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43 p. ill., Pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché européen, tout nouveau médicament doit faire la preuve de sa qualité, de sa sécurité et de son efficacité. Pour les dispositifs médicaux à haut risque (comme p. ex. les implants), les exigences sont moindres. Mais aux yeux de l’assurance maladie, des médecins et des patients, ce qui compte surtout, c’est la valeur du nouveau produit par comparaison aux traitements déjà existants. Le problème est que les études comparatives – et qui mesurent des paramètres significatifs pour les patients – ne sont pas obligatoires pour obtenir une autorisation de mise sur le marché. La principale recommandation du Centre fédéral d’Expertise des Soins de santé (KCE) est que les firmes pharmaceutiques ou de dispositifs médicaux ne conçoivent pas seulement leurs études cliniques pour rencontrer les exigences actuelles de l’accès au marché européen, mais qu’elles collectent aussi, dès le départ, des données comparatives leur permettant de répondre aux demandes des organismes d’assurance maladie nationaux, des médecins et des patients. L’étude du KCE arrive à point nommé, compte tenu des évolutions récentes des différents règlements européens relatifs aux médicaments et aux dispositifs médicaux. SYNTHÈSE 2 -- 1. INTRODUCTION, OBJECTIF ET MÉTHODOLOGIE 4 -- 1.1. L’ACCÈS AU MARCHÉ EST RÉGLEMENTÉ AU NIVEAU EUROPÉEN, ALORS QUE LE REMBOURSEMENT EST FIXÉ PAR LES ÉTATS MEMBRES. 5 -- 1.1.1. Médicaments 5 -- 1.1.2. Dispositifs médicaux 6 -- 1.1.3. Évolution de la réglementation européenne 7 -- 1.2. INITIATIVES QUI ONT AUGMENTÉ LES EVIDENCE GAP ET INITIATIVES VISANT À LES COMBLER 7 -- 1.3. OBJECTIF DE CETTE ÉTUDE ET QUESTIONS DE RECHERCHE 8 -- 1.4. MÉTHODOLOGIE 8 -- 2. CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES ET JURIDIQUES 11 -- 2.1. NORMES ÉTHIQUES EN MATIÈRE D’ÉVIDENCE ET DE TRANSPARENCE 11 -- 2.2. LÉGISLATIONS EUROPÉENNES SUR LES MÉDICAMENTS 12 -- 2.2.1. Exigences en matière de données probantes 12 -- 2.2.2. Procédure d’autorisation des essais cliniques 12 -- 2.2.3. Exigences en matière de transparence 12 -- 2.3. LÉGISLATIONS EUROPÉENNES SUR LES DISPOSITIFS MÉDICAUX 13 -- 2.3.1. Exigences en matière de données probantes 13 -- 2.3.2. Procédure d’autorisation des investigations cliniques 13 -- 2.3.3. Exigences en matière de transparence 14 -- 2.4. ÉVALUATION EUROPÉENNE DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ 14 -- 3. ANALYSE DES DOSSIERS DE L’INAMI 15 -- 3.1.1. Résultats pour les 18 dossiers d’évaluation de médicaments. 16 -- 3.1.2. Résultats pour les 18 dossiers d’évaluation de dispositifs médicaux 16 -- 4. REVUE DE LITTÉRATURE 16 -- 4.1. MÉDICAMENTS 16 -- 4.2. DISPOSITIFS MÉDICAUX 17 -- 5. DISCUSSION ET POSSIBLES SOLUTIONS 18 -- 5.1. COLLABORATIONS ENTRE LES AUTORITÉS RÉGLEMENTAIRES ET LES AGENCES D’HTA, UN RENFORCEMENT DE LA COLLABORATION EST NÉCESSAIRE 19 -- 5.1.1. Exigences relatives à la population étudiée 22 -- 5.1.2. Exigences relatives à l’intervention étudiée 22 -- 5.1.3. Exigences relatives au comparateur utilisé 22 -- 5.1.4. Exigences relatives aux critères d’évaluation (outcomes) 24 -- 5.1.5. Vers des études cliniques plus efficientes : limites des données observationnelles et des études ‘real world’ 25 -- 5.1.6. Le seuil d’exigence peut-il être abaissé pour les dispositifs médicaux? 26 -- 5.2. EXIGENCES DE TRANSPARENCE 27 -- 5.2.1. En matière de médicaments 27 -- 5.2.2. En matière de dispositifs médicaux 27 -- 5.3. RECOMMANDATIONS PUBLIÉES 27 -- RECOMMANDATIONS 31 -- RÉFÉRENCES 37

28 p. ill, En Belgique, chaque femme enceinte peut, si elle le souhaite, obtenir une estimation du risque que le fœtus soit porteur du syndrome de Down (trisomie 21 – T21). Actuellement, cette estimation est basée sur une biochimie sanguine et une échographie. Lorsque ce risque s'avère élevé, un test invasif (une biopsie de villosités choriales ou une amniocentèse) est alors pratiqué pour confirmer ou infirmer ce diagnostic. Toutefois, le nombre de fœtus porteurs d’une T21 non décelés par cette approche demeure important. A cela s’ajoute le fait que ces tests invasifs sont associés à un risque de fausse-couche de l’ordre de 1 %. Le test prénatal non invasif (NIPT) est un test génétique relativement récent effectué sur le sang de la mère, plus sensible et plus précis que le dépistage classique. Toutefois, il est toujours relativement onéreux. La ministre a demandé au Conseil Supérieur de la Santé (CSS) et au Centre Fédéral d'Expertise des Soins de Santé (KCE) d'effectuer une évaluation du NIPT. L'évaluation du KCE concernait surtout les aspects relatifs à l'économie de la santé. L'examen a porté sur deux façons dont le NIPT pourrait être introduit dans le cadre du dépistage prénatal du syndrome de Down : (1) Soit le NIPT est effectué en première ligne au lieu de la procédure de dépistage actuelle ; (2) Soit le NIPT est pratiqué en seconde ligne et uniquement lorsque les tests de dépistage actuels sur la base d'une analyse sanguine et d'une échographie indiquent un risque accru. Chacune de ces deux options permet d'aboutir à une estimation du risque nettement plus fiable que celle obtenue dans le cadre du dépistage actuel. Elles permettent en outre de réduire le nombre de tests invasifs pratiqués. Dès lors, elles représentent une amélioration par rapport au dépistage actuel. Au niveau purement technique, la préférence doit être accordée à l'option (1), dans laquelle le NIPT est proposé comme test de dépistage en première instance. En effet, grâce à celle-ci, non seulement le nombre de tests invasifs pratiqués sera moindre, mais le nombre de fœtus porteurs d’une T21 non décelés sera, lui aussi, réduit. Néanmoins, le coût du NIPT est, à l’heure actuelle, relativement élevé (460 €). C’est notamment pour cette raison que, dans un premier temps, son remboursement dans le cadre de l'option (2) est préconisé. Moyennant une baisse significative du coût du NIPT et des garanties suffisantes quant à la qualité, son remboursement se fera alors de préférence dans le cadre de l'option (1). Pour chacune de ces deux options, la mise en place d'un système d'enregistrement et d'évaluation des résultats du NIPT est recommandée. PRÉFACE 1 -- SYNTHÈSE2 -- 1. INTRODUCTION .. 4 -- 1.1. DOWN SYNDROME 4 -- 1.2. NIPT 4 -- 1.3. SUJET D’ÉTUDE, QUESTIONS DE RECHERCHE ET MÉTHODOLOGIE 5 -- 2. REVUE DE LA LITTÉRATURE6 -- 3. MODÉLISATION SPÉCIFIQUE AU CONTEXTE BELGE 6 -- 3.1. GROSSESSES ET ENFANTS NÉS AVEC LE SYNDROME DE DOWN6 -- 3.2. LE DÉPISTAGE PRÉNATAL ACTUEL .. 7 -- 3.3. LES TESTS DIAGNOSTIQUES INVASIFS .. 11 -- 3.4. DÉCISIONS RELATIVES À L'INTERRUPTION DE LA GROSSESSE .. 12 -- 3.5. RÉSULTATS ET HORIZON TEMPOREL .. 12 -- 3.6. VARIABLES D'ENTRÉE DU MODÈLE 13 -- 4. RÉSULTAT DU MODÈLE .. 16 -- 4.1. NIPT POUR LE TRIAGE DES FEMMES À RISQUE APRÈS LE DÉPISTAGE ACTUEL16 -- 4.1.1. NIPT appliqué aux 5 % de cas positifs au dépistage à un seuil de risque de 1:30016 -- 4.1.2. NIPT appliqué aux 20 % de cas positifs au dépistage à un seuil de risque de 1:1700 16 -- 4.2. DÉPISTAGE PRIMAIRE PAR NIPT .. 17 -- 4.2.1. Dépistage primaire par NIPT sur base de la participation actuelle aux tests 17 -- 4.2.2. Participation accrue au NIPT de 90 % .. 17 -- 5. CONCLUSIONS20 -- 5.1. FORCES ET LIMITES DE L’ÉTUDE20 -- 5.2. DÉCISION ÉCLAIRÉE21 -- 5.3. UNE PLUS GRANDE SENSIBILITÉ21 -- 5.4. UNE PLUS GRANDE SPÉCIFICITÉ22 -- 5.5. OPTIONS POUR L’INTRODUCTION DU NIPT .. 23 -- RECOMMANDATIONS 24 -- RÉFÉRENCES 26

30 p. Ill.

viii, 88 p. ill.

xxxi, 118 p., 6 appendices ill.

S1: ii, 52 p., S2: ii, 29 p., S3: ii, 24 p., S4: ii, 2 ill.

47 p. ill., Les progrès de la médecine ont permis de nombreuses avancées ; l'arrivée régulière sur le marché de nouveaux médicaments innovants contre le cancer est une bonne chose en soi. Hélas une grande partie de ces médicaments sont remboursés par l’assurance maladie belge sans preuves suffisantes d’un réel bénéfice pour les patients. Le KCE plaide pour un système plus transparent qui mette davantage l’accent sur la véritable valeur ajoutée pour le patient de chaque nouveau médicament. De cette manière, les moyens limités de l'assurance maladie pourront être utilisés de manière plus responsable et plus efficace. 1. INTRODUCTION 7 -- 1.1. LES MÉDICAMENTS CONTRE LE CANCER COÛTENT DE PLUS EN PLUS CHER 7 -- 1.2. LES BÉNÉFICES POUR LES PATIENTS SONT-ILS SUFFISAMMENT PROUVÉS ? 7 -- 1.3. L’OBLIGATION DE CONFIDENTIALITÉ REND LE SYSTÈME DE PLUS EN PLUS OPAQUE 8 -- 2. QUESTIONS ET MÉTHODES DE RECHERCHE 9 -- 2.1. QUESTIONS DE RECHERCHE 9 -- 2.2. COMMENT AVONS-NOUS PROCÉDÉ? 11 -- 2.2.1. Données observationnelles 11 -- 2.2.2. Analyse de la littérature 12 -- 3. ÉVOLUTION DE LA SURVIE GLOBALE ET DE L’IMPACT BUDGÉTAIRE DES MÉDICAMENTS INNOVANTS 13 -- 3.1. REMARQUES PRÉLIMINAIRES 13 -- 3.2. RÉSUMÉ DES RÉSULTATS 14 -- 4. LIMITATIONS DES DONNÉES OBSERVATIONNELLES 20 -- 5. RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ 21 -- 6. PISTES POUR MIEUX ÉVALUER LA VALEUR AJOUTÉE DES MÉDICAMENTS INNOVANTS À L’AVENIR 23 -- 6.1. INCERTITUDES ISSUES DES ESSAIS CLINIQUES 23 -- 6.1.1. Les essais contrôlés randomisées restent le ‘gold standard’ 23 -- 6.1.2. La survie n’est pas le principal outcome 24 -- 6.1.3. Les comparateurs ne sont pas toujours adéquats 25 -- 6.1.4. Les résultats se mesurent par substitution 26 -- 6.1.5. La qualité de vie est la grande oubliée des essais cliniques 27 -- 6.2. INCERTITUDES LIÉES AUX MEA 30 -- 6.2.1. Les mécanismes de compensation des MEA et taxes payées par l’industrie pharmaceutique . 31 -- 6.2.2. L’industrie n’est pas encouragée à fournir les données probantes manquantes 32 -- 6.2.3. Les prix confidentiels génèrent un manque de transparence aux conséquences négatives 35 -- 7. QUELQUES AFFIRMATIONS SUPPLÉMENTAIRES QUI MÉRITENT D'ÊTRE NUANCÉES 36 -- 8. CONCLUSION 39

18 p. ill., INHOUDSTAFEL . 2 -- 1. CONTEXT EN DOELSTELLINGEN VAN DEZE STUDIE 3 -- 2. WAT IS DE MAMMAPRINT®? . 3 -- 2.1. BORSTKANKER IN EEN VROEG STADIUM 4 -- 2.2. BEOORDELING VAN HET KLINISCHE RISICO . 4 -- 2.3. GENEXPRESSIETESTEN 5 -- 3. KLINISCHE DOELTREFFENDHEID VAN DE MAMMAPRINT ® . 6 -- 3.1. DE MINDACT-STUDIE 6 -- 3.2. RESULTATEN 7 -- 3.2.1. Patiëntes met hoog klinisch en laag genomisch risico 7 -- 3.2.2. Laag klinisch en hoog genomisch risico 8 -- 3.2.3. Levenskwaliteit 8 -- 3.2.4. Conclusie 8 -- 4. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN DE MAMMAPRINT® 9 -- 4.1. BESCHIKBAAR BEWIJS 9 -- 4.2. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN DE MAMMAPRINT 9 -- 5. EXTRAPOLATIE NAAR DE BELGISCHE CONTEXT 10 -- 5.1. GEBRUIKTE GEGEVENS . 10 -- 5.2. RESULTATEN . 10 -- 5.3. RAMING VAN DE KOSTEN VOOR ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE 13 -- AANBEVELINGEN 15

18 p. ill., SYNTHÈSE 2 -- 1. CONTEXTE ET OBJECTIFS DE CETTE ÉTUDE 3 -- 2. QU’EST-CE QUE LE TEST MAMMAPRINT® ?3 -- 2.1. LE CANCER DU SEIN AU STADE PRÉCOCE 4 -- 2.2. L’ÉVALUATION DU RISQUE CLINIQUE 4 -- 2.3. LES TESTS D’EXPRESSION GÉNIQUE 5 -- 3. EFFICACITÉ CLINIQUE DU MAMMAPRINT® 6 -- 3.1. L’ÉTUDE MINDACT 6 -- 3.2. RÉSULTATS 7 -- 3.2.1. Patientes à risque clinique élevé et risque génomique faible 7 -- 3.2.2. Risque clinique faible et risque génomique élevé 8 -- 3.2.3. Qualité de vie 8 -- 3.2.4. Conclusion 8 -- 4. RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ DU MAMMAPRINT® 9 -- 4.1. DONNÉES PROBANTES DISPONIBLES 9 -- 4.2. COÛT-EFFICACITÉ DU MAMMAPRINT® 9 -- 5. EXTRAPOLATION AU CONTEXTE BELGE 10 -- 5.1. DONNÉES UTILISÉES 10 -- 5.2. RÉSULTATS 10 -- 5.3. ESTIMATION DES COÛTS LIÉS À LA CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE 14

24 p. ill., Les nouveaux médicaments antiviraux contre l’hépatite C sont plus efficaces et ont moins d’effets secondaires que les anciens, mais ils sont aussi très chers: environ 40.000 € par traitement. Pour le moment, ils ne sont remboursés que pour les patients qui ont des lésions avancées du foie et en cas de transplantation hépatique. La Ministre de la Santé a déjà annoncé qu’elle souhaitait élargir leur remboursement, à partir de 2017, aux patients à un stade moins avancé. Le Centre fédéral d’Expertise des soins de santé (KCE) suggère de continuer sur cette voie et d’envisager de traiter toutes les personnes porteuses du virus, étant donné que plus on traite tôt, plus les bénéfices pour la santé sont importants. Un tel élargissement du remboursement devrait toutefois se faire par paliers de manière à garder le budget de l’assurance maladie sous contrôle. Afin d’obtenir une réduction plus importante des prix et de permettre d’élargir plus rapidement le remboursement, d’autres options pourraient être envisagées, comme s’associer avec d’autres pays pour lancer un appel d’offres conjoint. PRÉFACE 1--MESSAGES CLÉS 2--SYNTHÈSE 4--1. CONTEXTE DE CE RAPPORT 5--1.1. L’HÉPATITE C 5--1.2. NOMBRE DE PERSONNES ATTEINTES PAR LE VHC EN BELGIQUE 6--1.3. LES TRAITEMENTS 6--1.4. OBJECTIFS DE CE RAPPORT 7--2. CRITÈRES D’ÉLIGIBILITÉ POUR LE TRAITEMENT 7--2.1. LA SITUATION JUSQU’À AUJOURD’HUI 7--2.2. DÉTERMINER LE STADE DE LA FIBROSE PAR DES TESTS NON INVASIFS ? 7--2.3. DÉTERMINATION DES CRITÈRES D’ÉLIGIBILITÉ 8--3. ANALYSE COÛT-EFFICACITÉ DES DIFFÉRENTES STRATÉGIES ENVISAGEABLES 9--3.1. CINQ STRATÉGIES 9--3.2. MÉTHODE 10--3.3. RÉSULTAT DES ANALYSES COÛT-EFFICACITÉ ET COÛT-UTILITÉ 12--3.4. TRAITEMENT DE L’INCERTITUDE 13--4. IMPACT BUDGÉTAIRE 16--5. VERS UNE ÉRADICATION? 21--5.1. LES USAGERS DE DROGUES INJECTABLES (UDI) 21--5.2. LES MSM (MEN HAVING SEX WITH MEN) 21--5.3. L’IMMIGRATION 21--6. CONCLUSION ET DISCUSSION: VERS UN AUTRE MODÈLE DE REMBOURSEMENT? 22--RECOMMANDATIONS 24

21 p. ill.

21 p. ill.

25 p. ill., En Europe, les réglementations sont beaucoup moins strictes pour les dispositifs médicaux que pour les médicaments – et ce même pour les dispositifs à haut risque comme les prothèses de hanche, les pacemakers et les stents coronaires. En effet, pour pouvoir les mettre sur le marché, les fabricants ne doivent pas produire de preuve que ces dispositifs apportent un réel bénéfice au patient. Ils ne sont généralement testés que sur un tout petit nombre de personnes, et leur sécurité laisse parfois aussi à désirer. En attendant qu’une réglementation européenne plus stricte voie le jour, le Centre fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) propose quelques mesures que la Belgique pourrait adopter pour protéger ses citoyens contre les possibles dangers et inconvénients de dispositifs à haut risque insuffisamment testés, sans pour autant se mettre en infraction par rapport aux législations européennes. PRÉFACE. 1 -- MESSAGES-CLÉS 2 -- SYNTHÈSE 5 -- 1. CONTEXTE. 7 -- 1.1. OBJECTIF DE L’ÉTUDE 7 -- 1.2. QUESTIONS DE RECHERCHE 7 -- 2. PROBLÉMATIQUE LIÉE À LA RÉGLEMENTATION EUROPÉENNE ACTUELLE 8 -- 2.1. LE LABEL CE DONNE ACCÈS À L’ENSEMBLE DU MARCHÉ EUROPÉEN 8 -- 2.2. ÉVALUATION PRÉ-COMMERCIALISATION 9 -- 2.2.1. Des exigences relatives à la sécurité clinique et à la performance, mais pas à l’efficacité. 9 -- 2.2.2. Un manque de recherches scientifiquement étayées. 9 -- 2.2.3. Une absence de transparence. 10 -- 2.2.4. L’efficacité ne doit être démontrée que pour le remboursement 10 -- 2.3. LES PARADOXES BELGES 11 -- 2.4. L’ACCÈS AU MARCHÉ BEAUCOUP PLUS STRICT AUX ÉTATS-UNIS QUE DANS L’UE.12 -- 3. INITIATIVES EUROPÉENNES EN VUE D’UNE RÉGLEMENTATION PLUS STRICTE13 -- 4. OPTIONS POUR UN ACCÈS CONTRÔLÉ ET PROGRESSIF AU MARCHÉ BELGE15 -- 4.1. MESURES AU NIVEAU DE L’ACCES AU MARCHE ET DE LA MISE EN SERVICE DES DISPOSITIFS (POUR LESQUELLES IL EXISTE UNE LEGISLATION EUROPEENNE = LES « DOMAINES HARMONISES ») 16 -- 4.1.1. Dispositifs médicaux qui ne satisfont pas aux exigences de sécurité et de performance cliniques (« non conformes »), et auxquels le label CE a donc été attribué à tort (art. 8 ou 18 de la Directive 93/42) 16 -- 4.1.2. Dispositifs médicaux mettant en danger la santé et la sécurité des patients (Art. 14b de la Directive 93/42) 16 -- 4.2. MESURES AU NIVEAU DE L’UTILISATION, DE LA DISTRIBUTION, DE LA PROMOTION ET DE LA LIVRAISON DES DISPOSITIFS (= HORS « DOMAINES HARMONISES ») 17 -- 4.2.1. Limitation de la distribution, de la promotion et de la livraison de dispositifs médicaux.17 -- 4.2.2. Limitation de l’usage en routine des dispositifs médicaux 17 -- 4.2.3. L’élargissement des obligations des dispensateurs de soins 19 -- 4.2.4. Améliorer l’utilisation des registres 21 -- RECOMMANDATIONS 23

23 p. ill., Beaucoup de questions de soins de santé importantes pour la société ne trouvent pas de réponse dans les essais cliniques menés par l’industrie pharmaceutique. Ainsi, il n’y a que peu d’études qui comparent un traitement médicamenteux et une autre approche (par ex. une comparaison entre des antidépresseurs et une psychothérapie). Dans une nouvelle étude, le Centre fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) arrive à la conclusion que le financement de tels essais cliniques par des moyens publics serait un excellent investissement. Il plaide donc pour que nous prenions exemple sur d’autres pays comme le Royaume-Uni ou les Pays-Bas, où cela se fait depuis des années. Le KCE souligne l’importance de la sélection des questions prioritaires à investiguer et de l’existence d’infrastructures professionnelles et de réseaux d’expertise. Il est également important que les résultats de ces études soient mis en pratique au quotidien sur le terrain. À ces conditions, des programmes de recherche clinique financés par le secteur public pourront contribuer à un système de soins de santé plus efficients et à des soins de meilleure qualité. PRÉFACE 1-- SYNTHÈSE 2-- TABLE DES MATIÈRES. 2-- OBJET DE CE RAPPORT 4-- MESSAGES-CLÉS 4-- 1. CONTEXTE 5-- 1.1. LES ESSAIS CLINIQUES FORMENT LE SOCLE DES DÉCISIONS EN MATIÈRE DE SOINS DE SANTÉ 5-- 1.2. LES DIFFÉRENTS TYPES D’ESSAIS CLINIQUES 5-- 1.3. COMPLEXITÉ DES ESSAIS CLINIQUES 8-- 2. POURQUOI FINANCER DES ESSAIS CLINIQUES AVEC DES FONDS PUBLICS? 9-- 2.1. ESSAIS COMPARATIFS D’EFFICACITÉ CLINIQUE DE MÉDICAMENTS 9-- 2.2. ESSAIS CHEZ LES ENFANTS ET DANS LES MALADIES RARES 10-- 2.3. ESSAIS SUR LES DISPOSITIFS MÉDICAUX 10-- 2.4. ESSAIS SUR LES DIAGNOSTICS 10-- 2.5. ESSAIS DANS DES DOMAINES SANS INTÉRÊT POUR L’INDUSTRIE 10-- 3. IMPACT FINANCIER DES ESSAIS CLINIQUES PUBLICS: UN BON INVESTISSEMENT 11-- 4. QUEL EST LE CADRE NÉCESSAIRE POUR OPTIMALISER L’IMPACT DES ESSAIS PUBLICS? 13-- 4.1. UNE INFRASTRUCTURE ET DES RÉSEAUX EFFICACES 13-- 4.2. DES PROGRAMMES NATIONAUX BIEN STRUCTURÉS 15-- 4.2.1. Le programme d’essais cliniques britannique 15-- 4.2.2. Le programme d’essais cliniques néerlandais 17-- 4.2.3. Le programme d’essais cliniques italien 17-- 4.2.4. Ne pas négliger l’évaluation 17-- 4.3. UN CONTEXTE INTERNATIONAL FAVORABLE 17-- 4.4. UN FINANCEMENT SUFFISANT ET JUDICIEUSEMENT ATTRIBUÉ 18-- 4.4.1. Quel budget pour un programme national ? 18-- 4.4.2. Quel budget pour un essai? 19-- 4.4.3. Vers un système auto-suffisant? 19-- 5. CONCLUSION 20-- RECOMMANDATIONS 21

40 p. ill., Il est fréquent que des médicaments soient utilisés pour d’autres indications que celles annoncées dans la notice, par exemple pour une autre maladie, à un autre dosage, ou pour d’autres types de patients. Il s’agit donc d’usages pour lesquels le médicament n’a pas obtenu d’autorisation ; on appelle cela l’utilisation off-label. Il n’existe pas de chiffres précis sur l’importance de cette pratique en Belgique, mais on estime qu’elle concerne jusque 80% des médicaments prescrits en pédiatrie, et au moins la moitié de ceux prescrits en oncologie. L’utilisation off-label fait partie de la liberté thérapeutique du médecin. Mais celui-ci doit en soupeser les bénéfices et les risques, et en informer son patient, car il n’y a en général pas de garanties que cet usage soit efficace et sans risques. Le Centre fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) a examiné les mesures que notre pays pourrait mettre en place pour que cet usage soit mieux encadré. Il propose une procédure par étapes qui pourrait être suivie par les autorités de manière à rassembler dès que possible des preuves scientifiques fiables au sujet des usages off-label, avec ou sans la collaboration avec les producteurs PRÉFACE 1 -- MESSAGES-CLÉS 3 -- CONTEXTE. 3 -- RESPONSABILITÉ 4 -- MESURES POSSIBLES POUR LES ÉTATS MEMBRES EN MATIÈRE D’UTILISATION OFF-LABEL 5 -- SYNTHÈSE 6 -- TABLE DES MATIÈRES 6 -- 1. INTRODUCTION 8 1.1. QU’EST-CE QUE L’UTILISATION OFF-LABEL D’UN MEDICAMENT ?. 8 -- 1.2. POURQUOI UTILISER UN MEDICAMENT HORS AMM (OFF-LABEL) ? 10 -- 1.3. QUELLE EST LA FREQUENCE DE L’UTILISATION OFF-LABEL ? 12 -- 1.4. LES PREUVES DE SECURITE ET D’EFFICACITE FONT SOUVENT DEFAUT 13 -- 1.5. LES DETENTEURS DE L’AMM SONT RAREMENT INTERESSES PAR UNE DEMANDE DE NOUVELLES APPLICATIONS 13 -- 1.6. QUESTIONS DE RECHERCHE 14 -- 1.7. METHODOLOGIE 14 -- 2. LA LÉGISLATION ET LA JURISPRUDENCE EUROPÉENNES EN MATIÈRE D’UTILISATION OFF-LABEL 15 -- 2.1. L’AMM EST LA REGLE GENERALE, MAIS L’UTILISATION OFF-LABEL N’EST PAS INTERDITE 15 -- 2.2. UNE ATTENTION ACCRUE A L’UTILISATION OFF-LABEL DANS LES REGLES EUROPEENNES DE PHARMACOVIGILANCE 15 -- 2.3. MESURES POUR ENCOURAGER L’EXTENSION DES AMM EXISTANTES ET LA RECHERCHE D’AUTRES APPLICATIONS DE MEDICAMENTS DEJA AUTORISES 16 -- 3. QUELLE MARGE DE MANŒUVRE L’EUROPE LAISSE-T-ELLE AUX ÉTATS MEMBRES POUR SOUTENIR UNE UTILISATION OFF-LABEL RESPONSABLE ? 17 -- 3.1. UN ÉQUILIBRE ENTRE LA PROTECTION DE LA SANTÉ PUBLIQUE ET LES INTÉRÊTS DES ENTREPRISES 17 -- 3.2. STIMULER L’UTILISATION OFF-LABEL POUR DES MOTIFS FINANCIERS N’EST PAS CONFORME, MAIS PRÉVOIR UN REMBOURSEMENT DE L’UTILISATION OFF-LABEL DANS CERTAINS CAS INDIVIDUELS L’EST 18 -- 4. LA RESPONSABILITÉ EN CAS D’UTILISATION OFF-LABEL 19 -- 4.1. RESPONSABILITE DU PRODUCTEUR VIS-A-VIS DE SON PRODUIT 19 -- 4.2. RESPONSABILITE DU MEDECIN PRESCRIPTEUR 20 4.3. RESPONSABILITÉ DU PHARMACIEN ET DU COMITÉ MÉDICO-PHARMACEUTIQUE 20 -- 4.4. RESPONSABILITE DES AUTORITES 21 -- 5. LA RÉGLEMENTATION BELGE EN MATIÈRE D’UTILISATION OFF-LABEL 22 -- 5.1. COMMENT L’UTILISATION OFF-LABEL EST-ELLE ACTUELLEMENT REGLEMENTEE EN BELGIQUE ? 22 -- 5.1.1. La loi sur les médicaments 22 -- 5.1.2. Liberté thérapeutique du médecin de prescrire off-label 22 -- 5.1.3. Liberté des chercheurs de réaliser des études sur l’utilisation off-label de médicaments 23 -- 5.1.4. La promotion de l’utilisation off-label par le détenteur de l’AMM est interdite 23 -- 5.2. REMBOURSEMENT DE L’UTILISATION OFF-LABEL EN BELGIQUE 23 -- 5.2.1. Programme « Unmet Medical Need » 23 -- 5.2.2. Demande individuelle par le patient auprès du Fonds Spécial de Solidarité 26 -- 5.2.3. Remboursement par l’assurance-maladie obligatoire 27 -- 6. LA RÉGLEMENTATION EN MATIÈRE D’UTILISATION OFF-LABEL A L’ÉTRANGER 29 -- 7. MESURES POSSIBLES POUR UN RECOURS PLUS EFFICACE ET PLUS RESPONSABLE À L’UTILISATION OFF-LABEL EN BELGIQUE 30 -- 7.1. UN ALGORITHME POUR L’EVALUATION D’UNE UTILISATION OFF-LABEL A GRANDE ECHELLE OU POUR LAQUELLE IL EXISTE UNE PREUVE POTENTIELLE D’EFFICACITE ET DE SECURITE. 30 -- RECOMMANDATIONS 39 -- RÉFÉRENCES 44

27 p. ill. La protonthérapie, une technique de radiothérapie ultra-précise, offre-t-elle plus d’avantages que la radiothérapie classique lorsqu’il s’agit de traiter des enfants ? Elle permet en effet de délivrer une dose de rayons moins élevée aux tissus entourant la tumeur, ce qui devrait diminuer le risque de nouveaux cancers et autres effets secondaires de l’irradiation. L’INAMI a demandé au Centre fédéral d’Expertise des Soins de santé (KCE) de s’assurer que la technique donne de bons résultats chez les enfants. La question est d’actualité en Belgique, avec l’annonce, au début de cette année, de la construction des premiers centres de protonthérapie. Mais c’est aussi une question à laquelle il est quasi impossible de répondre parce que, malgré des milliers d’enfants traités dans le monde, l’application de cette technique aux cancers pédiatriques n’a fait l’objet d’aucune étude clinique internationale de qualité. Le KCE doit donc conclure que la valeur ajoutée de la protonthérapie n’est pas encore établie dans le traitement des cancers pédiatriques. PRÉFACE 1 -- RÉSUMÉ 2 -- 1. INTRODUCTION 2 -- 2. MÉTHODES 3 -- 3. RÉSULTATS 3 -- 4. CONCLUSIONS 3 -- SYNTHÈSE 4 -- 1. INTRODUCTION 7 -- 1.1. JUSTIFICATION ET QUESTIONS DE RECHERCHE 7 -- 1.2. QU'EST-CE QUE L'HADRONTHÉRAPIE ? 7 -- 1.2.1. Protonthérapie 8 -- 1.2.2. Radiothérapie par ions carbone 9 -- 1.3. POURQUOI UTILISER LA PROTONTHÉRAPIE CHEZ LES ENFANTS ? 10 -- 1.4. PROTONTHÉRAPIE : LE SAINT-GRAAL DE LA RADIO-ONCOLOGIE PÉDIATRIQUE ? 10 -- 2. REVUE SYSTÉMATIQUE DE LA LITTÉRATURE 11 -- 2.1. EFFICACITÉ CLINIQUE DE LA PROTONTHÉRAPIE ET ÉLIGIBILITÉ À LA -- RADIOTHÉRAPIE/PROTONTHÉRAPIE PAR TYPE DE TUMEUR 11 -- 2.1.1. Chondrosarcome de la base du crâne 11 -- 2.1.2. Chordome de la base du crâne et (para)spinal 12 -- 2.1.3. Craniopharyngiome 12 -- 2.1.4. Épendymome 12 -- 2.1.5. Esthésioneuroblastome 13 -- 2.1.6. Sarcome d'Ewing 13 -- 2.1.7. Germinome du SNC 14 -- 2.1.8. Gliome de bas grade (y compris des voies optiques) 14 -- 2.1.9. Médulloblastome/tumeurs neuroectodermiques primitives 15 -- 2.1.10. Ostéosarcome non résécable 15 -- 2.1.11. Sarcome du bassin 16 -- 2.1.12. Tumeurs parenchymateuses pinéales 16 -- 2.1.13. Rétinoblastome 17 -- 2.1.14. Rhabdomyosarcome 17 -- 2.1.15. Sarcome des tissus mous (STS) de « type adulte » (para)spinal 18 -- 2.2. EFFICACITÉ CLINIQUE DE LA RADIOTHÉRAPIE PAR IONS CARBONE ET ÉLIGIBILITÉ À LA RADIOTHÉRAPIE/RADIOTHÉRAPIE PAR IONS CARBONE 18 -- Ostéosarcome non résécable 19 -- 3. DISCUSSION 19 -- 4. MESSAGES PRINCIPAUX 21 -- RECOMMANDATIONS 22 -- RÉFÉRENCES 23

14 p. ill. Les nouveaux traitements ‘sur mesure’ du cancer, qui ciblent des étapes très précises du processus tumoral, présentent certains avantages par rapport à la chimiothérapie classique et ‘aveugle’. Mais il y a une condition préalable : identifier les patients chez qui ils seront efficaces. C’est le rôle des tests appelés ‘diagnostics compagnons’. Le Centre du Cancer de l’Institut scientifique de Santé publique (ISP) et le Centre Fédéral d’Expertise des Soins de santé (KCE) ont examiné les panels de tests dits de Next Generation Sequencing, qui analysent plusieurs gènes à la fois, permettant une accélération dans la prise en charge des cancers. Si ces tests sont effectués dans un laboratoire central spécialisé qui en réalise un nombre suffisant, le remboursement de ces tests semble possible dans le budget actuel de l’INAMI. Mais la garantie et le contrôle de leur qualité reste la grande priorité. PRÉFACE 1 -- RÉSUMÉ 2 -- 1. INTRODUCTION 3 -- 1.1. CONTEXTE 3 -- 1.2. QUESTIONS DE RECHERCHE 3 -- 1.3. APPROCHE GENERALE 3 -- 2. PANELS DE GENES PAR NGS 4 -- 2.1. PHASES D’EXÉCUTION DES TESTS DE PANELS DE GÈNES PAR NGS 4 -- 2.2. DISPONIBILITE DES PANELS NGS 5 -- 2.3. AVANTAGES DES TESTS DE PANEL DE GENES PAR NGS POUR LE LABORATOIRE 7 -- 2.4. POINTS D‘ATTENTION 7 -- 2.5. REGLEMENTATIONS, ASSURANCE QUALITE ET FORMATION 8 -- 3. ASPECTS ÉCONOMIQUES 8 -- 3.1. IMPACT DE LA PRECISION DU TEST SUR LE RAPPORT COUT-EFFICACITE 9 -- 3.2. CODES DE FACTURATION ET BESOINS SNG POUR LA BELGIQUE 11 -- 4. INTRODUIRE DES TESTS DE PANEL DE GENES PAR NGS 12 -- RECOMMANDATIONS 13

105-110 Background Innovative high-risk medical devices, such as new types of heart valves or hip prostheses, become available on the European market more rapidly than in USA. This is due to the European legislation allowing early marketing of innovative high-risk medical devices before high-quality clinical evidence is obtained from randomized controlled trials. Methods We studied the premarket clinical evaluation of innovative high-risk medical devices in Europe compared with the USA. We also discussed patient safety and the transparency of information. The literature and regulatory documents were checked. Representatives from industry, competent authorities, notified bodies, ethics committees, and health technology assessment agencies were consulted. Results In contrast to the US, there is no requirement in Europe to demonstrate the clinical efficacy of high-risk devices in the premarket phase. For the patient, this implies earlier access to innovative technology, but at the risk of potential safety issues. At this moment, European requirements for clinical studies are lower for medical devices than for drugs, and data from premarket clinical trials are scarce or remain unpublished. The European Medical Device Directives are currently being reworked. Conclusions For innovative high-risk devices, and while awaiting a reworked Medical Device Directive, patient risk should be minimized by limiting the market introduction of novel high-risk devices with minimal clinical data to physicians with the necessary training and expertise. The new European legislation should require the premarket demonstration of clinical efficacy and safety, using a randomized controlled trial if possible, and a transparent clinical review, preferably centralized.

5 p. ill.

28 p. Ill. Les biosimilaires sont des « quasi-copies » de médicaments biologiques, mais dont le prix est de 20 à 34 % inférieur à celui de l’original. La ministre de la Santé publique a récemment – dans le courant de l’été 2012 – pris un certain nombre de mesures afin d’en promouvoir l’usage, mais jusqu’ici sans succès démontré. A sa demande, le Centre Fédéral d'Expertise des Soins de Santé (KCE) a examiné les raisons pour lesquelles les biosimilaires n’ont toujours pas percé dans notre pays. On constate d’abord que lorsque l’on prend en compte les ristournes (jusqu’à 75 % pour certaines spécialités) et les autres avantages offerts aux hôpitaux par les fabricants des produits originaux, les biosimilaires ne sont pas concurrentiels pour les hôpitaux d’autant que le montant que l’INAMI rembourse aux établissements de soins reste en effet toujours basé sur le prix officiel du produit original. On constate également que les médecins éprouvent une certaine méfiance quant à l’efficacité et la sécurité des biosimilaires, une attitude certainement liée au manque d’informations et de données cliniques.

9 p. ill. La transmission de l'hépatite C se fait par le sang. Aujourd'hui, ce sont les usagers de drogues injectables partageant leur équipement qui courent les plus grands risques d'infection. On dénombre environ 2000 nouveaux cas d'hépatite C chronique chaque année. Cette maladie est généralement sans symptôme mais à long terme, une maladie du foie peut se développer. Il est possible d’en guérir mais la durée du traitement et ses effets secondaires font que moins de la moitié des patients se soignent. Le Centre d’Expertise des Soins de Santé (KCE) ne recommande pas de dépistage généralisé du virus. Par contre, le dépistage de groupes à risque peut être envisagé. Pour les usagers de drogues injectables, les mesures préventives telles que les programmes d’échange de seringues usagées et les traitements de substitution, comme la méthadone, semblent surtout prévenir la transmission du VIH. Leur effet sur l'hépatite est moins clair

xvii, 111 p. ill.

v, 66 p. ill.