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La complexité moléculaire croissante, aussi bien dans le milieu académique qu’en industrie, ainsi que le besoin d’accéder à un grand nombre de molécules complexes en un nombre limité d’étapes simples, efficaces et, si possible, de façon économiquement viable et respectueuse de l’environnement, nécessite le développement de méthodes de synthèse innovantes. Depuis plusieurs décennies, la communauté scientifique a ainsi développé divers procédés de synthèse conduisant à la formation de composés à haute valeur ajoutée tout en répondant au mieux à ces diverses contraintes. Les processus associés à ces transformations sont couramment divisés en quatre familles :les processus cationiques, anioniques, péricycliques et radicalaires. Bien qu’attractifs, les processus radicalaires n’ont été que peu étudiés et sont restés sous-développés :ces derniers souffrent en effet d’idées préconçues telles que le manque de contrôle de la réactivité ou à la nécessité d’emploi de produits toxiques et/ou explosifs tels que l’hydrure de tributylétain ou des peroxydes. Cependant, la chimie radicalaire a connu un renouveau important dans les années 1980 grâce notamment au développement de systèmes permettant la génération de radicaux dans des conditions douces. Parmi ces alternatives à l’utilisation de dérivés de l’étain et/ou de peroxydes, la catalyse photorédox s’est révélée être une stratégie puissante permettant la génération de radicaux à partir d’une large gamme de substrats de départ. Néanmoins, ce domaine est largement dominé par l’utilisation de complexes organométalliques de ruthénium et d’iridium ayant démontré une efficacité redoutable et des propriétés photophyiques remarquables. Cependant, ils souffrent d’une limitation principale due à l’utilisation d’un métal de transition noble rendant ces complexes fort onéreux. Depuis lors, diverses alternatives ont été développées :parmi celles-ci, l’utilisation de complexes de cuivre, métal de transition plus abondant et moins onéreux, semble être la plus prometteuse. Dans cette optique, nous nous sommes concentrés à la mise au point d’un système de catalyse photorédox reposant sur l’utilisation d’un complexe hétéroleptique de cuivre photoactivable capable de générer des radicaux aromatiques et aliphatiques au départ des halogénures correspondants :un système composé du complexe [Cu(bcp)(DPEPhos)]PF6 et d’une trialkylamine en combinaison avec une irradiation sous lumière visible permet l’activation d’halogénures organiques et conduit à leur transformation. Après une étude bibliographique sur l’état de l’art de la catalyse photorédox reposant sur l’utilisation de complexes de cuivre sous irradiation par de la lumière visible, nous discuterons, dans ce manuscrit, de la phase d’optimisation ayant conduit au choix de ce photocatalyseur et des différentes applications que nous avons pu développer avec celui-ci. Nous avons pu montrer que ce système permettait d’effectuer des réactions d’hydrodéhalogénation d’halogénures aromatiques et aliphatiques, de cyclisation, conduisant à la formation d’indolines, de 2,3-dihydrobenzofuranes, d’indanes, de pyrrolidines et de cyclopentanes, d’arylation radicalaire de liaisons C-H d’hétéroarènes riches en électrons et de cyclisation radicalaire 4-exo-dig d’ynamides conduisant aux azétidines correspondantes. Enfin, la caractérisation du complexe et une étude mécanistique ont été menées :un cycle catalytique rare Cu(I)/Cu(I)*/Cu(0) a ainsi été mis en évidence., Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

La mise au point de nouvelles stratégies de synthèse, toujours plus efficaces, générales et si possible respectueuses de l’environnement, ainsi que l’obtention de nouvelles briques moléculaires, permettant in fine la construction de molécules complexes sont d’une importance cruciale en synthèse organique. Dans ce contexte, l’étude de méthodes permettant d’une part la fonctionnalisation directe de liaisons C-H et, d’autre part, le développement de nouvelles transformations chimiques, sont des approches particulièrement attrayantes donnant soit accès à des routes synthétiques bien plus efficaces que celles correspondant à des déconnections plus classiques, soit accès à de nouvelles plateformes moléculaires. C’est dans ce cadre général que ce sont inscrits les travaux réalisés au cours de cette thèse qui nous ont permis de développer de nouveaux procédés de fonctionnalisation directe d’hétérocycles azotés et de mettre au point de nouvelles transformations à partir d’alcynes hétérosubstitués, composés qui se sont avérés être d’excellents précurseurs pour la formation de diverses molécules structurellement plus complexes. Ces différentes réactions permettent d’accéder à des composés d’importance en synthèse organique ou en chimie médicinale et également à des composés inédits dont l’étude de la réactivité semble prometteuse., Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

A wide variety of natural compounds contain an internal skeleton composed of bicyclic, or even polycyclic, nucleus such as hydrindanes or decalins. For sometime our laboratory has been interested in the synthesis of such compounds and hence, in the development of a short, general and efficient methodology to assemble them. We, previously, in our laboratory, established a procedure to access this type of structures using as the key cyclisation, a Stetter reaction. We are then going to try to make a library based on this method. (SC - Sciences) -- UCL, 2017

The synthesis of polysubstituted olefins is still a very attractive field in organic synthesis, with the regio- and stereocontrol of tri- and tetrasubstituted alkenes remaining particularly challenging. So far, the widely used methods to obtain tri- and tetrasubstituted alkenes involve the use of alkyne metalation strategies. Recently, particular attention has been paid to silylmetalation reactions catalyzed by transition metals such as copper complexes. This new trend has gained considerable interest because of the readily available silicon pronucleophiles, such as the Suginome reagent (PhMe2SiBpin, pin=pinacol). Our thesis reports on the catalytic silylcupration of activated alkynes to provide differently substituted vinylsilanes. The first section (part II) of this work focusses on the synthesis of trisubstituted silylated alkenes from propiolates and ynamides. Interestingly, these alkenes were obtained with a high control of the stereo- and regioselectivity. This novel method led to a large library of vinylsilanes that could be modified following various transformations. The second section (part III) of this work deals with the synthesis of tretrasubstituted silylated alkenes. To this end, we initially reasoned that merging the catalytic silylcupration with the palladium catalyzed allylation of an internal alkyne would give access to tetrasubstituted vinylsilanes. Our investigations eventually led to a new tunable dual catalytic system allowing to selectively generate one stereoisomer or the other. Our new method was validated with the hemisynthesis of (Z)-γ-bisabolene. La synthèse d’oléfines polysubstituées représente un enjeu considérable en chimie organique. En effet, le contrôle de la régio- et stéréosélectivité des alcènes tri- et tétrasubstitués reste encore actuellement un défi. La statégie la plus répandue pour la synthèse sélective d’oléfines tri- et tétrasubstituées est la métallation de triples liaisons. Récemment, une attention particulière est portée aux processus de silylmétallation catalysés par des métaux de transition, comme les complexes de cuivre par exemple. Cette nouvelle tendance a suscité un intérêt considérable en raison des pronucléophiles de silicium facilement disponibles, tel que le réactif Suginome (PhMe2SiBpin, pin=pinacol). Ces travaux de recherche s’incrivent dans le domaine de la silylcupration catalytique d’alcynes activés et peuvent se séparer en deux volets. Un premier volet (partie II) traite de la synthèse d’alcènes silylés trisubstitués. Les substrats utilisés sont des propiolates et des ynamides. Après optimisation, les produits sont obtenus avec un excellent contrôle de la régio- et de la stéréosélectivité de la réaction. Cette nouvelle méthodologie donne accès à différents vinylsilanes qui seront utilisés pour des fonctionnalisations ultérieures. Un second volet (partie III) traite de la synthèse d’alcènes silylés tétrasubstitués. Nous avons envisagé de fusionner la silylcupration catalytique avec une allylation palladocatalysée sur des alcynes internes afin de former des alcènes silylés tétrasubstitués. Après optimisation, un nouveau système modulable de catalyse double cuivre/palladium a permis d’accéder de manière sélective à l’un ou l’autre stéréoisomère. Cette méthodologie a été valorisée par son utilisation lors d’une hémisynthèse de (Z)-γ-bisabolène. (SC - Sciences) -- UCL, 2014

During this work, we studied the catalytic activity of air stable copper (I) fluoride complexes. These were used in different reactions, mainly in adding nucleophile onto a variety of electrophiles. We synthesized silylated allenes with very good diastereomeric ration (> 95/5) by adding a silylated derivative on enynes wich contain an asymmetric propargyl alcohol. A new air stable and ready to use copper catalyst was also prepared during this work. Addition of nucleophilic species such as alkyl, hydrides or silyl on electrophiles (aldehydes, ketones and enynes) by this new generation of asymmetric catalysts has been evaluated successfully. Good enantiomeric selectivities are obtained The methodology of the laboratory was finally applied to the preparation of a synthetic intermediate of Marrubiine. Au cours de cette thèse, nous avons étudié l’activité catalytique des fluorures de cuivre (I) stables à l’air de type CuF(PPh3)3. Ces derniers ont été utilisés pour additionner un dérivé silylé sur un ényne porteur d’un alcool propargylique asymétrique. Par cette méthodologie, des allènes silylés ont été synthétisés avec un rapport diastéréoisomérique atteignant 95/5. Nous avons également préparé un nouveau catalyseur au cuivre de structure [(L1L2)Cu(L1L2)]+HF2-. Ce complexe, soluble en milieu organique, est stable à l’air et prêt à l’emploi. Lorsqu’il est complexé par des ligands chiraux, il permet l’addition de nucléophiles allyliques, silylés ou encore d’un hydrure sur différents électrophiles (aldéhydes, cétones ou enynes). Les produits formés ont été isolés avec de très bonnes sélectivités comprises entre 70 et 99 % d’excès énantiomérique. La méthodologie développée au cours de cette thèse a également été mise en valeur lors de la préparation d’un intermédiaire de synthèse de la Marrubiine. Ce principe actif, extrait du Marrube Blanc, possède de nombreuses vertus thérapeutiques. (CHIM 3) -- UCL, 2012

Towards the total synthesis of Polycavernoside A. Polycavernoside A is a powerful marine toxin discovered 20 years ago in the red alga Polycavernosa tsudai (=Gracilaria edulis). For several years our laboratory is working on the total synthesis of this natural product. Its northern fragment having already been synthesised by Raphaël Dumeunier in our laboratory, we decided to prepare the southern part of the toxin by developing new methodologies in organic chemistry. Unprecedented preparations of tetrahydropyrans are therefore investigated, initially in a methodological view point and further in the total synthesis of the southern fragment of Polycavernoside A. The diastereoselective methodology developed for the preparation of those tetrahydropyrans is mainly based on two transformations, the ene reaction and the intermolecular Sakurai cyclisation (IMSC). By this way we hope to integrate the different substituents of the finale molecule and fix its stereochemistry. The main issue of this research is the better understanding of the reaction mechanisms and the transitions states of the investigated reactions, in order to develop a short and efficient pathway towards tetrahydropyrans. These cyclic compounds are quite common in natural products, like in the southern part of the Polycavernoside A. In the second part of our report, the synthesis of the southern and the northern part of the Polycavernoside A are illustrated and also some experiments of the coupling between the two parts are investigated. Depuis plusieurs années, notre laboratoire s’intéresse à l’élaboration d’une méthode facile, concise et efficace pour la synthèse totale du Polycavernoside A. Le Polycavernoside A est une toxine marine glycosidique, issue de deux algues rouges Gracilaria edulis (= Polycavernosa tsudai) et Acanthophora specifera. Un chemin réactionnel original et efficace pour la synthèse du fragment nord de ce produit naturel a été élaboré par Raphaël Dumeunier durant sa thèse dans notre laboratoire. L’objectif de notre thèse est donc le développement d’une méthodologie diastéréosélective vers la préparation de tétrahydropyrannes, notamment le fragment sud du Polycavernoside A. Cette méthodologie est basée principalement sur deux transformations: une réaction ène et une condensation IMSC (réaction intermoléculaire de Sakurai), grâce auxquelles nous espérons pouvoir introduire les substituants présents dans la molécule finale et contrôler leur stéréochimie. L’enjeu principal de cette étude est une meilleure compréhension des mécanismes réactionnels, et donc des états de transition, de ces deux processus, afin de développer une voie rapide et efficace vers la synthèse des tétrahydropyrannes-cibles. Ces composés cycliques à 6 chaînons sont relativement courants dans de nombreux produits naturels de structures variées. Dans la seconde partie de notre travail, nous décrirons l’application de cette méthodologie à la synthèse diastéréocontrôlée du fragment sud du Polycavernoside, ainsi que la préparation du fragment nord de ce même produit naturel. Pour finir, quelques essais de connection entre les différentes sous-unités seront présentés dans ce manuel. (CHIM 3) -- UCL, 2012

Les composés naturels biologiquement actifs possédant des structures bicycliques fusionnées étant nombreux et variés, les chimistes sont poussés à chercher des stratégies toujours plus efficaces et plus versatiles pour leurs synthèses. Au cours de cette thèse, nous avons développé l’utilisation d’orthoesters fonctionnalisés comme agents d’annélation pour la préparation de bicycles aromatiques de type benzothiazole, benzoxazole et benzimidazole. Par ailleurs, différentes stratégies de synthèse de γ-butyrolactones fusionnées à un cyclobutane ou à un cyclohexane ont également été explorées afin de synthétiser la (+)-pestalotiopsine A et la lactone du vin. Ces approches se basent sur des réactions de condensation d’orthoesters suivies de cyclisations radicalaires ou des réactions d’allylations catalysées au chrome ou à l’indium. (CHIM 3) -- UCL, 2012

Research on cannabis effects has evolved in a medicinal context towards the discovery and the understanding of the endocannabinoid system. Most of the effects, beneficial or psychotropic, produced by the cannabis consumption have been ascribed to the activation of two receptors, called cannabinoid receptors CB1 and CB2, by a liposoluble molecule the tetrahydrocannabinol (THC). Displaying the existence of these two receptors has accelerated the research about an eventual endogenous cannabinoid or “endocannabinoid” system which might regulate similar effects (e. g. inflammation modulation, nociception, appetite stimulation). Later, two derivatives of arachidonic acid, the arachidonoylethanolamide (anandamide) and the arachidonylglycerol (2-AG), were isolated and shown to play this role. Indeed, these two neurotransmitters produced “on demand” both activate the cannabinoid receptors which induce various similar physiological effects to those produced by THC, without inducing the psychotropic ones. This last property signs the originality and the advantages of the endocannabinoid versus cannabinoid system. However, to take advantage of endocannabinoid system for therapeutic use (against inflammation or pain), the regulation system of the endogenous ligands, which is composed of degradation enzymes, must be counteract. Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) and Monoacylglycerol lipase (MAGL) are both responsible of the degradation of anandamide and 2-AG respectively, limiting their action. Our project took place in a highly competitive context where the discovery and synthesis of new inhibitors of FAAH constitutes a real challenge. Successfully, our efforts drove us to the discovery of a novel reversible β-lactamic inhibitor of FAAH. This manuscript is presented as a compilation of a review and three articles published in scientific journals. C’est dans un contexte médicinal que la recherche sur les effets du cannabis a évolué vers la découverte puis la compréhension du système endocannabinoïde. La plupart des effets, bénéfiques ou psychotropes, engendrés par la consommation de cannabis a été attribuée à l’activation de deux récepteurs, appelés récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, par une molécule liposoluble le tétrahydrocannabinol (THC). La mise en évidence de ces deux récepteurs, jusqu’alors orphelins, a été le point de départ concernant l’hypothèse qu’un système cannabinoïde endogène ou « endocannabinoïde » puisse réguler le même genre d’effets (e. g. modulation de l’inflammation, perception de la douleur, stimulation de l’appétit). Plusieurs années se sont écoulées avant d’isoler et de démontrer que deux dérivés de l’acide arachidonique biosynthétisés dans l’organisme, l’arachidonoyléthanolamide (anandamide) et l’arachidonylglycérol (2-AG), jouaient effectivement ce rôle. En effet, ces deux neurotransmetteurs produits « à la demande » activent tous les deux les récepteurs cannabinoïdes entraînant ainsi divers effets physiologiques similaires à ceux du THC, sans toutefois engendrer les effets psychotropes. Cette dernière propriété signe l’originalité et les avantages du système endocannabinoïde versus cannabinoïde. Afin d’exploiter le système endocannabinoïde à des fins thérapeutiques (anti-inflammatoire, anti- douleur), il faut cependant contrer le système de régulation des ligands endogènes mettant en jeu plusieurs enzymes de dégradation. La Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) et la Monoacylglycerol lipase (MAGL) sont les deux enzymes responsables de la dégradation de l’anandamide et du 2-AG respectivement, limitant ainsi leur action. A l’heure actuelle, de nombreux inhibiteurs de ces deux enzymes ont été décrits comme actifs in vitro et in vivo, augmentant ainsi localement la concentration d’endocannabinoïdes et l’intensité des effets mesurés. C’est dans un contexte très compétitif que se situe notre projet de thèse, à savoir la découverte de nouveaux inhibiteurs de la FAAH humaine. Connaissant la structure de la FAAH et sachant qu’elle appartient à la grande famille des protéases à sérine, nous avons utilisé le savoir-faire du laboratoire dans le domaine des β-lactames (antibiotiques) pour adapter un précurseur de carbapénèmes (inhibiteur de DD-peptidases bactériennes) à notre objectif. Pour ce faire, nous avons tout d’abord synthétisé un panel de composés lipophiles que nous avons testés in vitro sur la FAAH et la MAGL humaine. Cette première étape nous a permis de dégager une structure « lead » active sélectivement sur la FAAH vis-à-vis de la MAGL. Après avoir montré pour la première fois que des β-lactames pouvaient être également de bons inhibiteurs de la FAAH humaine, nous avons optimisé cette structure et réalisé une étude relation structure-activité (RSA) jusqu’à obtenir une inhibition nanomolaire (IC50 = 5,3 nM). Par la suite, le mode d’action de nos β-lactames a été étudié par des méthodes originales développées dans cette thèse. Nous avons pu ainsi mettre en évidence une inhibition compétitive réversible, mécanisme tout à fait unique dans la famille des inhibiteurs d’hydrolases à sérine de type β-lactame. Ce manuscrit est présenté sous la forme d’un recueil composé d’une revue et de trois articles publiés dans des revues scientifiques. (CHIM 3) -- UCL, 2012

This work consists in a theoretical study of the hydrosilylation reactions of ketones by a copper-diphosphine catalyst. The active species in these systems is a copper hydride coordinated by a diphosphine ligand. While the reaction is well known to experimentalists, many questions remain. Our work consists in an analysis of the postulated catalytic cycle and a study of the various factors that affect it. For this, we use quantum chemical methods and more precisely the density functional theory (DFT) to determine the different species occurring throughout the various steps. For each step, the geometric structure of extrema, the electronic distribution (NBO method) and the thermochemistry of the reaction have been determined using model compounds. The reaction process occurs in two parts: the formation of the catalyst and the catalytic cycle. The reaction between the pre-catalyst FCu[diphosphine] and the silane leads to the catalyst. The catalytic cycle is made up of two steps: the reduction of the ketone by the catalyst followed by a regeneration of the catalyst and the release of a silyl ether. These steps would be realized by an asynchronous concerted mechanism in which the transfer of the copper bounded atom is more advanced than the transfer to the metal centre. The nature and structure of the diphosphine ligand, ketone and hydrosilylant agent are the parameters influencing the process. The stabilization of the various species and the height of activation barriers for each step are a compromise between stabilizing electronic interactions (hydrogen like bond) and destabilizing steric interactions. The nature of the biaryl skeleton and substituents on the phosphorus atoms of the diphosphine ligand are very important. These determine the stability of complexes and the activation barriers. In addition, the nature of the ligand also determines the value of the bite angle P-Cu-P which influences the activation barrier of the first step of the catalytic cycle. The nature of the ketone mainly influences the first step of the catalytic cycle while the hydrosilylant agent modifies the second stage and the formation of the catalyst. The presence of a monophosphine ligand in the coordination sphere of copper allows the copper to keep its tetrahedral configuration. Indeed, the distance between the ligand and the copper atom varies along steps. The movement of the monophosphine facilitates the crossing of the transition state by an in and out motion which stabilizes the products. Finally, kinetics of the catalytic cycle are also discussed. This appear to be relatively complex, the rate-determining step depends on the nature of the reactants. Ce travail consiste en une étude théorique des réactions d'hydrosilylation des cétones par un catalyseur cuivre-diphosphine. L'espèce active dans ces systèmes est un hydrure de cuivre coordonné par un ligand diphosphine. Alors que la réaction est bien connue des expérimentateurs, de nombreuses questions se posent encore. Notre travail consiste à analyser le cycle catalytique postulé et à étudier les différents facteurs pouvant l'influencer. A cet effet, nous avons utilisé les méthodes de la chimie quantique et plus particulièrement la méthode de la théorie de la fonctionnelle de densité (DFT) afin de déterminer les différentes espèces apparaissant tout le long des différentes étapes de la transformation. Pour chacune d'elles, la structure géométrique des extréma et la distribution électronique (méthode NBO) ainsi que la thermochimie de la réaction ont été déterminées en utilisant des composés modèles. Le processus réactionnel se réalise en deux parties: la formation du catalyseur et le cycle catalytique. La formation du catalyseur se fait par métathèse sigma entre le pré-catalyseur FCu[diphosphine] et l'agent hydrosilylant. Le cycle catalytique postulé se compose quant à lui de deux étapes: une étape de réduction de la cétone par le catalyseur et une étape de régénération du catalyseur et de libération de l'éther silylé. Ces différentes étapes se réaliseraient par un mécanisme concerté asynchrone dans lequel le transfert de l'atome lié au cuivre est plus avancé que le transfert vers le centre métallique. Les paramètres pouvant influencer ces étapes sont la nature et la structure du ligand diphosphine, de la cétone et de l'agent hydrosilylant. La stabilisation des différentes espèces ainsi que la hauteur des barrières d'activation sont pour chaque étape un compromis entre les interactions électroniques stabilisantes (pont hydrogène) et les interactions stériques déstabilisantes. La nature du squelette biaryle et des substituants sur les atomes de phosphore du ligand diphosphine sont des éléments clés. Ceux-ci déterminent la stabilité des différents complexes et les barrières d'activation. De plus, la nature du ligand détermine aussi la valeur de l'angle de bite P-Cu-P qui influence la barrière d'activation de la première étape du cycle catalytique. La nature de la cétone influence essentiellement la première étape du cycle catalytique alors que l'agent hydrosilylant modifie la seconde étape et la formation du catalyseur. La présence d'un ligand monophosphine dans la sphère de coordination du cuivre permet à ce dernier de garder sa configuration tétraédrique. En effet, la distance entre ce ligand et l'atome de cuivre varie au cours des étapes. Le mouvement de cette monophosphine facilite le passage de l'état de transition en se retirant pour ensuite se repositionner et stabiliser les produits. Finalement, la cinétique du cycle catalytique a aussi été abordée. L'étape déterminante de vitesse ainsi que la cinétique semblent être relativement complexes. L'étape déterminante de vitesse varie selon la nature des réactifs considérés. (CHIM 3) -- UCL, 2012

There is a growing interest among the scientific community to develop new technologies for adapting devices to the nanoscopic scale. This interest stems not only from the potential applications expected by going to the nanometre scale, but also from a basic interest in the new properties exhibited by materials when confined spatially. The goal of the project is thus to develop a nano-lab in which a catalytic reaction could be performed and monitored by fluorescence analyses. This nano-lab would allow us to study the behaviour of molecules (diffusion, reactivity...) when confined into a nanoscopic environment. The nano-lab consists in a nano-surface (silicon) that is designed thanks to linker (trichlorosilanes monolayer) able to be functionalized by a ligand (dipyridine moieties). The system of ligand has been synthesized and studied into the Tsuji-Trost allylic alkylation reaction and into the Tsuji-Trost alloc moieties deprotection reaction. Based on preliminary studies, BODIPY fluorophores were envisioned for monitoring the reaction by FRET (Förster Resonance Energy Transfer). Then, because of synthetic issues due to the fragility of these organic dyes, we turned to fluorogenic substrates (coumarin) to eventually established the reaction system. The grafting of the catalyst onto the trichlorosilane monolayer has been studied in order to complete the building of the nano-lab. L’intérêt de la communauté scientifique pour le développement de nouvelles technologies à l’échelle nanoscopique est croissant. Cette préoccupation provient non seulement des applications potentielles de ces matériaux nanoscopiques mais aussi de leurs remarquables propriétés. Le but du projet est donc de développer un nanolaboratoire dans lequel une réaction catalytique sera réalisée et suivie par des analyses de fluorescence, ce qui nous permettra d’étudier le comportement des molécules (diffusion, réactivité…) dans un milieu nanoscopique. Le nanolaboratoire consiste en une nanosurface (silicium) modifiée par un espaceur (monocouche de trichlorosilane) susceptible d’être fonctionnalisé par un ligand (de type dipyridine). Le système de ligand a été synthétisé et étudié dans les réactions d’alkylation allylique et de déprotection du groupement alloc de type Tsuji-Trost. En se basant sur des travaux préliminaires, les fluorophores de type BODIPY ont été envisagés pour suivre la réaction par FRET (Förster Resonance Energy Transfer). Dû à des problèmes de synthèse causés par la fragilité de ces colorants organiques, nous nous sommes tournés vers des substrats fluorogéniques de type coumarines pour parvenir finalement à établir le système réactionnel. Le greffage du catalyseur sur la monocouche de trichlorosilane a été étudié dans le but de terminer la construction du nanolaboratoire. (CHIM 3) -- UCL, 2011

Iron-catalyzed cross-coupling reactions have known a huge development these last years due to their exceptional efficiency. These complexes can promote the cross-coupling reaction between organic halides and Grignard reagents in a matter of few minutes. The studies reported in the literature show that radical species are probably implied in the reaction mechanism, at least in certain cases. In this work, we were interested in the development of a catalytic system, based on the use of iron complexes to induce a radical cyclization followed by a cross-coupling reaction. Similarly to catalytic systems of cross-coupling reactions reported in the literature, Grignard reagents were used as nucleophiles. The system showed very interesting activities, as total conversions were obtained in a matter of few minutes at room temperature. Then, we tried other organometallic reagents as nucleophiles, notably alanes, which gave good results in terms of chemoselectivity. Les réactions de couplages croisés catalysées par les complexes de fer ont connu un développement important ces dernières années, notamment grâce à leur efficacité exceptionnelle. Ces complexes permettent de réaliser la réaction de couplage entre des halogénures organiques avec des réactifs de Grignard en quelques minutes. Les études rapportées par les différents groupes montrent que l’implication d’espèces radicalaires est probable, au moins dans certains cas. Au cours de ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés à la mise au point d’un système catalytique à base de complexes de fer pour réaliser une réaction tandem de cyclisation radicalaire suivie d’un couplage croisé. Dans un premier temps, nous avons développé un système utilisant les organomagnésiens comme nucléophile, de manière similaire aux systèmes catalytiques de réactions de couplages croisés déjà décrits dans la littérature. Le procédé s’est montré très efficace, permettant d’obtenir des conversions totales en quelques minutes. Par la suite, l’application du système a été étendue à l’utilisation d’autres réactifs organométalliques, notamment les alanes, qui ont permis d’obtenir de bons résultats en termes de chimiosélectivité, permettant d’élargir la gamme des substrats possibles. (CHIM 3) -- UCL, 2010

Domino reactions are processes that allow sparing considerable work. These reactions have been applied among other to reductive aldol type processes based on copper catalysts. The aim of this thesis consists in the pursuit of this work by prospecting new applications. The first part of this work is dedicated to the study of tandem reductive aldol reactions based on copper-phosphorus complexes. However, many problems of reactivity, of chemo-, diastéréo- and enantioselectivities were met and no viable solution could be found. Concerning the use of diaminocarbenes as ligand, we obtained excellent results, good yields and interesting diastereoselectivities and especially high activities and chemoselectivities. Air-stable complexes that do not require activation were developed. The introduction of a boronic ester and a silyl group were then studied. The catalytic system tolerates a vast variety of different electrophiles and Michael acceptors. In both cases, the chemoselectivity is complete and yields are good. However, diastereoselectivities are usually nul or low excepted in particular cases. With silylated compounds, the control of the stereochemistry of formed centres can be assured by using a chiral auxiliary. Moreover, it is possible to form a chiral quaternary centre in a stereocontrolled way. Les réactions dominos sont des procédés qui permettent d’épargner un travail considérable. Ces réactions ont été appliquées, entre autres, à des processus de types aldolisations réductrices basés sur des catalyseurs au cuivre. Le but de la thèse consiste à poursuivre ce travail en prospectant de nouvelles applications La première partie du travail est consacrée à l’étude de la réaction tandem d’aldolisation réductrice basée sur des complexes cuivre-phosphores. Cependant, de nombreux problèmes de réactivité, de chimio, diastéréo- et énantiosélectivité ont été rencontrés et aucune solution viable n’a pu être apportée. En ce qui concerne l’utilisation des diaminocarbènes comme ligands, nous avons obtenus d’excellents résultats, de bons rendements et des diastéréosélectivités intéressantes et surtout de hautes activités et chimiosélectivités. Des complexes stables à l’air et ne nécessitant pas d’activation ont été développés. Les introductions d’un ester boronique et d’un groupement silylé ont ensuite été étudiées. Le système catalytique tolère une grande variété d’électrophiles et d’accepteurs de Michael différents. Dans les deux cas la chimiosélectivité de la réaction est totale et les rendements sont bons. Cependant, les diastéréosélectivités sont généralement nulles ou faibles sauf dans des cas particuliers. Avec les composés silylés, le contrôle de la stéréochimie des centres formés peut toutefois être assuré en utilisant un auxiliaire chiral. En plus, il est possible de former un centre quaternaire chiral de manière stéréocontrôlée. (CHIM 3) -- UCL, 2010

Teuvincentin C is a neo-clerodane diterpenoid isolated from Teucrium vincentinum, a shrub growing in Portugal. This compound exhibits a powerful antifeedant activity against insects. The desire to reproduce the tricky architecture of Teuvincentin C was at the heart of this work. To achieve this goal, we developed new strategies for the synthesis of the core nucleus of Teuvincentin C and analogous molecules. The first part of this work was focused on the asymmetric generation of three synthons resulting from the retrosynthetic pathway. Then, three different approaches were tested to construct the tricyclic core of Teuvincentin C. One of them led to the diastereoselective formation of the desired tricycle. This methodology is based upon the addition of a silyl ketene acetal derived from g-butyrolactone on a Michaël acceptor. Then, the use of p-allylpalladium complexes enabled us to reach the desired tricyclic nucleus. La Teuvincentine C est un néo-clérodane diterpénoïque isolé du Teucrium vincentinum, un arbuste qui pousse au Portugal. Ce composé exhibe une activité anorexigène puissante à l'encontre des insectes. La volonté de reproduire l'architecture particulière de la Teuvincentine C a été à l'origine de ce travail. Cette étude nous a permis de développer de nouvelles stratégies permettant la construction du noyau structural de la Teuvincentine C et de molécules similaires. La première partie de nos recherches s'est focalisée sur la génération asymétrique de trois synthons résultants directement de l'approche rétrosynthétique imaginée. Ensuite, trois chemins distincts ont été tentés pour produire le corps tricyclique de la Teuvincentine C. L'un d'eux a permis la formation totalement diastéréosélective du tricycle désiré. Cette méthodologie se base sur l'addition d'un acétal de cétène silylé dérivé de la g-butyrolactone sur un accepteur de Michaël. Ensuite, l'utilisation par deux fois de complexes p-allylpalladium permet d'atteindre le noyau tricyclique désiré. (CHIM 3) -- UCL, 2009

Our laboratory has developed a simple, efficient and cheap method, based upon the intramolecular hydroamination of olefins, for the synthesis of nitrogen heterocycles. These amines are ubiquitous subunits in a wide variety of biologically active alkaloids. A catalytic amount of n-butyllithium or of an in situ generated samarium complex (SmI2 or SmI3 / NaN(TMS)2) induces the cyclisation of aminoolefins. We have observed important solvent and temperature effects. Finally, we have successfully applied our two protocols to the synthesis of a natural compound, (±)-Dihydropinidine. In the second part of our work, we have studied the intramolecular hydroamination of vinylsulfides. These hydroamination reactions enabled the efficient synthesis of various nitrogen monocycles and bicycles. Functionalised nitrogen heterocycles have then been obtained by subsequent transformations of the sulfur group. This approach demonstrates the major interest of our new methodology and offers rich and varied perspectives for the synthesis of a wide variety of alkaloids. Notre laboratoire a développé une méthode simple, efficace et peu coûteuse, basée sur l’hydroamination intramoléculaire d’oléfines, pour la synthèse d’hétérocycles azotés. Ces amines sont des sous-unités omniprésentes dans une grande variété d’alcaloïdes biologiquement actifs. L’utilisation d’une quantité catalytique de n-butyllithium ou d’un complexe de samarium généré in situ (SmI2 ou SmI3 / NaN(TMS)2) permet d’induire la cyclisation au départ des aminooléfines correspondantes. Nous avons mis en évidence d’importants effets de température et de solvant. Enfin, nous avons valorisé nos recherches en appliquant nos deux protocoles à la synthèse d’un composé naturel, la (±)-Dihydropinidine. Dans une seconde partie de notre travail, nous avons étudié l’hydroamination intramoléculaire des vinylsulfures. Ces réactions d’hydroamination ont permis la synthèse efficace de monocycles et de bicycles azotés variés. Des h��t��rocycles azotés diversement fonctionnalisés ont ensuite été obtenus par transformations ultérieures du groupement soufré. Cette approche démontre bien l’intérêt majeur de notre nouvelle méthodologie et offre de riches et nombreuses perspectives pour la synthèse d’alcaloïdes en tout genre. (CHIM 3) -- UCL, 2009

Les imidazopyrazinones sont des antioxydants uniques agissant en cascade. La dégradation oxydative des imidazopyrazinones conduit principalement aux amidopyrazines et aux aminopyrazines en même proportions que des acides carboxyliques. Ces aminopyrazines, correctement substituées, sont les antioxydants secondaires de la cascade. Il est actuellement établi que les antioxydants ont un rôle important dans les situations d'inflammation, les pathologies cardio-vasculaires, les cancers,... C'est pourquoi la découverte de molécules à double action combinant une activité antioxydante et une autre activité pourrait conduire à des médicaments très efficaces. Pour obtenir ce genre de composés, nous avons essayé d'introduire un motif ibuprofen sur l'imidazopyrazinone. Malgré un grand investissement en synthèse (quatre méthodes de synthèse complètement testées), nous n'avons pas pu obtenir ces composés par contre nous avons synthétisé une série d'analogues originaux de l'ibuprofen. Nous avons aussi modifié l'aminopyrazine pour obtenir des composés plus lipophiles et potentiellement neuroactifs. La substitution du carbone en ortho du groupement amino nous a aussi permis de moduler les propriétés photo- et physico-chimiques des aminopyrazines. Finalement, tous les composés synthétisés ont été testés in vitro et in vivo pour déterminer leur profil d'activité. Imidazopyrazinones are unique antioxidants acting in "cascade". The oxidative degradation of imidazopyrazinones leads mainly to the corresponding amidopyrazines and aminopyrazines, together with carboxylic acids. The aminopyrazines, correctly substituted, are the secondary antioxidants of the "cascade". It has been widely demonstrated that antioxidants play a major role in inflammation process, cardio-vascular pathologies, cancers,... Therefore dual action drugs bearing an antioxidant activity and another one could be drugs of great potency. To make such compounds, we tried to introduce an ibuprofen moiety on the imidazopyrazinone core. Despite a strong synthetic investment (four methods of synthesis fully tested), we could not obtain such compounds, but we synthesized a series of new interesting ibuprofen analogs. We also modified the aminopyrazine core to obtain more lipophilic and potentially neuroactive compounds. The substitution of the carbon atom in ortho of the amino group also allowed a fine tuning of the photo-chemical and physico-chemical properties of aminopyrazines. Finally, all the synthesized compounds have been evaluated in representative in vitro and in vivo tests for determining their activity profiles. (CHIM 3) -- UCL, 2009

Electrochemical reactions are increasingly making significant contributions to organic synthesis both in the laboratory and on the industrial scale. These methods have the potential to lead to cheap, efficient and environmentally benign chemical synthesis. Among these electrochemical processes, anodic oxidations and in particular Kolbe dimerisation, offer a unique opportunity for initiating reactions that construct new bonds. In our work, the electrolysis of carboxylic acids was studied under both types of conditions: the Kolbe and the Hofer-Moest reactions. The first route involves a radical pathway while the second generates cationic intermediates, affording at the end, very different products. In this research, we demonstrate the potential of these well-established reactions to build new and valuable targets. By this way, we have wished to prove the synthetic interest of this electrochemical method in our current context. Peu de réactions peuvent se prévaloir d'un passé aussi prestigieux que celui de la réaction de Kolbe. Initialement, développée dans les années 1850 par Michael Faraday et Adolph Wilhelm Hermann Kolbe, cette transformation électrochimique fut étudiée de façon intensive et fait toujours l'objet de nombreuses applications dans le domaine de l'industrie. Toutefois, et malgré les apports indéniables de cette méthodologie, l'intérêt porté à la réaction de Kolbe diminua graduellement ces dernières décennies. Reconsidérant cette transformation sous le jour des thématiques modernes de la chimie organique, nous souhaitons démontrer dans cet ouvrage que la réaction de Kolbe ainsi que la variante de Hofer-Moest recèlent toujours un véritable potentiel inexploité et, de facto, ont encore de beaux jours devant elles. (CHIM 3) -- UCL, 2008

De nos jours, réussir à contrôler la microstructure de la phase active des catalyseurs hétérogènes reste encore un défi d’envergure. Le présent travail s’inscrit dans cette mouvance en proposant de valoriser l’utilisation de clusters moléculaires comme précurseurs métalliques. Ces entités organométalliques comprenant au moins trois atomes métalliques (identiques ou non) en leur cœur apparaissent comme des candidats de choix pour contrôler la taille et la composition chimique des particules métalliques supportées à l’échelle nanoscopique. L’objectif de la présente thèse est de déterminer si l’utilisation de clusters moléculaires en présence d’un support carboné approprié permet d’obtenir ce contrôle. Tout d’abord, des clusters carbonylés de palladium de la littérature ont été synthétisés et une nouvelle voie de synthèse en une étape de ces entités a été découverte. Ensuite, le support carboné de départ a été dérivatisé afin d’y introduire des sites d’ancrage pour les clusters (phosphines chélatantes). Dans la troisième partie du travail, les clusters synthétisés ont été incorporés sur le support fonctionnalisé et sur celui de départ. L’obtention de nanoparticules supportées bien dispersées a démontré l’intérêt d’utiliser des clusters moléculaires comme précurseurs en présence d’un support fonctionnalisé. Les mécanismes d’ancrage ont également été étudiés et il a été prouvé que les clusters se fixent au support de manière covalent par échange de ligands. Enfin, les clusters supportés ont été activés et les catalyseurs Pd/C formés ont été testés dans l’hydrogénation du nitrobenzène en aniline. Les catalyseurs se trouvent être actifs dans cette réaction mais aucune corrélation « structure-activité » n’a pu être mise en évidence. (CHIM 3) -- UCL, 2008

Les réactions tandem ou "domino" incluant des processus catalytiques et énantiosélectifs représentent des méthodes très attractives pour la formation de liaisons C-C. Suite aux travaux déjà réalisés au laboratoire sur les réductions énantiosélectives de cétones prochirales, nous nous sommes intéressés à l’étude d’une réaction domino de réduction-aldolisation catalysée par un complexe chiral de cuivre, en présence d’un organosilane comme agent réducteur. L'étude la réaction domino en série intermoléculaire entre des accepteurs de Michael (acrylates) et des électrophiles (aldéhydes et cétones) a tout d'abord été réalisée. Le système catalytique s'est montré très actif à température ambiante : un TON de 10000 et un TOF de 40000 h-1 ont, en effet, pu être atteints après seulement 15 min de réaction, à un taux catalytique de 0,01 mol %. De plus, de bonnes à d'excellentes diastéréo- et énantiosélectivités en présence des ligands TANIAPHOS ont été obtenus (aldéhydes : Syn/Anti jusqu'à 88/12 et ee jusqu'à 97 % ; cétones : Anti/Syn jusqu'à 92/8 et ee jusqu'à 95 %). Ensuite, nous avons développé la réaction domino en série intramoléculaire ce qui nous a permis d'obtenir un composé bicyclo[4,4,0]décanone sous la forme d'un seul diastéréoisomère avec un excès énantiomérique de 95 %. Enfin, la méthodologie a été appliquée, avec succès, à la synthèse d'autres composés bicycliques (cis/trans jusqu'à 94/6 et ee jusqu'à 97 %). Les différentes optimisations réalisées aussi bien en inter- qu'en intramoléculaire nous ont permis de développer une méthode efficace de réduction-aldolisation. La réaction domino intramoléculaire permet, en effet, de former trois centres stéréogènes de manière parfaitement contrôlée. De plus, cette méthode de mise en œuvre facile, présente l'avantage d'utiliser un précatalyseur peu onéreux, et stable à l'air. (CHIM 3) -- UCL, 2008

La production de b-lactamases est la principale cause de résistance bactérienne aux antibiotiques de type b-lactame. Ces enzymes inactivent les antibiotiques en hydrolysant la liaison amide du cycle b-lactame. Notre laboratoire s'intéresse à la synthèse et l'évaluation biologique d'inhibiteurs potentiels des b-lactamases des classes A, B, C et D. La cristallisation de BS3, une b-lactamase de la classe A, dans un tampon citrate a révélé le rôle inattendu de ce composé qui est parfaitement positionné dans la cavité enzymatique. Le citrate est un inhibiteur de toutes les b-lactamases de la classe A, actif au niveau micromolaire. Ces observations récentes effectuées au Centre d'Ingénierie des Protéines (Université de Liège) nous ont permis de considérer le citrate comme un lead pour la conception de nouveaux inhibiteurs sélectifs et de hautes affinités des b-lactamases. Tout d'abord, nous avons essayé d'augmenter l'affinité dans la cavité enzymatique en remplaçant la fonction alcool par une fonction amine sur laquelle nous pouvons fixer une variété de chaînes latérales. Le replacement d'une (ou deux) fonctions acides carboxyliques par les acides phosphoniques et l'allongement d'une ou deux chaînes acides pour créer de nouvelles interactions ont aussi été envisagées. Différents dérivés aminés du citrate et de l'iso-citrate ont été synthétisés et une évaluation de leur activité biologique a été effectuée sur différentes b-lactamases et sur R39. Le complexe entre l'aminocitrate et BS3 a été analysé par diffraction des rayons X. Plusieurs dérivés aminophosphoniques et bis-phosphoniques ont été synthétisés et leur potentiel inhibiteur a été évalué sur différentes PBPs. Finalement, la capacité complexante de certaines des molécules synthétisées a été évaluée par spectrométrie de masse. The production of b-lactamases represents the most widespread and often the most efficient mechanism devised by bacteria to escape to the lethal action of b-lactam antibiotics. Our research focuses on the synthesis and the biological evaluation of potential inhibitors of classes A, B, C and D b-lactamases. The crystallization of class A b-lactamase BS3 from a citric acid buffer revealed the unexpected role of this compound which is perfectly located in the enzymic cavity. The citrate is an inhibitor of all class A b-lactamases at the micromolar level. These recent observations carried out in the Centre d?Ingénierie des Protéines (université de Liège) led us to consider the citrate as a lead for the design of new selective and high affinity inhibitors of b-lactamases. We tried to increase the binding in the enzymic cavity by replacing the alcohol function by an amine function on which we could fix a variety of lateral chains. We have also considered the replacement of one (or two) carboxylic functions with the bioisoster phosphonic acids and the lengthening of one or two acidic chains to create novel interactions. Several derivatives of the amino-bioisoster of citric acid have been synthesized with carboxylic or ester functions and the biological activity of aminocitrate derivatives has been evaluated against PBPs (Penicillin Binding Proteins). The complex between the aminocitrate and BS3 has been analysed by X-Ray diffraction. The amino phosphonic and bis-phosphonic derivatives have been synthesized and the biological evaluation has been achieved against PBPs. Finally, the complexing capacity of several molecules has been evaluated by mass spectrometry. (CHIM 3) -- UCL, 2007

Au cours de ce travail de recherche, nous nous sommes intéressés à la réaction d'hydrosilylation asymétrique de diverses cétones aromatiques catalysée par des complexes chiraux du cuivre. Un premier système catalytique mis au point à partir du fluorure de cuivre (II) et du ligand (S)-BINAP (1 mol %) a permis d'atteindre 92 % d'excès énantiomérique en alcools chiraux obtenus. L'aspect fondamental de ce procédé réside dans l'effet accélérateur de l'oxygène. Nous avons alors mis au point une méthode de réduction de diverses cétones aromatiques dans des conditions douces et à l'air. Un deuxième système catalytique, plus efficace en termes de réactivité et de sélectivité, mis au point à partir de fluorure de cuivre (I) et de ligands diphosphines chiraux a permis de réduire de façon catalytique et énantiosélective diverses cétones aromatiques. L'effet accélérateur de l'oxygène est nettement plus marqué comparé au système au fluorure de cuivre (II). L'optimisation est réalisée en présence de ligands encombrés de la famille de la MeO-BIPHEP. Une méthode de réduction de cétones aromatiques pratique, douce, efficace, sélective (jusqu'à 95 % e.e.) et avec des taux catalytiques particulièrement intéressants (< 0,05 mol %) est alors proposée. L'étude mécanistique entreprise nous a permis de préciser certaines étapes du cycle catalytique envisagé pour cette réaction et de souligner la complexité de la réaction étudiée. Mots-clés : catalyse asymétrique, hydrosilylation asymétrique, hydrure de cuivre, effet de l'oxygène, étude mécanistique. / During this research work, we have studied the asymmetric hydrosilylation reaction of various aromatic ketones catalysed by chiral copper complexes. The first system, based on copper fluoride (II) and (S)-BINAP as ligand (1 mol %), allowed us to achieve up to 92% e.e. in chiral alcohols. The fundamental aspect of this reaction is based on the accelerating effect of oxygen. A smooth method of various aromatic ketones was therefore established under air atmosphere. A second catalytic system, based on copper fluoride (I) and diphosphine ligands, was developed. This system was found to be more efficient in terms of reactivity and selectivity for the reduction of various aromatic ketones than the first system. An increase in sensitivity to the accelerating effect of the oxygen was observed with this copper (I) system. Some optimisations have shown than hindered ligands such as MeO-BIPEPH furnish up to 95% e.e. in the presence of a very low catalytic loading (< 0,05 mol %). Those conditions allowed the reduction of aromatic ketones in practical, soft, efficient and selective conditions. The mechanistic study enabled us to get a better understanding of the catalytic cycle but also pointed out the complexity of the reaction. Keywords: asymmetric catalysis, asymmetric hydrosilylation, copper hydride, oxygen effect, mechanistic investigation. (CHIM 3)--UCL, 2007

Le Monate de méthyle C est produit par Pseudomonas Fluorescens et possède des propriétés antibactériennes intéressantes envers les bactéries Gram-positives. Afin de permettre un accès efficace au noyau pyrannique du (+)-Monate de méthyle C, une méthodologie impliquant une séquence ène-IMSC a été mise au point. L'introduction de la chaîne latérale axiale a été effectuée par une réaction d'allylation asymétrique suivie d'une métathèse croisée sélective. Enfin, une réduction de la cétone intermédiaire en alcool axial permet l'accès au (+)-Monate de méthyle C. En se basant sur la séquence linéaire la plus longue le Monate de méthyle C est obtenu de manière énantiosélective en 8 étapes avec un rendement global de 8.4%. L'utilisation de la proline et de ses dérivés a récemment conduit à un développement majeur de la réaction d'aldolisation asymétrique directe. Notre laboratoire, en collaboration avec la société Rhodia, a mis au point un catalyseur organique basé sur la proline et une diamine chirale. Celui-ci s'est avéré extrêmement efficace pour la réaction aldol énantiosélective d'aldéhydes α,β-insaturés. Les produits issus de cette réaction ont été fonctionnalisés et utilisés comme substrats dans la synthèse de dérivés de la Goniothalamine. (CHIM 3)--UCL, 2007

Ce projet de recherche, réalisé au sein du laboratoire du Professeur Olivier Riant, a pour thème la réduction énantiosélective de cétones prochirales. La réduction de ces cétones donne accès à des alcools secondaires énantiomériquement enrichis d'intérêt synthétique. Dans le cadre de ce projet nous restons toutefois confinés à la réduction de l'acétophénone. Nous débutons par une brève introduction sur l'origine de la chiralité ; elle est suivie par une revue des diverses structures de ligands utilisées en réductions asymétriques. Le fil conducteur reste la réduction de cétones prochirales, même si quelques autres exemples de substrats sont proposés. Le projet de recherche compte alors trois grandes parties : 1 La synthèse de nouveaux ligands chiraux, constitutifs d'une 4ème génération de ligands (type A et type B). Il s'agit en fait de participer à la fin d'un processus d'optimisation dirigé. Nous montrerons qu'il est possible d'échanger les caractéristiques des ligands entre eux pour accélérer la sélection des meilleurs candidats, en termes de réduction énantiosélective notamment. 2 La deuxième partie est consacrée à la synthèse d'une nouvelle bibliothèque de catalyseurs chiraux dont la structure est présentée ci-dessous. Ils sont utilisés en réduction asymétrique de l'acétophénone par transfert d'hydrure. Pour ce faire, nous engageons divers amino-alcools en réaction d'amination réductrice avec plusieurs dérivés carbonylés. Nous avons couplé les ligands amino-alcools alkylés obtenus à quelques précurseurs métalliques in situ ; ainsi se constitue notre bibliothèque de catalyseurs. Nous montrons qu'il est possible d'appliquer un processus d' " évolution simulée " à cette bibliothèque, et que ce processus évolutif permet de retrouver les structures les plus intéressantes de catalyseurs sans pour autant devoir tester l'ensemble de la bibliothèque. 3 Les ligands de type A et de type B font l'objet d'une étude plus approfondie. De nombreux tests mettent en lumière un phénomène de racémisation, lors de la réduction asymétrique de l'acétophénone. Nous proposons donc une série d'expériences afin de dégager une hypothèse mécanistique de la racémisation. Finalement, nous dévoilons la possibilité de tirer avantage de ce phénomène dans le cadre de dédoublements cinétiques dynamiques. (CHIM 3)--UCL, 2007

De nombreux produits naturels renferment dans leurs structures une ou plusieurs sous-unités bicycliques. Parmi celles-ci, les hydrindanes et les décalines occupent une position privilégiée. Afin d'accéder à ces composés, deux approches originales ont été développées. Elles se basent sur un couplage de Morita-Baylis-Hillman, suivi d'une cyclisation réductrice ou d'une réaction de Stetter intramoléculaire. Outre la synthèse rapide et efficace d'hydrindanones et de décalones substituées, ces séquences réactionnelles ont permis la création d'une large variété d'ènediones bicycliques. L'intérêt de ces méthodologies a pu être illustré lors de la synthèse d'une phytotoxine, l'acide coronafacique. A large variety of natural products contain, embedded in their architectural framework, one or more bicyclic subunits. Among them, hydrindanes and decalins occupy a cardinal position. As novel approaches towards these substructures, we have developed original sequences based upon two key steps: a Morita-Baylis-Hillman condensation, followed by a reductive cyclisation or an intramolecular Stetter reaction. Having delineated suitable conditions, a rapid and connective synthesis of substituted hydrindanones and decalones can thus be accomplished. The strength of our methodologies was also exemplified by the formation of various bicyclic enediones and their application in the synthesis of coronafacic acid, a phytotoxin. (CHIM 3)--UCL, 2006

La vindoline et la vindorosine, deux alcaloïdes de type Aspidosperma, sont des intermédiaires essentiels dans l'élaboration des molécules anticancéreuses que sont la vinblastine et la vincristine. Le coeur tétracyclique de ces composés naturels, connu sous le nom de cétone de Büchi, a pu être préparé au moyen d'une réaction de polycyclisation anionique dévéloppée au sein de notre laboratoire. Dans une seconde partie de notre travail, la synthèse d'un analogue ACNO de l'épi-morphine a été effectuée via notre nouvelle méthodologie. Ces analogues pourraient être exploités en tant que nouveaux analgésiques présentant des effets secondaires moindres. Finalement, une version asymétrique de ces travaux, permettant l'accès à un seul stéréoisomère du produit désiré, a été également mise au point. Vindoline and vindorosine, are key intermediates in the preparation of the antitumour drugs vincristine and vinblastine. These alkaloids possess in common the same tetracyclic core, also known as the Büchi ketone. Our assembly of this crucial intermediate has been based upon a novel anionic polycyclisation reaction developed in our laboratory. In order to demonstrate the usefulness of our methodology, we next turned our attention to the synthesis of a different family of alkaloids, namely the ACNO analogues of morphine. These truncated derivatives have been found to retain potent analgesic activity. As a third part of this work, we have developed an asymmetric version of our methodology, which enabled the preparation of one single stereoisomer of the desired product. (CHIM 3)--UCL, 2006

Deux cycles oxygénés joints par le même carbone et par deux atomes d'oxygène forment un spirocétal. La nature foisonne de ces composés de toutes origines et de toutes tailles, possédant des activités biologiques variées. De telles molécules sont des cibles parfaites pour les chimistes de synthèse, qu'ils appartiennent au monde académique ou au milieu industriel. De nombreux articles scientifiques, ainsi qu'une foule de brevets, sont publiés chaque année dans ce domaine. Une multitude de synthèses de ce motif ont été élaborées afin d'obtenir le plus efficacement possible les molécules naturelles ou modifiées jouissant des propriétés pharmacologiques les plus intéressantes. Notre laboratoire a récemment développé une nouvelle méthode de préparation de spirocétals au départ du 3-(méthylsélényl)-2-((méthylsélényl)méthyl)propène, d'un aldéhyde et d'une lactone. Ces trois réactifs, aisément accessibles en grandes quantités, donnent à notre approche un large spectre d'applications. Les spirocétals sont obtenus avec de bons rendements et sous forme d'un seul diastéréoisomère. Ils possèdent une fonction oléfinique de type exo-méthylénique qui permet des fonctionnalisations ultérieures. De plus, une version asymétrique de notre approche a été développée, conduisant aux produits désirés avec des excès énantiomériques supérieurs à 90%. Enfin, nous avons appliqué notre méthodologie à la synthèse d'une phéromone de mouche ainsi qu'au motif spirocétal de la Milbémycine beta3. La préparation de ce dernier ayant été couronnée de succès, nous avons poursuivi la synthèse totale de cet antihelminthique. (CHIM 3)--UCL, 2006

Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés au blocage et déblocage de la fonction amine par le groupement photosensible arylsulfonamide. Plus qu'une simple photodéprotection, notre projet a aussi l'originalité de vouloir promouvoir une photodéprotection énantiosélective par dédoublement cinétique des groupements arylsulfonyles, afin d'obtenir des amines chirales. L'utilisation de sensibilisateurs dérivés de la structure du BINOL a permis de mettre au point une méthode douce et catalytique de photodéprotection des arylsulfonamides, optimisée dans le méthanol et le DMF. L'efficacité et la sélectivité observées lors des essais de photodéprotection sur divers substrats ont permis de valoriser cette méthode, la rendant très compétitive par rapport aux procédés assez drastiques habituels pour cliver le groupement arylsulfonamide. Les observations expérimentales ont permis de déterminer que les dérivés du BINOL sensibilisent la réaction à partir, quasi exclusivement, de l'état triplet. Les différentes tentatives, à partir de différents sensibilisateurs et différents arylsulfonamides, de réactions de photodéprotection énantiosélectives n'ont pas été concluantes. Le suivi de l'excès énantiomérique en fonction de la variation de la conversion en arylsulfonamide a montré la présence d'un mélange de racémates. De nouvelles structures de sensibilisateurs, dérivés du naproxène ou de naphthol modifiés chiraux, ont eux aussi montré une bonne réactivité pour la réaction de photodéprotection des arylsulfonamides, mais là-encore, aucun enrichissement en l'un des énantiomères d'une amine déprotégée n'a été observée. Enfin, l'étude préliminaire du mécanisme de clivage du radical anion du tosylamide a démontré que l'espèce intermédiaire finale formée est une espèce anionique. Jusqu'à présent, le mécanisme de formation de cet intermédiaire anionique n'a pas été déterminé. (CHIM 3)--UCL, 2006

De nombreux produits naturels, possédant une activité biologique, incorporent une chaîne polyhydroxylée dans leur structure. Ces fragments sont présents, par exemple, dans la famille complexe des Amphidinols ou dans des plus petites molécules comme la (+)-Aspiciline. Afin de permettre un accès efficace à ces structures, une nouvelle méthodologie a été développée pour préparer stéréosélectivement des unités trihydroxylées fonctionnalisées. De façon remarquable, la stéréochimie de ces produits est déterminée uniquement par la quantité d'acide de Lewis employée. Cette méthodologie a ensuite été utilisée dans un projet de synthèse totale de la (+)-Aspiciline. La stratégie a tout d'abord été évaluée sur un substrat modèle. Ensuite, la (+)-Aspiciline a été obtenue en 18 étapes avec 10 % de rendement global. Après avoir obtenu ces résultats positifs, il a été décidé d'effectuer la synthèse totale de la partie polycyclique de l'Amphidinol 3. Un intermédiaire avancé qui incorpore la totalité des centres chiraux de la partie cyclique de l'Amphidinol 3, incluant la stéréochimie relative correcte, à été préparé. (CHIM 3)--UCL, 2006

Ce projet s'inscrit dans le développement d'une nouvelle stratégie de radiomarquage au fluor-18 de motifs perfluorés incorporés dans des sondes chimiques (EF3, EF5) visant à détecter et quantifier l'hypoxie tumorale de manière non invasive par tomographie par émis-sion de positrons. La méthode sélectionnée s'est portée sur des précurseurs soufrés (dithioester, dithiocétal) ou azotés qui, mis en présence d'un agent de perfluoration et d'un oxydant adéquats, génèrent un groupement trifluorométhyle ou difluorométhyle par fluorodésulfurisation oxydative. Cette méthode est efficace sur des composés comportant une fonction phtalimide. Des travaux antérieurs ayant validé cette stratégie pour le groupement CF3, notre tra-vail a tout d'abord consisté à synthétiser des précurseurs adéquats pour le radiomarquage du motif C2F5. Les premiers essais de radiomarquage ont également pu être effectués. Enfin, la dernière partie de notre travail s'est attachée à valoriser les résultats de synthèse obtenus en série fluorée. Deux procédures ont été envisagées: marquage au niveau du CF3 (précurseur difluo-ré) et marquage au niveau du CF2 (précurseurs dithiocétal et oximes trifluorés). La synthèse du précurseur difluoré (Beta-phtalimido-alpha,alpha-difluoro-dithioester) nous a amené à développer une nouvelle voie d'accès à l'alpha,alpha-difluoro-beta-alanine (3 étapes), ainsi que la première synthèse de 3,3-difluoro-azétidine-2-ones N-protégées non substituées en position C4 (3 étapes). Nous avons également mis au point une nouvelle méthode de synthèse de dithioesters au départ de thio-w-lactames. Le précurseur difluoré a été obtenu en 7 étapes avec un rendement global de 7%. Les précurseurs trifluorés ont pu être obtenus facilement à partir de la trifluoromé-thylcétone correspondante (3 étapes au total). Ces produits ont été obtenus avec des rende-ments globaux de 56 à 84 %. Les radiosynthèses effectuées ne nous ont pas permis d'atteindre le composé penta-fluoré voulu. Nous avons pu identifier des produits marqués tétrafluorés, mais sommes resté impuissant à introduire le dernier atome de fluor. Enfin, nous avons étendu les résultats de synthèse obtenus en série fluorée. Nous avons ainsi développé une nouvelle voie de synthèse pratique et efficace pour la préparation d'w-amino-dithioesters non fluorés, protégés sous formes de dérivés N-benzoyle ou N-p-nitrophényle, au départ de γ-, δ-, and ε-lactames. Cette méthode a ensuite pu être étendue au départ d'un lactame. The aim of this study was to develop a new strategy for the fluorine-18 radiolabelling of perfluorinated groups incorporated in chemical probes (EF3, EF5), in order to assess non-invasively tumoral hypoxia by means of positron emission tomography. This technique uses sulfur (dithioesters and dithioketals) and nitrogen precursor-which, in combination with the right perfluorination agent and the right oxidant, lead to trifluoromethyl or difluoromethyl groups via oxidative fluorination. This strategy has proved efficient on aliphatic compounds bearing a phtalimide group. Since previous studies have already validated this approach for the CF3 group, we first aimed at synthesizing adequate precursors for the radiolabelling of the C2F5 moiety. First attempts of radiolabelling have also been carried out. Finally, the last part of our work was devoted to highlighting the synthesis results obtained for fluorinated compounds. Two strategies have been considered: labelling at the CF3 level (difluorinated precur-sor) and labelling at the CF2 level (trifluorinated dithioketal and oxime precursors). The synthesis of the difluorinated precursor (Beta-phtalimido-alpha,alpha-difluoro-dithioester) brought us to develop a new way to access alpha,alpha-difluoro-beta-alanine (3 steps), and the first synthesis of N-protected 3,3-difluoro-azetidin-2-ones bearing no subtituents in C4 position. We also developped a new synthesis of dithioesters, starting from thiolactams. The difluorinated precursor was obtained in 7 steps, with an overall yield of 7%. The trifluorinated precursors could be easily obtained from the corresponding trifluoromethylketone (3 steps in total). These compounds were produced with overall yields ranging from 56 to 84%. The radiosynthesis performed did not allow us to gain acces to the targetted penta-fluorinated compound. With sulfur precursors, we have been able to identify labelled tetra-fluorinated compounds, but our attempts to introduce the last fluorine atom were unsuccesful. In the end, we have expanded the scope of the dithioester synthesis developped for fluorinated compounds to non-fluorinated products. We thus disclosed a novel and practical route for preparing w-amino dithioesters, protected as N-benzoyl or N-p-nitro-phenyl and trifluoroacetyl derivatives, starting from γ-, δ-, and ε-lactams. It was subsequently possible to apply this method to lactam precursors. (CHIM 3)--UCL, 2006

Notre laboratoire s'intéresse à l'élaboration d'une méthode facile, concise et générale pour la synthèse d'a-méthylène-g-butyrolactones. Ces lactones sont des sous-unités omniprésentes dans une grande variété de produits naturels biologiquement actifs (anticancéreux, antiallergéniques et antibiotiques). Nous avons débuté notre travail par la mise au point d'une nouvelle méthode pour la formation rapide de ces a-méthylène-g-butyrolactones, utilisant comme étape-clef une réaction " one-pot " Claisen-ene. L'étude de ces réactions péricycliques en cascade a permis la formation des molécules cibles diversement fonctionnalisées. Dans une seconde partie de notre travail, afin d'élargir l'intérêt de notre approche, la synthèse d'allylsilanes substitués a été réalisée. Ces derniers sont des intermédiaires clefs pour accéder aux a-méthylène-g-butyrolactones polysubstituées et bicycliques, plus proches des produits naturels qui nous intéressent. Plusieurs lactones ont été obtenues avec succès en appliquant notre méthodologie aussi bien en version intermoléculaire qu'en version intramoléculaire. Finalement, nos résultats nous ont poussé à proposer un nouvel état de transition afin de rationnaliser la sélectivité de cette réaction ène. Our laboratory is interested in the development of a simple, concise and broad method for the synthesis of a-methylene-g-butyrolactones. These lactones are ubiquitous subunits in a wide variety of biologically active natural products (anticancer, antiallergenic and antibiotic). Our Ph. D. work began with the development of a novel procedure for the efficient and flexible preparation of these a-methylene-g-butyrolactones, using a " one-pot " Claisen-ene reaction as key-step. The study of these successive pericyclic reactions provided the desired functionalised target lactones. In the second part of our work and in order to increase the scope of our approach, the synthesis of subsituted allylsilanes has been achieved. These reagents are key intermediates in route to polysubstituted and fused bicyclic a-methylene-g-butyrolactones, close analogues to the desired natural products. Several lactones were obtained successfully, using our methodology both in inter- and intra-molecular fashion. Finally, our results led us to suggest a new transition state in order to better explain the selectivity of our ene reaction. (CHIM 3)--UCL, 2006

Notre laboratoire s'intéresse au développement d'une méthodologie simple permettant de construire aisément des cycles de taille moyenne ainsi que des macrocycles fonctionnalisés. Si la formation des composés cycliques de trois à sept chaînons est aisée, la préparation efficace des cycles de taille moyenne et des macrocycles reste un défi en chimie de synthèse. Nous avons récemment développé une nouvelle stratégie permettant la synthèse d'une large variété de cycles de taille moyenne fonctionnalisés. Parmi ceux-ci, la formation des cycles possédant une fonction a-iodocétone ainsi qu'une fonction cétone est particulièrement efficace. Nous avons donc décidé d'étudier la transformation chémosélective de la fonction a-iodocétone en présence d'autres groupements carbonyles. Pour ce faire, nous avons développé une nouvelle réaction d'addition radicalaire des a-iodocétones sur des oléfines pauvres en électrons. Celle-ci est, à notre connaissance, la première méthode générale d'addition radicalaire intermoléculaire des a-iodocétones. / Our laboratory is interested in the total synthesis of natural products having at least one medium-sized ring in their structure. Whereas the synthesis of three to seven membered ring systems is well-established, the efficient preparation of medium and large rings still remains a major challenge in organic synthesis. With the aim of developing a common strategy for the synthesis of medium and macrocyclic systems, we recently discovered a simple and general methodology for the construction of a wide variety of functionalised medium sized rings. As the formation of medium sized rings wearing an a-iodoketone and a ketone is particularly efficient, we decided to study different transformations of this compound. Thus, a novel radical reaction of a-iodoketones with electron-deficient alkenes was developed. To the best of our knowledge, this is the first reported intermolecular radical reaction of a-iodoketones. (CHIM 3)--UCL, 2005

Synthèse générale des noyaux spiranniques Au cours de ce travail, nous avons développé une méthode générale permettant d'assembler rapidement les noyaux spiro[4,4+n]alcanones (5) et spiro[5,4+n]alcanones (6). Durant l'étape de condensation, les ß-cétocétals (4) et (7) ont été obtenus avec de bons rendements grâce à l'emploi de dichlorure de zinc comme acide de Lewis. Différentes bases ont été testées dans l'étape de spiroannélation. Les meilleurs résultats ont été obtenus en utilisant du tert-butanolate de potassium dans le THF en présence d'un équivalent d'eau. La sélectivité de notre méthodologie a également été examinée lors de la génération des composés spiranniques substitués (10), (11), (13) et (15). Durant cette étude, nous avons notamment montré que la condensation et la cyclisation sont complètement diastéréosélectives au départ des éthers d'énols silylés (12) et des orthoesters (2) et (3). Applications En utilisant notre séquence réactionnelle, nous avons synthétisé la spirocétone (18). La fonctionnalisation de ce dérivé spirannique (18), nous a conduit à l'intermédiaire (19) qui pourrait être ultérieurement utilisé pour la synthèse de produits naturels tel que (20), appartenant à la classe des spirovétivanes La spirodicétone (23) a été employée dans la synthèse total de l'Erythrodiène (24) et du Spirojatamol (25) par Fukumoto. Notre méthodologie nous a permis de générer cet intermédiaire clef (23) en seulement trois étapes. (CHIM 3)--UCL, 2004

Au cours de ce travail, nous avons synthétisé des lactones bicycliques par réactions de Diels-Alder à demande électronique inverse, de façon énantio- ou diastéréosélective. Pour cela, nous avons étudié, d'une part, un système catalytique à base de triflate d'ytterbium utilisant le binol comme source de chiralité. Nous avons également étudié les cycloadditions d'une 2-pyrone portant une copule chirale dérivée de la pantalactone. Nous avons également découvert et développé un réarrangement radicalaire original de bicyclo[2.2.2]lactones substituées par un groupe phénylséléniure. L'étude du mécanisme de ce réarrangement nous a conduit à la production des lactones pontées [3,2,1], intermédiaires instables qui se transforment rapidement, sous conditions acides, dans les produits fusionnés correspondants. Nous avons ensuite étendu ces conditions à divers substrats et avons démontré que ce réarrangement procédait avec une rétention totale de la stéréochimie relative et absolue de la lactone de départ. Nous avons ensuite utilisé cette séquence tandem de réarrangement dans une courte synthèse de la lactone de Corey, intermédiaire important dans la préparation des prostaglandines. (CHIM 3)--UCL, 2004

Les carbapénèmes occupent actuellement une place centrale dans la lutte contre les bactéries résistantes aux antibiotiques classiques de type pénicilline. Notre thèse a pour objectif de développer une synthèse de leurs intermédiaires dans l'optique d'une application à l'échelle industrielle. Nous avons exploité, comme stratégie de fermeture de l'hétérocycle, la formation du lien C-3/C-4 par attaque nucléophile intramoléculaire sur un époxyde. Celui-ci est obtenu à partir de la L thréonine qui fournit deux stéréocentres et permet d'induire le troisième carbone asymétrique. Nous avons utilisé le groupe benzhydryle comme groupe protecteur, nouveau dans cette chimie, pour remplacer le groupe para-anisyle habituel qui pose des problèmes industriels. Ce nouveau groupe change fortement la réactivité de l'époxyamide impliquant une optimisation délicate des conditions et un choix judicieux des substituants. De plus, une nouvelle méthode de déprotection par bromation photochimique a été mise au point, complètement compatible avec la fragilité du cycle beta-lactame. Enfin, pour générer le groupe partant en C-4, nous avons utilisé une oxydation de Baeyer-Villiger. La régiosélectivité de cette étape dépend fortement des substituants et apparaît contradictoire avec les exigences de la fermeture de cycle. L'étude de l'influence des substituants sur ces deux étapes nous a permis de sélectionner le substituant optimal. Dans la seconde partie de cette thèse, nous nous intéressons à l'introduction du 4e centre asymétrique caractéristique des carbapénèmes. Nous avons étudié la possibilité de l'effectuer avec des dérivés de l'acide de Meldrum pour substituer la position C-4 de l'intermédiaire-clef, suivi d'une décarboxylation asymétrique. Nous clôturons ce travail par une évaluation économique de notre synthèse d'un précurseur équivalent à l'acétoxyazétidinone. /Carbapenems occupy a central role in the fight against bacteria that are resistant to classical antibiotics such as penicillins. Our thesis has the aim to develop a synthesis of their principal intermediates with the objective to apply it at the industrial scale. We have explored, as strategy of the heterocycle closing, the formation of the C-3/C-4 bond by a nucleophilic attack on an epoxide. This one was obtained from L-threonine which brings two stereocenters and allows the induction for the creation of the third asymmetric carbon. We used the benzhydryl group as protecting group, new in this chemistry, to replace the usual para-anisyl group which causes industrial problems. This new group strongly affects the reactivity of the epoxyamide imposing a fine optimization of the conditions and an adequat choice of substituents. Furthermore, a new deprotection method by photochemical bromination was developed, entirely compatible with the fragility of the beta-lactam ring. Finally, to create the leaving group in C-4, we used a Baeyer-Villiger oxidation. Regiochemistry of this step strongly depends on substituents and appears contradictory with the requirements of the ring closing. The study of the influence of the substituents on these two steps permits us to choose the optimal substituent. In a second part of the work, we were interested in the introduction of the fourth asymmetric center of carbapenems. We studied the feasibility to perform it with Meldrum's acid derivatives by substituting the C-4 position of the key-intermediate, followed by an asymmetric decarboxylation. We ended this work by an economic evaluation of the synthesis of our precursor similar to acetoxyazetidinone. (CHIM 3)--UCL, 2004

Ce travail aborde l'étude d'oxo radicaux anions générés par des complexes de titane à basse valence ainsi que le contrôle stéréochimique lors de la formation de liaisons carbone carbone. La première partie de ce travail traite de la synthèse de complexes chiraux du titane à partir de ligands de type salénol. Ces complexes sont ensuite mis en application dans la réaction de pinacolisation d'aldéhydes aromatiques et dans le couplage réducteurs d'imines. La réaction de l'aldéhyde avec le complexe de titane forme un radical α-oxo anion qui se dimérise et conduit à un diol. Deux atomes de carbone asymétriques sont créés. Le contrôle de la stéréochimie de la réaction constitue une partie importante du travail. Différents paramètres de la réaction sont étudiés afin d'augmenter la réactivité, la diastéréosélectivité et l'énantiosélectivité. La réactivité et la diastéréosélectivité sont parfaitement maîtrisées (> 95 % dans chaque cas). La réaction a été optimisée sur un substrat modèle, le benzaldéhyde et une énantiosélectivité égale à 84 % a pu être obtenue. Le système a ensuite été étendu au couplage réducteur d'imines pour former des diamines chirales. La seconde partie du travail consiste en l'ouverture réductrice d'époxyde par des complexes du titane. Ceci permet de créer des β-oxo radicaux anions qui sont capturés par des oléfines par réactions inter- ou intramoléculaire. Deux atomes de carbone asymétriques sont là aussi créés et le but final est de contrôler la stéréochimie de la réaction. Des hydroxy-esters sont formés après le couplage et une cyclisation intramoléculaire permet dans certains cas de synthétiser des δ-lactones. Dans un premier temps, il a fallu synthétiser les époxy-alcènes en plusieurs étapes. Le couplage n'a pour le moment été réalisé qu'à partir d'un complexe achiral. This work approaches the study of oxo radicals anions generated by low valent titanium complexes and their application in the asymmetric carbon carbon bond formation. The first part of this work deals with the synthesis of some chiral titanium complexes from salenol type ligands. These complexes are then tested in the pinacolisation of aromatic aldehydes and in the reducing coupling of imines. The reaction of the aldehyde with the titanium complex forms an α-oxo radical anion which dimerize and leads to a diol. Two asymmetric atoms of carbon are then created. The control of the stereochemistry of the reaction is the main part of this work. Various parameters of the reaction are studied to increase the reactivity, the diastereoselectivity and the enantioselectivity. The reactivity and the diastereoselectivity are perfectly mastered (> 95 % in every case). The reaction was optimized on a model substrate, benzaldéhyde, and enantioselectivities up to 84 % were achieved. The system was then extended to the reducing coupling of imines to form chiral diamines. The second part of the work is centered on the reducing opening of epoxide by low valent titanium complexes. This allows to create β-oxo radical anions which are captured by olefines by inter-or intramolecular reactions. Two asymmetric centers are also created and the final goal was to control the stereochemistry of the reaction. Hydroxy-esters are formed after the coupling and an intramolecular cyclization allows in certain cases to synthesize δ-lactones. It was first necessary to synthesize the starting epoxy-alkenes. At the present stage of the study, the coupling on the model epoxy-alkene was only tested with an achiral complex. (CHIM 3)--UCL, 2003

Notre recherche a pour objectif la biocompatibilisation active de polymères de synthèse. La stratégie utilisée consiste à greffer de manière covalente en surface du polymère des signaux synthétiques. Parmi les nombreuses applications de cette stratégie, nous nous sommes intéressés à la promotion de l'adhésion cellulaire sur le poly(éthylènetéréphtalate) (PET). Ce matériau possède des propriétés déjà amplement exploitées dans des application biomédicales. Durant cette thèse, nous avons abordé plusieurs aspects dans le contrôle et l'évaluation du substrat modifié. Afin de réaliser un greffage efficace, nous avons étudié les sites réactifs du PET (fonctions acides vs fonctions alcools) ainsi que les méthodes de couplage via la chimie organique appliquées à l'interface solide-liquide (surface wet chemistry). En relation avec cette étude, nous avons synthétisé et évalué différents bras d'espacements afin d'établir les plus performants lors d'un greffage en surface. L'adhésion cellulaire est un phénomène s'établissant via des récepteurs cellulaires. Par le greffage de motifs de reconnaissance de ces récepteurs, nous envisageons d'accroître le taux d'adhésion cellulaire. Pour cela, nous avons réalisé le design et la synthèse de peptidomimétiques de la séquence RGD, motif universellement reconnu par les intégrines. Ces dernières sont une des grandes familles de récepteurs cellulaires, très étudiés en chimie médicinale. Finalement, notre évaluation biologique se scinde en 2 parties. D'une part, greffés en surface, nos peptidomimétiques ont pour effet recherché, la promotion de l'adhésion cellulaire. D'autre part, la saturation des récepteurs cellulaires par les ligands en solution inhibe l'adhésion cellulaire via ces récepteurs. Ce dernier point est un aspect développé par de nombreux groupes pharmaceutiques dans le traitement de certaines maladies. Un test plus poussé de binding moléculaire a pu être effectué nous apportant des informations quand au phénomène de reconnaissance. A partir des premiers résultats obtenus, nous avons pu optimiser le design selon un protocole itératif basé sur une analyse théorique par modélisation plus poussée. (CHIM 3)--UCL, 2003