Recherche des bases moléculaires des phénotypes extrêmes de cancer par séquençage d'exome

Certains cancers peuvent être qualifiés de « phénotypes extrêmes ». Il s’agit soit de formes sporadiques particulièrement précoces, soit de formes familiales avec un excès de cancers dans une même branche parentale. La présence de plusieurs tumeurs primitives, de tumeurs bilatérales ou l'association de plusieurs cancers rares chez un même patient ou au sein d’une même famille, peut également entrer dans cette catégorie. Devant ces présentations, une prédisposition génétique est très fortement suspectée.L'analyse de panels de gènes connus pour être impliqués dans les formes mendéliennes de cancer est la pratique courante pour identifier la mutation responsable d'une prédisposition au cancer. Cependant, elle ne permet d’identifier la mutation responsable de la prédisposition génétique que dans 10% des cas. Il reste donc de nombreuses cas avec une prédisposition génétique au cancer indiscutable mais sans diagnostique moléculaire. Cela représente une difficulté majeure pour les oncogénéticiens souhaitant proposer une surveillance et un conseil génétique des plus adaptés aux patients et à leurs apparentés.Le séquençage de l’exome, de 27 patients présentant des phénotypes extrêmes de cancer, a permis d'identifier 9 gènes candidats pour une prédisposition génétique au cancer :- Trois de ces gènes candidats (ATR, DLC1 et TP53I3) ont été retrouvés à partir de cas familiaux de cancers du sein masculin, un cancer particulièrement rare. Le séquençage ciblé de ces gènes dans une cohorte de réplication a permis d’identifier des récurrences pour ATR et DLC1 et des analyses fonctionnelles ont permis de préciser la pathogénicité des certaines de ces variations.- Deux variations ont été identifiées dans des gènes déjà connus comme responsables de prédisposition génétique au cancer. L’une d’elle a été identifiée dans le gène PALB2 avec une localisation de cancer pulmonaire inhabituelle, diagnostiqué à 26 ans. La seconde est une variation hétérozygote du gène BLM dans un cancer de l’ovaire à 30 ans.- Les quatre autres variations candidates concernent des gènes impliqués dans les processus d’apoptose (BIK et DFFA), de régulation épigénétique (SETD2) ou de régulation de la prolifération cellulaire (FAT4).Ces résultats montrent la pertinence d'utiliser le séquençage d’exome et une approche de phénotypes extrêmes pour identifier des variations rares dans de nouveaux gènes candidats de prédisposition au cancer.