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The spectrum of childhood leukemia predisposition syndromes has grown significantly over last decades. These predisposition syndromes mainly involve CEBPA, ETV6, GATA2, IKZF1, PAX5, RUNX1, SAMD9/SAMD9L, TP53, RAS-MAPK pathway, DNA mismatch repair system genes, genes associated with Fanconi anemia, and trisomy 21. The clinico-biological features leading to the suspicion of a leukemia predisposition are highly heterogeneous and require varied exploration strategies. The study of the initial characteristics of childhood leukemias includes high-throughput sequencing techniques, which have increased the frequency of situations where a leukemia predisposing syndrome is suspected. Identification of a leukemia predisposition syndrome can have a major impact on the choice of chemotherapy, the indication for hematopoietic stem cell transplantation, and screening for associated malformations and pathologies. The diagnosis of a predisposition syndrome can also lead to the exploration of family members and genetic counseling. Diagnosis and management should be based on dedicated and multidisciplinary care networks., (Copyright © 2024 Société Française du Cancer. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.)

In liability law, the victim's contribution to her damage has only been the object of a few studies. It's succinctly understood as an extraneous cause or more precisely as an exemption or lightening cause. However, the study of the victim's contribution to the production of her damage makes it possible to ask what a victim is. In this respect, we have asked ourselves whether the victim who participates in the occurrence of her damage is the author of an event giving rise to it and whether she is civilly liable. In order to do this, we have proceeded to a cross analysis of administrative jurisprudence, in order to grasp the victim's contribution and to define the notions of victim, author and liable. Through this work, we show that the victim who contributes to the production of her damage is the author of a specific event which is not civilly liable. However, the victim bears the consequences that result from her event because her right to repation is called into question. Based on an analysis of positive law and on a theoretical study of extra-contractual civil liability law, our PhD allows us to identify precisely the victim's contribution to the production of her damage as an extraneous cause and to approach it through a new prism by highlighting what a victim is in extra-contractual civil liability law., En droit de la responsabilité civile, la contribution de la victime à la production de son dommage ne fait l'objet que d'un nombre relatif d'études. Elle est succinctement appréhendée comme cause étrangère ou plus précisément comme cause d'exonération ou d'atténuation de responsabilité. Pourtant, l'étude de la contribution de la victime à la production de son dommage permet de s'interroger sur ce qu'est une victime. À ce titre, nous nous sommes demandés si la victime qui participe à la survenance de son dommage est l'auteur d'un fait générateur et si elle est civilement responsable. Pour ce faire, nous avons procédé à une analyse croisée de la jurisprudence administrative et des travaux doctrinaux afin de saisir la contribution de la victime et de définir les notions de victime, d'auteur et de responsable. Par ce travail, nous démontrons que la victime qui contribue à la production de son dommage est l'auteur d'un fait générateur spécifique qui n'est pas civilement responsable. Toutefois, la victime supporte les conséquences qui découlent de son fait générateur en raison de la remise en cause de son droit à réparation. Fondée sur une analyse du droit positif et sur une étude théorique du droit de la responsabilité civile extra-contractuelle, notre thèse permet d'identifier précisément la contribution de la victime à la production de son dommage comme cause étrangère et de l'aborder par un prisme nouveau en mettant en évidence ce qu'est une victime en droit de la responsabilité civile extra-contractuelle.

Kidney cancer (Renal Cell Carcinoma, RCC) is the 6th most common cancer in adults in France. Familial RCC accounts for only 5% of cases, but their study has led to a better understanding of renal carcinogenesis and the development of new therapies. To date, a dozen predisposing genes have been discovered for RCC. However, for some families, the causal gene has not yet been identified. Therefore my project consisted in the search for new predisposing genes by exome sequencing analysis in 13 of these families. I detected mutations in several candidate genes and focused on the characterization of the NBR1 gene (Next to BRCA1). It encodes for an autophagy cargo receptor that participates in the renewal of cellular components. The studies conducted suggest that the mutation identified in NBR1 may alter its role in autophagy. However, further analyses are required to assess whether it is a new predisposing gene for familial RCC., Le cancer du rein (Renal Cell Carcinoma, RCC) est le 6ème cancer le plus fréquent chez l’adulte en France. Les RCC familiaux ne constituent que 5% des cas, mais leur étude a permis de mieux comprendre la carcinogenèse rénale et de développer de nouvelles thérapies. A ce jour, une dizaine de gènes de prédisposition aux RCC a été identifiée. Or, pour certaines familles, le gène en cause n’a pas été identifié. Mon projet consistait donc à rechercher des nouveaux gènes de prédisposition par l’analyse de séquençage d’exomes chez 13 de ces familles. J’ai détecté des mutations dans plusieurs gènes candidats et me suis focalisée sur la caractérisation du gène NBR1 (Next to BRCA1). Il code un récepteur cargo de l’autophagie qui participe au renouvellement des composants cellulaires. Les études menées suggèrent que la mutation identifiée dans NBR1 peut altérer son rôle dans l’autophagie. Cependant, des analyses complémentaires sont nécessaires afin d’évaluer s’il s’agit d’un nouveau gène de prédisposition aux RCC.

Une enquête via un questionnaire a été menée auprès de propriétaires de chiens souffrant de troubles liés à la séparation. A partir de 361 réponses, 338 questionnaires étaient complets et ont permis d’étudier les facteurs susceptibles de prédisposer un chien à ce trouble comportemental (le profil de chien, le profil de propriétaire,l’environnement et le mode de vie), et de collecter des informations sur les symptômes observés et les moyens mis en place par les propriétaires pour guérir ou pallier ce trouble. Après la description de notre échantillon, l’étude de l’influence des différents facteurs de risque sur la sévérité du trouble lié à la séparation a été menée afin de mettre en lumière ceux susceptibles de prédisposer les chiens à ce trouble comportemental. L’analyse fine de nos résultats (tests de Cramer) a montré qu’être un chien de taille moyenne ou géante, adopté entre douze semaines et un an, provenant d’un refuge, habitant dans un foyer composé de deux personnes (plutôt qu’une seule), jouant davantage avec son propriétaire que seul, promené au moins une fois par jour et laissé seul plus de quatre heures, étaient des situations prédisposant aux troubles liés à la séparation,chez le chien.

Certains cancers peuvent être qualifiés de « phénotypes extrêmes ». Il s’agit soit de formes sporadiques particulièrement précoces, soit de formes familiales avec un excès de cancers dans une même branche parentale. La présence de plusieurs tumeurs primitives, de tumeurs bilatérales ou l'association de plusieurs cancers rares chez un même patient ou au sein d’une même famille, peut également entrer dans cette catégorie. Devant ces présentations, une prédisposition génétique est très fortement suspectée.L'analyse de panels de gènes connus pour être impliqués dans les formes mendéliennes de cancer est la pratique courante pour identifier la mutation responsable d'une prédisposition au cancer. Cependant, elle ne permet d’identifier la mutation responsable de la prédisposition génétique que dans 10% des cas. Il reste donc de nombreuses cas avec une prédisposition génétique au cancer indiscutable mais sans diagnostique moléculaire. Cela représente une difficulté majeure pour les oncogénéticiens souhaitant proposer une surveillance et un conseil génétique des plus adaptés aux patients et à leurs apparentés.Le séquençage de l’exome, de 27 patients présentant des phénotypes extrêmes de cancer, a permis d'identifier 9 gènes candidats pour une prédisposition génétique au cancer :- Trois de ces gènes candidats (ATR, DLC1 et TP53I3) ont été retrouvés à partir de cas familiaux de cancers du sein masculin, un cancer particulièrement rare. Le séquençage ciblé de ces gènes dans une cohorte de réplication a permis d’identifier des récurrences pour ATR et DLC1 et des analyses fonctionnelles ont permis de préciser la pathogénicité des certaines de ces variations.- Deux variations ont été identifiées dans des gènes déjà connus comme responsables de prédisposition génétique au cancer. L’une d’elle a été identifiée dans le gène PALB2 avec une localisation de cancer pulmonaire inhabituelle, diagnostiqué à 26 ans. La seconde est une variation hétérozygote du gène BLM dans un cancer de l’ovaire à 30 ans.- Les quatre autres variations candidates concernent des gènes impliqués dans les processus d’apoptose (BIK et DFFA), de régulation épigénétique (SETD2) ou de régulation de la prolifération cellulaire (FAT4).Ces résultats montrent la pertinence d'utiliser le séquençage d’exome et une approche de phénotypes extrêmes pour identifier des variations rares dans de nouveaux gènes candidats de prédisposition au cancer.

The aim of this thesis was to identify by sequencing of exomes new predisposing genes in 2 rare pathologies whose etiology is not well known.The first project involved a family with 3 cases of sarcomas, without mutation of TP53 gene. We identified a pathogenic mutation of the CDKN2A gene, in the 3 cases. Since CDKN2A gene is the major melanoma predisposing gene, we have searched in 3 different collections, sarcoma cases link to CDKN2A mutations. In total, we have identified 8 independent sarcomas cases, carrying a germline mutation of the CDKN2A gene and showed a loss of heterozygosity at the site of the constitutional mutation of CDKN2A in 5/7 cases, thus proving a complete loss of function. Since sarcomas are rare in carriers of CDKN2A mutations, we looked for potential modifying rare variants, by sequencing constitutional exomes of the 8 index cases, and identified 3 variants of the PDGFRA gene. Modeling studies have shown that 2 of these variants could have an impact on the structure of the extracellular domain of the PDGFRA protein. We have thus demonstrated that the CDKN2A gene can predispose to sarcomas and identified PDGFRA as a potential modifier gene. In the second project, we worked on childhood melanomas, of sporadic appearance. Our working hypothesis was that these melanomas occur as a result of a de novo genetic accident. We analyzed constitutional exomes of 41 trios (affected child and his 2 healthy parents). Our bioinformatics analyzes identified the existence of de novo post-zygotic mutations of genes involved in neural crest development or cancer, in 5 cases. More complete analyzes of tumor exomes are underway, as well as functional studies of genes and their mutations, in a chick embryo model.This work improves the understanding of molecular and cellular mechanisms that are deregulated in these diseases, thus opening up new therapeutic perspectives.; Le but de ce travail de thèse a été d’identifier par séquençage d’exomes, de nouveaux gènes de prédisposition dans 2 pathologies rares dont l’étiologie est peu connue. Le 1er projet a porté sur une famille à 3 cas de sarcomes, sans mutation du gène TP53. Nous avons identifié une mutation pathogénique du gène CDKN2A, dans les 3 cas. Le gène CDKN2A étant le gène majeur de prédisposition au mélanome, nous avons recherché parmi 3 collections différentes des cas de sarcomes associés à une mutation du gène CDKN2A. Nous avons identifié 8 cas de sarcomes indépendants, porteurs d’une mutation du gène CDKN2A et montré une perte d’hétérozygotie au niveau du site de la mutation constitutionnelle CDKN2A dans 5/7 cas, montrant ainsi une perte de fonction complète. Les sarcomes étant rares chez les porteurs de mutations CDKN2A, nous avons recherché des variants rares modificateurs potentiels, par séquençages d’exomes constitutionnels des 8 cas index, et identifié 3 variants du gène PDGFRA. Des études de modélisation ont montré que 2 de ces variants, pourraient avoir un impact sur la structure du domaine extracellulaire de la protéine PDGFRA. Nous avons ainsi démontré que le gène CDKN2A peut prédisposer aux sarcomes et identifié PDGFRA comme gène modificateur potentiel.Dans le second projet nous avons travaillé sur les mélanomes de l’enfant, d’apparence sporadique. Notre hypothèse de travail était que ces mélanomes surviennent suite à un accident génétique de novo. Nous avons analysé des exomes constitutionnels de 41 trios (enfant atteint et ses 2 parents sains). Nos analyses bio-informatiques ont montré l’existence de mutations de novo post-zygotiques de gènes impliqués dans le développement de la crête neurale ou le cancer, dans 5 cas. Les analyses plus complètes des exomes tumoraux sont en cours, ainsi que des études fonctionnelles des gènes et de leurs mutations, dans un modèle d’embryon de poulet. Ce travail permettra d’accroitre la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires dérégulés dans ces maladies, ouvrant ainsi, de nouvelles perspectives thérapeutiques.

RÉSUMÉ (Abstract) Contexte : Les métanéphrines, produits de dégradation des catécholamines, sont des biomarqueurs de choix dans le diagnostic du phéochromocytome (PHEO) et du paragangliome (PGL). Ces tumeurs neuroendocrines ont une incidence rare dans la population générale et sont fréquemment associées à certaines endocrinopathies familiales (néoplasies endocriniennes multiples de type 2 MEN2, maladie de von Hippel-Lindau VHL, neurofibromatose de type 1 NF1, syndromes des PGL héréditaires SDH). Ces patients relèvent donc d’un suivi biologique régulier pour détecter le développement d’une tumeur ou d’une récidive. Objectif : Le laboratoire des catécholamines du CHUV a accumulé depuis 2008 des résultats de dosages répétés en métanéphrines (plasmatiques et urinaires) accompagnés de certaines données cliniques de plus de 2000 patients à travers la Suisse pour détecter le développement d’une tumeur ou d’une récidive. Le but de ce travail est d’identifier et caractériser, parmi cette liste, les patients prédisposés génétiquement au PHEO et/ou PGL, afin d’analyser cette série de cas suivis par des dosages répétés de métanéphrines et d’en établir les profils d’évolution biologique. Méthode : Une base de données a été créée en sélectionnant les patients identifiés comme étant formellement prédisposés au PHEO et/ou PGL. Ces patients ont été répartis par catégories génétiques distinctes. Les informations cliniques en termes d’opérations, imageries, tailles tumorales, anamnèses familiales et génétiques ont été complétées. Les dosages biologiques archivés et/ou manquants ont été ajoutés, de même que les nouvelles analyses pour 2015. Des profils d’évolution graphiques des métanéphrines plasmatiques et si possible urinaires ont été créés pour chaque patients, afin d’être comparés entre eux. Résultats : 73 patients prédisposés génétiquement au PHEO et/ou PGL ont été identifiés : 36 patients MEN2, 19 VHL, 15 SDH, 2 NF1 et 1 patient avec triade de Carney. L’âge médian est de 36.9 ans (minimum 10.4 ans ; maximum 73.9 ans). La répartition par sexe est symétrique (37 femmes et 36 hommes). La moitié (51 %) des patients ont été opérés pour un PHEO et/ou PGL. Plus du tiers (41 %) des patients opérés ont été réopérés pour une récidive tumorale, en moyenne 8.7 ans après la première opération (minimum 2 mois ; maximum 30 ans). L’âge moyen lors de la première opération pour un PHEO et/ou PGL est de 30.4 ans (DS 11.6 ans). Les patients VHL sont opérés plus jeunes, à un âge moyen de 23.4 ans (DS 9.6 ans), suivi des patients SDH à 26.6 ans (DS 11.5 ans), des patients MEN2 à 34.4 ans (DS 10.7 ans), le patient avec triade de Carney à 37 ans et les patients NF1 à 41.3 ans (DS 15.3 ans). Le délai entre l’opération et la mise en évidence tumorale par radiologie est en moyenne de 2.7 mois (DS 1.7 mois). Le diamètre tumoral maximal moyen est de 4.1 cm (DS 2.2 cm). Les patients VHL présentent des PHEO et/ou PGL plus petits, avec un diamètre tumoral maximal moyen de 3.0 cm (DS 2.0 cm), suivi des patients MEN2 avec 4.1 cm (DS 1.9 cm), du patient avec triade de Carney à 4.3 cm, des patients SDH à 4.9 cm (DS 2.4 cm) et des patients NF1 à 7.3 cm (DS 3.2 cm). L’âge de survenue tumorale des patients MEN2 semble pouvoir varier considérablement selon le type de mutation spécifique. Un profil d’évolution des métanéphrines plasmatiques a été obtenu pour chaque patient et également un profil des métanéphrines urinaires pour 20 d’entre eux. Le suivi biologique maximum observé est de 13 ans (2003 à 2015). Les graphiques obtenus montrent que la MN (métanéphrine) libre plasmatique pour les patients MEN2, la NMN (normétanéphrine) libre plasmatique pour les patients VHL et la combinaison de la NMN libre avec la MT (3-méthoxythyramine) libre plasmatiques pour les patients SDH semblent être les biomarqueurs respectifs de choix pour le suivi biologique de ces patients. Il n’est par contre pas possible de tirer une conclusion pour les sujets NF1 et avec triade de Carney, par manque de valeurs biologiques suffisantes. Les profils d’évolution des métanéphrines urinaires ne sont pas assez nombreux pour en tirer un constat objectif. Ils offrent néanmoins un aperçu de suivi pour 20 patients. Conclusion : Ce travail a permis d’étudier et mieux comprendre ces catégories particulières de patients prédisposés au PHEO et/ou PGL en Suisse, avec un suivi des métanéphrines sur plusieurs années. Les résultats obtenus pourront servir de base de travail pour élaborer un monitoring rationnel des métanéphrines libres plasmatiques, en se focalisant sur la MN chez les patients MEN2, la NMN chez les patients VHL et la combinaison de la NMN avec la MT pour les sujets SDH. Le type de mutation génétique spécifique de chaque patient devrait probablement être pris en considération à l’avenir pour ajuster ce monitoring, en lien avec l’âge et la cinétique de survenue tumorale.

EPOR mutations are observed in Primary familial and congenital polycythaemia (PFCP) while MPL mutations are found in myeloproliferative neoplasms (MPN). PFCP is an inherited disorder of erythroid progenitor cells resulting in elevated erythrocyte mass. Several mutations of the erythropoietin receptor (EPOR) gene have been associated with PFCP. They are all leading to a premature STOP codon and the truncation of the cytoplasmic COOH-terminal of EPOR. To examine the role of EPOR mutations in the pathogenesis of PFCP, we studied a new EPOR mutation, c.1300dupC (p.Gln434Profs*11). This mutation induced, in primary cells and cell lines, a major hypersensitivity to EPO. This phenotype was not due to the loss of negative regulation domains or an internalisation default, contrary to the current hypothesis, but rather due to conformational modification inducing the stabilisation of the mutant at the cell membrane.In the second part of this work, an EPOR mutation, Pro488Ser, was studied in a myeloproliferative neoplasms (MPN) family. Only a mild spontaneous STAT5 activation was observed in cell lines. Murine models and/or iPSC will be developed in order to test the hypothesis of a cooperation between EPOR P488S and JAK2 V617F. In the last part of this project, 2 rare MPL mutants, Tyr591Asn and Ser204Pro, identified in 3 triple negative ET patients were functionally studied. A weak gain of function was observed, suggesting that these mutants have to be associated to other genetic abnormalities to develop a phenotype.; Le récepteur à l’érythropoïétine (EPOR) peut être muté dans les érythrocytoses congénitales tandis que des mutations de MPL, récepteur à la thrombopoiétine, sont observées dans certains néoplasmes myéloprolifératifs (NMP). L’érythrocytose congénitale touche exclusivement les progéniteurs érythroïdes et se traduit par une polyglobulie isolée. Des mutations d’EPOR sont décrites dans environ 12% des cas. La première partie de cette thèse reposait sur l’étude fonctionnelle d’une mutation d’EPOR, jamais décrite, c.1300dupC (p.Gln434Profs*11). Ce mutant est responsable, dans les cellules primaires et les lignées cellulaires, d’une hypersensibilité majeure à l’EPO qui n’est pas due à la perte de sites de régulation négative du signal ou à un défaut d’internalisation du récepteur, contrairement aux données de la littérature, mais à une stabilisation d’EPOR à la membrane cellulaire par probable changement conformationnel. Dans la seconde partie, un variant d’EPOR Pro488Ser a été étudié au sein d’une famille de NMP. Seule une activation spontanée faible de STAT5 a pu être mise en évidence dans les lignées cellulaires. Des modèles murins et/ou d’iPSC seront développés dans l’hypothèse d’une coopération entre EPOR P488S et JAK2V617F. Enfin, dans la dernière partie de ce travail, nous avons réalisé une étude fonctionnelle de 2 mutations rares de MPL, Tyr591Asn et Ser204Pro, identifiées chez 3 patients TE triples négatifs. Seul un gain de fonction faible a été mis en évidence, suggérant que ces mutations doivent être associées à d’autres anomalies génétiques pour entrainer l’apparition d’un phénotype.

Heroin addiction is a public health problem. In this thesis, we studied the involvment of genes in risk factors of heroin addiction. We worked on multiple genes involved in the heroin mechanisms of action and addiction disease. We come to the conclusion that heroin addiction disease is not due to a single gene. The predisposition of heroin addiction seems to be the combination of environmental and genetic factors.; L'addiction à l'héroïne est un problème de santé publique important. Au cours de cette thèse, nous nous sommes interrogé sur l'implication de certains gènes comme facteurs de risque dans le développement d'une addiction à l'héroïne. Pour cela, nous avons étudié au sein de cette thèse de nombreux gènes d'intérêt. Ces gènes ont été sélectionnés pour leur rôle au sein des mécanismes d'action de l'héroïne et de la pathologie d'addiction. De nombreuses études se sont intéressées à ces différents gènes. Cette thèse rassemble les résultats et conclusions obtenus au sein de ces études. L'ensemble de ces recherches nous enseigne qu'un gène spécifique ne peut être défini comme l'unique responsable d'une pathologie d'addiction. Il semblerait que cela soit plutôt dû à une conjonction de plusieurs facteurs environnementaux et génétiques.

La leucémie est un cancer qui atteint les cellules souches sanguines. La fréquence des leucémies est relativement faible mais, chez l’enfant, c’est le type de cancer le plus fréquent. Le développement de la maladie est multi-étapes ; depuis vingt ans, les preuves d’une initiation prénatale des leucémies aiguës de l’enfant se sont accumulées. Les facteurs qui induisent la formation d’une cellule leucémique sont vraisemblablement multiples : facteurs génétiques et/ou environnementaux. Très peu d’entre eux sont établis comme facteurs de risque certains. La découverte récente des polymorphismes liés au risque de leucémies aiguës de l’enfant modifie profondément le champ de la recherche sur les causes de ces maladies. Certains des facteurs de risque environnementaux suspectés pourraient modifier l'effet de ces gènes, et inversement, ces gènes pourraient influer sur l'effet de ces facteurs environnementaux au niveau de l'organisme.

Multiple Sclerosis (MS) is a multifactorial disease, resulting from an interaction between genetics and unknown environmental factors. During the last years, the identification of several predisposing genetic polymorphisms constituted a real breakthrough in the understanding of MS genetic architecture. In 2011, a large international study identified 57 non-MHC genomic regions associated with MS susceptibility. However, the genetic part of the disease explained by these factors was evaluated to only be 17% of total MS heritability. During my PhD, I leaded or participated to several projects aiming to identify the so-called " missing heritability ", based on different strategies: to increase the sample sizes in order to amplify the statistical power of the studies, to identify the causative variants within previously highlighted genomic regions, to study un-investigated genomic regions and genetic interactions between variants of a same biological pathway, to study the individual genetic burden. One of the projects extended the number of MS non-MHC-variants to 110, increasing the known part of heritability from 17% to 23%. In order to go further in MS genetics, other hypotheses should be explored, as (a) the identification of variants specific to one sub-population (French, English ...), (b) the identification of new risk variants localized in previously highlighted regions in populations of non-carriers of known risk alleles of these regions, (c) the study of the Copy-Number Variations. Finally, the major challenge of next years will be to correlate genetic risk variants to functional effects and to comprehensive MS Phenome., La Sclérose En Plaques (SEP) est une maladie multifactorielle résultant de l'interaction de facteurs environnementaux, aujourd'hui inconnus, et de facteurs génétiques. Ces dernières années, la recherche génétique a connu de grandes avancées. En 2011, une importante étude internationale permis d'identifier 57 régions non-HLA de prédisposition à la SEP, expliquant ainsi 17% de sa composante génétique, les 83% restants étant appelés " héritabilité manquante ". Au cours de mon doctorat, j'ai mené ou participé à différents projets dans le but d'identifier cette héritabilité manquante et dont les hypothèses reposaient sur l'augmentation de la taille des échantillons pour augmenter la puissance statistique des études, l'identification des variants causaux des régions génomiques mises en évidence lors des études précédentes, l'étude des régions non investiguées jusqu'à présent et des variants interagissant au sein d'un même réseau biologique et l'étude de charge génétique individuelle. Un des projets auquel j'ai participé a permis d'augmenter le nombre de variants connus associés à la SEP à 110, hors HLA. Cependant, 77% de la composante génétique de la maladie reste encore à identifier. D'autres hypothèses sont à explorer comme par exemple l'identification de variants de prédisposition spécifiques à une sous-population, l'identification de variants de risque localisés dans des régions déjà connues mais qui ne seraient présents que chez les individus non-porteurs des allèles de risque déjà identifiés dans ces régions. Le défi majeur des années à venir sera de corréler les variants de risque à leurs effets fonctionnels et des profils génétiques spécifiques à un phénome SEP exhaustif.

International audience; (Civ. 2e, 28 juin 2012, n° 11-18.720, F-D)

Thanks to an investigation in psychopathological speeches dealing with the entry into psychosis in cases of chronic delusion, we emphasize on the existence of two referential paradigms. The first part examines the different hypothesis linked to the paradigm of the appearance, from the founders of psychiatry to the modern hypothesis of stress-vulnerability which gives a great importance to the thesis of a biological predisposition. The second part, which is focused on the structural approach, deals with the clinic of the entry into psychosis and its psychological mechanisms in Freud's corpus and in Lacan's teachings which gave birth to the concept of triggering of psychosis seen as a subjective structure. The third part dedicated to the study of the conditions of the entry into psychosis, its clinic and its auto-therapeutic methods enables us to develop an argumentation in favour of the triggering of psychosis. Finally, in the fourth part, we will develop the main treatments adapted to the entry into psychosis giving a great part to the clinician's role in the meeting with his subject and the mobilization of his resources. We will develop there a criticism of the notions of prevention and early detection of psychosis.; Grâce à une investigation des discours psychopathologiques traitant de l'entrée dans la psychose, dans le cadre des délires chroniques, nous ferons valoir l'existence de deux paradigmes référentiels. La première partie examinera les différentes hypothèses constitutives du paradigme de l'apparition, depuis celles des fondateurs de la psychiatrie jusqu'à celles contemporaines des modèles de stress-vulnérabilité, où prévaut la thèse d'une prédisposition biologique. La seconde partie centrée sur l'approche structurale portera sur la clinique de l'entrée dans la psychose et ses mécanismes psychiques dans le corpus freudien et l'enseignement lacanien. C'est de celui-ci qu'émergera le concept de déclenchement de la psychose, celle-ci y étant appréhendée comme structure subjective. La troisième partie consacrée à l'étude des conditions d'entrées dans la psychose, de sa clinique et de ses modes auto-thérapeutiques, nous permettra de développer une argumentation en faveur de la conceptualité du déclenchement de la psychose. Enfin dans une quatrième partie, nous présentons les principales thérapeutiques de l'entrée dans la psychose en faisant valoir la place du clinicien dans sa rencontre du sujet et la mobilisation de ses ressources. Nous y développerons une critique des notions de prévention et de détection précoces de la psychose.

Thanks to an investigation in psychopathological speeches dealing with the entry into psychosis in cases of chronic delusion, we emphasize on the existence of two referential paradigms. The first part examines the different hypothesis linked to the paradigm of the appearance, from the founders of psychiatry to the modern hypothesis of stress-vulnerability which gives a great importance to the thesis of a biological predisposition. The second part, which is focused on the structural approach, deals with the clinic of the entry into psychosis and its psychological mechanisms in Freud's corpus and in Lacan's teachings which gave birth to the concept of triggering of psychosis seen as a subjective structure. The third part dedicated to the study of the conditions of the entry into psychosis, its clinic and its auto-therapeutic methods enables us to develop an argumentation in favour of the triggering of psychosis. Finally, in the fourth part, we will develop the main treatments adapted to the entry into psychosis giving a great part to the clinician's role in the meeting with his subject and the mobilization of his resources. We will develop there a criticism of the notions of prevention and early detection of psychosis.; Grâce à une investigation des discours psychopathologiques traitant de l'entrée dans la psychose, dans le cadre des délires chroniques, nous ferons valoir l'existence de deux paradigmes référentiels. La première partie examinera les différentes hypothèses constitutives du paradigme de l'apparition, depuis celles des fondateurs de la psychiatrie jusqu'à celles contemporaines des modèles de stress-vulnérabilité, où prévaut la thèse d'une prédisposition biologique. La seconde partie centrée sur l'approche structurale portera sur la clinique de l'entrée dans la psychose et ses mécanismes psychiques dans le corpus freudien et l'enseignement lacanien. C'est de celui-ci qu'émergera le concept de déclenchement de la psychose, celle-ci y étant appréhendée comme structure subjective. La troisième partie consacrée à l'étude des conditions d'entrées dans la psychose, de sa clinique et de ses modes auto-thérapeutiques, nous permettra de développer une argumentation en faveur de la conceptualité du déclenchement de la psychose. Enfin dans une quatrième partie, nous présentons les principales thérapeutiques de l'entrée dans la psychose en faisant valoir la place du clinicien dans sa rencontre du sujet et la mobilisation de ses ressources. Nous y développerons une critique des notions de prévention et de détection précoces de la psychose.

International audience; (Civ. 2e, 13 juill. 2006, Gines c/ Matmut et autre, n° 05-16.645, FS-D)

\, Doctorat en sciences, Spécialisation biologie moléculaire, info:eu-repo/semantics/nonPublished

Avis; Avis du Comité d'éthique de l'Inserm

International audience

Les troubles locomoteurs chez les volailles de chair se présentent sous des formes cliniques très variées qu’il convient d’identifier avant toute autre investigation. Les différentes études menées à leur sujet confirment toutes que le facteur génétique est important dans la prédisposition à des maladies telles que la dyschondroplasie tibiale ou l’angulation varus-valgus du tarse, et que la sélection contre ces entités s’avère donc prometteuse. La qualité du tissu osseux est largement impliquée dans le processus conduisant à des déformations osseuses. Elle permet d’expliquer la prédisposition aux déformations pathologiques des animaux issus de croisements à forte vitesse de croissance, même si d’autres facteurs doivent également être pris en compte., Meat type fowl is often affected by weakness and each kind of disorder (lameness, abnormal angulation of the limb, bone abnormalities) has to be identified before further investigations. Several studies demonstrate that genetic components are very important in the pathogenesis of disease such as tibial dyschondroplasia or varus valgus angulation and that large improvements can be obtained by genetic selection against those disorders. Poor bone quality is widespread among fast-growing fowl and induces a high occurrence of pathological bone deformities, but other tissues are probably involved in the pathogenesis of leg disorders.

International audience

Lorsqu’on sait que le tourisme représente l’un des secteurs économiques les plus appelés à se développer, on mesure l’impact de telles perspectives sur le devenir de certains pays. D’après Jean-Michel Hoerner (2002 :12) « les projections dans l’avenir sont encore plus éloquentes : les touristes internationaux seraient plus d’un milliard et demi et dépenseraient quelque 3000 MM $ à l’horizon 2020 ». C’est donc à la fois un enjeu et un défi qu’il importe de bien gérer. Compte tenu des pressions économiques, le Maroc – comme bien d’autres pays dont l’économie est sensiblement articulée sur le tourisme – s’est trouvé substantiellement impliqué dans ce modèle. . Néanmoins, les mutations de la conception du tourisme – et tous les indicateurs régionaux – forcent à penser les éléments patrimoniaux, culturels comme autant de composantes directement impliquées dans tous ces processus touristiques. Or, si ces supports ne bénéficient que d’un traitement de seconde zone, le tourisme ne peut connaître l’épanouissement escompté et surtout la pérennité nécessaire. Ajoutons qu’on n’a plus besoin de démontrer que le secteur économique du tourisme est à la fois extrêmement sensible et vulnérable. On peut dire que dans un environnement socioculturel comme celui de la médina de Marrakech, le tourisme pourrait stimuler et générer des avantages notoires pour cet espace comme pour sa population; mais il draine également dans son sillage des difficultés qu’il importe d’identifier et de bien cerner. En partant des constats et des considérations d’ordre pratique, plus singulièrement celles qui sont tributaires des situations socioéconomiques et culturelles, il n’est pas particulièrement difficile de créer des contacts, des synergies et un système de communication entre les groupes concernés, si toutefois les acteurs sont conscients à la fois des retombées sur l’environnement, des réactions possibles et des transmutations qui peuvent affecter les ressources patrimoniales, qu’elles soient matérielles ou immatérielles. Certes le processus est à la fois long et complexe. Il exige des motivations réciproques et des implications réelles et authentiques. Enfin, si la situation inquiète le chercheur soucieux d’un développement durable, elle constitue un élément de réjouissance aussi bien pour le promoteur que pour le touriste. Toutefois, et malgré toutes les réserves qu’il importe d’émettre, on peut se féliciter du dynamisme de la culture et du patrimoine qui ont su résister aux contrecoups du tourisme et faire valoir leurs synergies à la fois de résistance et de créativité pour échapper à des altérations dont les conséquences ne sont pas négligeables. L’imaginaire des populations et leur potentiel de convivialité, de réceptivité et d’échange y sont certes pour quelque chose dans l’autodéfense comme l’auto-résistance de la culture à certains aléas du tourisme.

In liability law, the victim's contribution to her damage has only been the object of a few studies. It's succinctly understood as an extraneous cause or more precisely as an exemption or lightening cause. However, the study of the victim's contribution to the production of her damage makes it possible to ask what a victim is. In this respect, we have asked ourselves whether the victim who participates in the occurrence of her damage is the author of an event giving rise to it and whether she is civilly liable. In order to do this, we have proceeded to a cross analysis of administrative jurisprudence, in order to grasp the victim's contribution and to define the notions of victim, author and liable. Through this work, we show that the victim who contributes to the production of her damage is the author of a specific event which is not civilly liable. However, the victim bears the consequences that result from her event because her right to repation is called into question. Based on an analysis of positive law and on a theoretical study of extra-contractual civil liability law, our PhD allows us to identify precisely the victim's contribution to the production of her damage as an extraneous cause and to approach it through a new prism by highlighting what a victim is in extra-contractual civil liability law.; En droit de la responsabilité civile, la contribution de la victime à la production de son dommage ne fait l'objet que d'un nombre relatif d'études. Elle est succinctement appréhendée comme cause étrangère ou plus précisément comme cause d'exonération ou d'atténuation de responsabilité. Pourtant, l'étude de la contribution de la victime à la production de son dommage permet de s'interroger sur ce qu'est une victime. À ce titre, nous nous sommes demandés si la victime qui participe à la survenance de son dommage est l'auteur d'un fait générateur et si elle est civilement responsable. Pour ce faire, nous avons procédé à une analyse croisée de la jurisprudence administrative et des travaux doctrinaux afin de saisir la contribution de la victime et de définir les notions de victime, d'auteur et de responsable. Par ce travail, nous démontrons que la victime qui contribue à la production de son dommage est l'auteur d'un fait générateur spécifique qui n'est pas civilement responsable. Toutefois, la victime supporte les conséquences qui découlent de son fait générateur en raison de la remise en cause de son droit à réparation. Fondée sur une analyse du droit positif et sur une étude théorique du droit de la responsabilité civile extra-contractuelle, notre thèse permet d'identifier précisément la contribution de la victime à la production de son dommage comme cause étrangère et de l'aborder par un prisme nouveau en mettant en évidence ce qu'est une victime en droit de la responsabilité civile extra-contractuelle.