoceranoxide. In the second part of the thesis, the syntheses of spongidines A, D, and petrosaspongiolide L were investigated. Spongidines A and D possess anti-inflammatory properties and petrosaspongiolide L shows cytotoxic properties against the non-small-cell lung cancer cell line NSCLC-N6. Starting from (+) sclareolide and an aminopyridine, a convergent synthetic route was developed. A hydrogen atom transfer-initiated Minisci-reaction was used as a key step to construct the tetracyclic structure of the natural products. This tetracyclic structure was converted to the advanced synthetic intermediate, which was used by Basabe and coworkers for the syntheses of spongidines A and D. In the longest linear sequence, the number of reaction steps could be reduced from 22 to 6 and the yield was increased from 3% to 12%. Furthermore, petrosaspongiolide L methyl ester was synthesized.

Der erste Teil der vorliegenden Arbeit befasst sich mit der Totalsynthese des 2017 von Stadler et al. isolierten makrolidischen Naturstoffes Rickiol E3. Den entscheidenden Schritt zum Aufbau der wichtigen 1,3,5-Triol-Einheit stellt die Kupplung eines TBS-Dithians mit zwei chiralen Epoxiden dar. Der Ringschluss des 24-gliedrigen Makrozyklus erfolgte über eine Olefinmetathese. Über insgesamt 16 lineare Stufen konnte so der Naturstoff erfolgreich dargestellt und die vorgeschlagene Struktur bestätigt werden. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Derivate des Naturstoffes Chlorotonil A herge-stellt, um diese auf ihre Aktivität gegen den Malariaerreger Plasmodium falciparum zu testen. Chlorotonil A besitzt zwar eine hohe Aktivität gegen den Malariaerreger, ist jedoch in vielen Lösungsmitteln schlecht löslich, in geringen Mengen isolierbar und nur durch eine vergleichsweise lange Synthese zugänglich. Es sollten deshalb vereinfachte Derivate des Naturstoffes hergestellt werden, die zum einen eine bessere Löslichkeit besitzen und zum anderen schneller zugänglich sind. Diese Verbindungen wurden auf ihre Aktivität gegenüber P. falciparum getestet und so der Frage nach dem Pharmakophor des Naturstoffes nachgegangen. Es wurde eine erste, stark vereinfachte Generation von Derivaten hergestellt, die jedoch keinerlei Aktivität gegen den Malariaerreger zeigten.

Gesucht und gefunden: Nach Jahren der Fokussierung auf synthetische Antibiotika konnte jetzt ein neuartiger antibiotischer Wirkstoff durch konventionelles Screening in mikrobiellen Naturstoffextrakten entdeckt werden: Pseudouridimycin (PUM). Der selektive Nukleosid-Analogon-basierte Inhibitor der bakteriellen RNA-Polymerase zeigt ein breites Wirkspektrum und eine geringe Resistenzrate.

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Die Naturstoffe Isomigrastatin, Dehydrocurvularin und Kendomycin wurden totalsynthetisch dargestellt. Als Schlüsselschritt diente eine ringschließende Alkinmetathese (RCAM) zum Aufbau der makrozyklischen Grundgerüste. Im Falle der Naturstoffe Isomigrastatin sowie Lactimidomycin wurde im Anschluss an diese eine trans-selektive Hydrosilylierung/Protodesilylierung zum Erhalt eines E-Alkens durchgeführt. Im Rahmen der Synthese von Dehydrocurvularin erlaubte eine Ausweitung der RCAM auf funktionalisierte propargylische Alkohole die Darstellung eines zyklischen E-Enons. Schließlich diente eine der RCAM folgende Edelmetall-katalysierte Heterozyklisierung zur Bildung eines Benzofurans als entscheidender Schritt in der Synthese des Antibiotikums Kendomycin. Eine sich den synthetischen Arbeiten anschließende biologische Evaluierung offenbarte für einige der dargestellten Substanzen eine unerwartet hohe Zytotoxizität gegenüber menschlichen und murinen Krebszelllinien.

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Die Fragmentbasierte Wirkstoffentwicklung (FBDD) hat sich als wertvolle Methode zur Detektion neuer Moleküle mit inhibitorischen Eigenschaften etabliert. Allerdings bestehen die derzeit üblicherweise verwendeten Fragment-Bibliotheken aus sp2-reichen Molekülen und es werden daher verstärkt Wege gesucht den erforschbaren chemischen Strukturraum zu erweitern.1-4 Biologisch validierte Naturstoffe sind reich an Stereozentren und decken einen Bereich des chemischen Strukturraums ab, der von im Allgemeinen genutzten synthetischen Molekülen nicht abgebildet wird.5 Daher wurde im Rahmen dieser Arbeit erfolgreich ein Algorithmus entwickelt, der in der Lage ist Naturstoffe zu Naturstofffragmeten zu reduzieren und dabei die wichtigen funktionellen Gruppen, sowie Anknüpf- bzw. Modifikationspunkte an ihrer natürlichen Position zu erhalten. Es wurde ein Datensatz mit über 180,000 annotierten Naturstoffen analysiert und eine repräsentative Bibliothek aus 2,000 von Naturstoffen abgeleiteten Fragmenten zusammengestellt, die die Eigenschaften aller generierten ~110,000 Naturstofffragmente und der ursprünglichen Naturstoffe widerspiegeln und reich sind an sp3-konfigurierten Stereozentren. Diese Strukturen unterscheiden sich erwartungsgemäß vom bisher untersuchbaren chemischen Strukturraum. Dennoch sind für ungefähr die Hälfte der virtuellen Bibliothek repräsentative Fragmente kommerziell verfügbar. Mit Hilfe dieser Naturstofffragmente konnten, auch bei etablierten Zielproteinen, bisher unbekannte inhibitorische Fragmente gefunden werden. Unter anderem wurde das Konzept durch die Identifizierung von neuen Inhibitoren der aktiven Form und neuartigen Stabilisatoren der inaktiven Form von p38a MAP Kinase validiert. Zudem konnten insgesamt 52 Fragmente als neuartige Phosphataseinhibitoren gefunden werden., Fragment-based drug discovery (FBDD) has proven to be a valuable method to find new inhibitory small molecules, but it mostly employs sp2-rich compounds and the community is intensively looking for new fragment collections to expand the explorable chemical space.1-4 Biologically validated natural products (NPs) are rich in stereogenic centers and populate areas of chemical space not occupied by average synthetic molecules.5 Therefore, a new algorithm was developed that successively degenerates natural products to natural product-derived fragments keeping their attachment points at natural positions. In this work a large set (> 180,000) of natural product structures was analyzed to arrive at ca. 2,000 natural product derived fragments which are structurally highly diverse, resemble the properties of NP scaffolds and NPs themselves and are rich in sp3-configured centers. The structures of these cluster centers differ from previously explored fragment libraries, but for nearly half of the clusters representative members are commercially available. We validate their usefulness for the discovery of novel ligand and inhibitor types by identification of novel fragments stabilizing the inactive conformations of p38a MAP kinase and inhibitors of several phosphatases.

Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Synthese von stickstoffhaltigen heterocyclischen Naturstoffen. Der erste Teil handelt von einem Naturstoff aus der Robinienart Robinia pseudoacacia, der 2009 von der Arbeitsgruppe JACOB isoliert und untersucht wurde. Die neue Verbindung besitzt eine viergliedrige heterocyclische Grundstruktur und lässt sich der Klasse der Chromenoindole zuordnen. Ausgehend von Dihydroxyacetophenon wurden neben der Synthese des Naturstoffes weitere Derivate hergestellt, die zusätzlich im AK JACOB auf ihre Bioaktivität getestet wurden. Der zweite Teil gewährt mit den aus dem Myxobakterium Stigmatella aurantiaca isolierten Aurachinen einen Einblick in die Stoffklasse der 2,3-disubstituierten 4-Chinolone. Dabei handelt es sich um sechsgliedrige Heterocyclen, die sich formal vom Chinolin ableiten lassen. Aurachin D und zwei seiner Derivate wurden hergestellt und in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe MÜLLER auf ihre pharmakologische Aktivität getestet. Des Weiteren wurden erste Versuche zur Synthese einer postulierten Biosynthese-Zwischenstufe durchgeführt. This PhD thesis deals with the syntheses of nitrogen containing heterocyclic natural products. The first part is concerned with a substance from a tree of the Black Locust family, namely Robinia pseudoacacia, which was first isolated and studied in 2009 by the JACOB research group. As basic structure, this compound consists of a highly condensed four-membered heterocycle belonging to the class of chromenoindoles. Starting from dihydroxyacetophenone the natural product and further derivatives were synthesized and tested on their bioactivity in the JACOB group. The second part is about aurachins which are compounds of the class of 2,3 -disubstituted 4-quinolones. These alkaloids from Stigmatella aurantiaca are 6-membered, N-containing heterocycles, formally derived from quinoline. Aurachin D and two of its derivatives were syn-thesized and tested on their pharmacological activities in collaboration with the research group MÜLLER. Furthermore, a first experimental investigation on a postulated important intermediate of the aurachin biosynthesis was performed.

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Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass eine Assoziation von Bacillus-, Pseudomonas- und Streptomyces-Arten mit der Braunalge Saccharina latissima in der Ostsee besteht. Im speziellen kann für den Pseudomonas-Stamm LD120 auf Grund des Sekundärmetabolitprofils sowie der stoffwechselphysiologischen Eigenschaften des Bakteriums eine mutualistische Interaktion mit S. latissima als wahrscheinlich angenommen werden. Zu den Bakterien, die biologisch aktive Substanzen produzieren und die von der Alge S. latissima isoliert wurden, gehören Vertreter der Gattungen Bacillus, Pseudomonas, Pseudoalteromonas und Streptomyces.Änderungen der Kultivierungsbedingungen konnten das Sekundärmetabolitprofil dieser Bakterien verändern. Besonders erwähnenswert ist die Bildung von sechs weiteren Substanzen durch Stamm LD81 nach Zugabe des biogenen Amins Putrescin zum Kulturmedium. Die biologische Aktivität der isolierten bakteriellen Naturstoffe umfasst sowohl antimikrobielle Wirksamkeiten gegen über Bakterien und Pilzen als auch Hemmung humaner Krebszelllinien und die Inhibition von Acetylcholinesterase. Etwa die Hälfte der 134 identifizierten Substanzen konnte derepliziert und so literaturbekannten Substanzen zugeordnet werden. Zwei Substanzen (Holomycin und N-Propionyl-holothin) konnten erstmals aus der Gattung Pseudomonas isoliert werden. Es konnten mehrfach potentiell neue Substanzen mit biologischer Aktivität identifiziert werden und zwar aus Vertretern der Gattungen Bacillus (LB084, m/z 572), Pseudomonas (LD120, m/z 347) und Streptomyces (LB058, m/z 544). Zusätzlich wurden in mindestens zwei Stämmen neue Derivate bekannter Naturstoffe identifiziert. An association between strains of Bacillus, Pseudomonas and Streptomyces with the brown alga Saccharina latissima from the Baltic Sea was shown by the results of this thesis. In particular, a mutualistic symbiosis is assumed for Pseudomonas strain LD120 and S. latissima, due to metabolic characteristics and the secondary metabolite profile. Members of the genera Bacillus, Kiloniella, Pseudomonas, Pseudoalter-omonas and Streptomyces, all isolated from S. latissima, produced bioactive compounds. Variations of cultivation conditions lead to different sec-ondary metabolite profiles of these bacteria. Particularly noteworthy is the production of six new compounds by strain LD81 after addition of the biogenic amine putrescine to the culture medium. Bioactivity of the isolated bacterial natural products comprises antibacterial and antifugal activity, as well as inhibition of human cancer cell lines and acetylcholinesterase. Approximately half of the 134 identified compounds was dereplicated and assigned to compounds already known from literature. However, two compounds (holomycin and N-propionylholothin) were isolated for the first time from the genus Pseudomonas. Potentially novel bioactive compounds were identified from members of the genera Bacillus (LB084, m/z 572), Pseudomonas (LD120, m/z 347) and Streptomyces (LB058, m/z 544). In addition, derivatives of known compounds were identified in at least two strains.

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Grundlage des ersten Teils der Arbeit ist die präzedenzlose biologische Aktivität des Terpens Prieurianin. Es wird angenommen, dass Prieurianin als bisher einziger bekannter Naturstoff die zelluläre Aktinpolymerisation durch Wechselwirkung mit einem Aktin-bindenden Protein beeinflusst, ohne direkt an Aktin zu binden. Der Naturstoff ist damit ein potentielles Krebs- Cytostatikum mit bisher einzigartiger Wirkungsweise. Dementsprechend stellt Prieurianin mit dieser interessanten biologischen Aktivität und der komplexen chemischen ein attraktives und anspruchsvolles Syntheseziel dar. Im Rahmen der Dissertation wurden Studien zur Totalsynthese des Naturstoffs Prieurianin durchgeführt sowie ein synthetischer Zugang zum prävalidierten B-seco Limonoid Grundgerüst entwickelt. Eine IRELAND-CLAISEN-Umlagerung stellt dabei den Schlüsselschritt der Synthesestrategie dar. Im zweiten Teil der Dissertation wurde entsprechend des BIOS-Konzepts (BIOS: Biologieorientierte Synthese) ein effizienter synthetischer Zugang zu stereochemisch komplexen Spirotryprostatin A Analoga entwickelt. Das pentacyclische Gerüst wurde ausgehend von einfachen Startmaterialien in einer Eintopfsynthese aufgebaut, welche eine katalytische, enantioselektive [3+2]-Cycloaddition als Schlüsselschritt beinhaltet.

Die Arbeit befasst sich mit Verfahren zur Synthese von Naturstoffen mit einem Dibenzo[b,d]pyran-Gerüst. In Zusammenhang dessen, werden die Totalsynthesen der Naturstoffe Ellagsäure und Cannabinol, sowie die versuchte Darstellung von Pratosin beschrieben. Schlüsselschritt der Synthesen ist die Ullmann-Biphenyl-Kupplung, sowie die Ullmann-Ziegler-Kreuzkupplung, für welche ein verbessertes Palladium katalysiertes Reaktionsprotokoll beschrieben wird.Der zweite Abschnitt der Arbeit geht auf die Anwendung von Ellagsäurederivaten als Wirkstoffe gegen den Malaria Erreger Plasmodium Falciparum ein. Es wird die Synthese verschiedener Modellsubstanzen, sowie deren Aktivität gegen P. falciparum behandelt., This thesis deals with procedures for the synthesis of natural products with aDibenzo[b,d]pyran scaffold. In this context the total synthesis of the natural products ellagic acid and cannabinol are discribed, as well as the efforts towards the preparation of pratosine. Key step of the syntheses is the Ullmann biphenyl coupling reaction or the Ullmann-Ziegler crosscoupling reaction, for which a novel palladium catalyzed protocol is described.The second chapter of the thesis is concerned with the application of ellagic acid derivatives as agents against the malaria pathogen Plasmodium falciparum. The preparation for several model substances are reported, as well as their activity against P. falciparum.

The asymmetric synthesis of two natural products with biological activity, using (R)-proline catalyzed enantioselective aldol reaction as a key step is described. KRN7000 and Jaspine B is synthesized with excellent stereoselectivity (de >98%, ee = 95%) employing the commercially available substrates 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-one and 1-pentadecanal.