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La sclérodermie systémique (ScS) est une connectivite rare. Elle se caractérise par des anomalies de la microcirculation, de la fibrose, et une auto-immunité révélée par la présence d'auto-anticorps. Parmi ces auto-anticorps, certains sont spécifiques de la ScS (anticorps anti-topoisomérase I ou Scl-70, anti-ARN polymérase III et anti-centromère). D'autres auto-anticorps peuvent aussi être présents, notamment les anti-U3-ribonucléoprotéine, anti-Th/To, anti-PM/Scl, anti-Ku ou anti-ribonucléoprotéine U1 (anti-U1RNP). Les anticorps anti-U1RNP sont le marqueur sérologique de la connectivite mixte (CM, ou syndrome de Sharp) mais sont aussi retrouvés dans d'autres connectivites telles que le lupus systémique (LS), les myopathies inflammatoires idiopathiques ou le syndrome de Sjögren primaire (SS) [1,2]. Bien que les anti-U1RNP soient présents dans 6 à 8 % des cas de ScS, seules quelques études ont analysé leur influence sur la présentation clinique, l'évolution et le pronostic des patients atteints de ScS. L'étude présentée ici a eu pour objectif de mieux caractériser l'influence des anticorps anti-U1RNP dans la ScS. Nous avons mené une étude monocentrique cas-témoins, rétrospective, observationnelle et longitudinale. Dans cette étude, chaque patient patient ScS-RNP+ était comparé à 2 patients ScS-RNP- matchés aléatoirement sur l'âge, le sexe et la date d'inclusion et à 1 patient atteint de CM. Parmi les 1184 patients ScS suivis dans notre service, 64 (5,4 %) présentaient des anti-U1RNP. Ces patients ont été comparés à 128 patients ScS-RNP- et 64 patients CM. Soixante et un (95,3 %) des patients ScS-RNP+ étaient des femmes avec un âge médian de 46 [34–54] ans. Comparés aux patients ScS-RNP-, les patients ScS-RNP+ étaient plus souvent d'origine afro-caribéenne (31,3 vs 11 %, p < 0,01), et présentaient plus souvent un syndrome de chevauchement (53,1 vs 22,7 %, p < 0,0001), avec comme seconde connectivite la plus fréquemment retrouvée un SS (n = 23, 35,9 %) et/ou un LS (n = 19, 29,7 %). Les patients ScS-RNP+ avaient plus fréquemment une sclérodermie systémique cutanée limitée (n = 49, 76,6 %) que les patients ScS-RNP- (n = 51, 39,8 %, p < 0,05) avec un score modifié de Rodnan significativement plus bas (p < 0,05) et moins souvent une capillaroscopie unguéale anormale (p < 0,05). À l'inclusion, les patients ScS-RNP+ présentaient plus fréquemment que les patients ScS-RNP- ou CM une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) (60,9 vs 44.5 % et 12,5 %, p < 0,0001), une fibrose pulmonaire (48,4 vs 26,6 % et 3,1 %, p < 0,0001), une myopathie associée à la ScS (28,1 vs 6,3 % et 6,3 %, p < 0,01) et une atteinte rénale (p < 0,01), Après un suivi médian de 77 [53–117] mois, ces différences persistaient avec le développement significativement plus fréquent d'une PID (p < 0,05), d'une fibrose pulmonaire (p < 0,0001), d'une myopathie associée à la ScS (p < 0,0001) ou d'une atteinte rénale (p < 0,5) chez les patients ScS-RNP+ comparés aux patients ScS-RNP- ou CM. Après un suivi de 200 mois, les patients ScS-RNP+ avaient, comparativement aux patients ScS-RNP- et CM, une moins bonne survie globale (p < 0,05), une moins bonne survie sans progression de la PID (p < 0,01) et une moins bonne survie sans apparition de fibrose pulmonaire (p < 0,05). Dans la ScS, les anticorps anti-U1RNP sont associés à une incidence plus élevée de syndrome de chevauchements, à un phénotype clinique distinct marqué par des atteintes pulmonaires, musculaires et rénales plus fréquentes, et à une survie globale et sans progression pulmonaire plus mauvaises que les patients ScS-RNP- et CM. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI), anti-CTLA-4 et anti-PD-1, ont révolutionné la prise en charge de certains cancers. Les myosites survenant sous ICI (ICI-Myo) sont des effets secondaires rares mais potentiellement graves. Leur description est récente et leur prise en charge n'est pas codifiée. L'objectif de cette étude rétrospective est de préciser les caractéristiques cliniques et paracliniques des ICI-Myo et d'évaluer les différentes stratégies thérapeutiques employées. Cette étude multicentrique rétrospective a inclus des patients ayant développé une Myosite suite à l'introduction d'un traitement par anti-PD-1 (n = 17), l'association anti-PD-1 + Anti-CTLA-4 (n = 2), ou anti-PD-L1 (n = 1) pour mélanome (n = 16) ou tumeur broncho-pulmonaire (n = 4). Les données cliniques, paracliniques et thérapeutiques de patients suivis entre 2016 et janvier 2020 ont été recueillies et analysées. Tous les patients présentaient un élément déficitaire et une augmentation des CPK et 17/20 au moins une anomalie musculaire morphologique (n = 10), electromyographique (n = 11) et/ou histologique (n = 11). Les patients présentant une myocardite concomittante, dont l'issue malgré les traitements reste la plupart du temps fatale, ont été exclus (n = 4). Les patients étaient classés ICI-Myo s'ils présentaient une forme typique (cf Touat M et al. Neurology 2018). Dans le cas contraire, ils étaient considérés comme ICI-Myo-atypique. Les patients présentant une ICI-Myo étaient sévères s'ils présentaient un déficit musculaire ≤ 3 (Échelle MRC) sur au moins un faisceau musculaire, des troubles de déglutition ou une atteinte des muscles respiratoires. Dans le cas contraire, ils constituaient le groupe ICI-Myo-modérée. Parmi les 20 patients inclus (16 hommes, 4 femmes, d'âge médian 70 ans, 45-87) quatre présentaient une ICI-Myo atypique. Selon les critères de classification en vigueur, ils présentaient une dermatomyosite (n = 2, dont une avec anticorps anti-TIF1-g), une myosite de chevauchement de survenue tardive et une myopathie nécrosante auto-immune (anticorps anti-HMGCR négative). Une rémission complète n'était jamais obtenue malgré l'association Corticoides, IV-Ig et Immunosuppresseur pour ¾ des patients. Parmi les 16 patients avec ICI-Myo typique, survenant après un délai habituel de 2 cures (1-9), neuf avaient une atteinte modérée et six une atteinte sévère. Seul un patient présentait des auto-anticorps (anti-récepteur de l'acétylcholine, antérieurs au traitement, sans avoir développé de myasthénie). Le taux médian de CPK (3-55 N) ne différait pas entre les deux groupes (5 vs 18 N, p = 0,19). En plus de l'arrêt de l'ICI, le traitement des patients ICI-Myo modérée était réparti comme suit : absence (n = 1), Prednisone ≤ 0,5 mg/kg/J (n = 5), Prednisone 1 mg/kg/J (n = 4). Tous les patients étaient en rémission complète de l'ICI-Myo, permettant une diminution puis arrêt du traitement en 10 semaines (4-30). Le traitement des patients ICI-Myo sévère était Prednisone 1 mg/kg/J (n = 1), Methylprednisolone-Prednisone (n = 4), Methylprednisolone-Prednisone + IV-Ig (n = 1). Tous les patients répondaient favorablement et le traitement était interrompu en 11 semaines (10-59). Le spectre clinique des myosites survenant sous ICI est probablement plus large que décrit antérieurement. Il apparaît légitime de pousser les investigations diagnostiques afin de dépister des formes atypiques, potentiellement associées au cancer et répondant mal aux traitements immunomodulateurs. Les formes typiques semblent répondre favorablement aux corticoïdes seuls, dont la dose et la durée doivent être adaptées à la sévérité clinique, afin de préserver au mieux l'immunité anti-tumorale. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La myosite à inclusions (IBM) est la myopathie acquise la plus fréquente, touchant principalement les hommes (2/1) de plus de 50 ans, d'évolution lentement progressive et affectant en premier lieu les quadriceps et fléchisseurs des doigts. Le syndrome de Gougerot-Sjögren (SS) est une maladie auto-immune caractérisée par un syndrome sec prédominant chez les femmes (9/1). L'IBM est 500 fois plus fréquente chez les patients atteints de SS que dans la population générale, et l'incidence du SS dans l'IBM est de 10 à 12 %. Depuis 1982, quelques rapports de cas ont décrit la coexistence de l'IBM chez des patients atteints de SS fréquemment sans utiliser les critères de consensus pour l'IBM ou la SS. Cette étude vise à identifier les caractéristiques du sous-groupe SS-IBM au sein d'une grande cohorte d'IBM. Une étude cas-témoins rétrospective a été menée dans deux centres de santé tertiaires en utilisant la base de données des myopathies inflammatoires (MASC) et le logiciel Cohort 360 entre 2015 et 2023. Les cas (IBM répondant aux critères de Lloyd et SS répondant aux critères de l'ACR/EULAR) ont été comparés à des cas sporadiques d'IBM. Les résultats montrent que sur 210 patients atteints d'IBM, 22 avaient également un SS-IBM (10,4 %). Les patients SS-IBM étaient majoritairement des femmes plus jeunes : 90,9 % avec un âge médian au début des symptômes musculaires de 51,5 ans pour les SS-IBM, contre 44,1 % de femmes parmi les patients atteints d'IBM (p < 0,001), avec un âge médian de 61 ans (p = 0,002). Le délai de diagnostic était plus long (7 ans contre 4 ans, p = 0,001) et des taux de CPK au diagnostic plus bas que les patients IBM sporadiques (233 U/L contre 500 U/L, p = 0,009). Il n'y avait pas de différences significatives dans l'histopathologie musculaire. Les patients SS-IBM semblaient avoir un handicap plus important avec davantage besoin d'aides techniques à la mobilité lors du dernier suivi (61,9 % contre 46,5 %) mais cela n'était pas statistiquement significatif. En termes de traitement, les patients SS-IBM recevaient plus fréquemment des corticostéroïdes (72,7 % contre 40,9 %, p = 0,029), et plus de lignes de traitement immunomodulateur (médiane 2,5 contre 1). Aucune différence significative de mortalité n'a été observée entre les deux groupes (18,2 % contre 22,7 %). En conclusion, le SS-IBM diffère de l'IBM sporadique en termes de caractéristiques épidémiologiques, de délai de diagnostic et de traitement. Ainsi, il survient plus fréquemment chez les femmes à un âge plus jeune, se rapprochant de l'épidémiologie du syndrome de Sjögren. Le diagnostic prend plus de temps, et la polymyosite est fréquemment diagnostiquée à tort. La recherche systématique du SS chez les patients IBM est recommandée pour mieux distinguer ces groupes et pour étudier séparément leur réponse au traitement. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le syndrome anti-synthétase (SAS) représente un sous-groupe important des myopathies inflammatoires idiopathiques principalement caractérisé par une myosite associée à une pneumopathie interstitielle et à la présence d'auto-anticorps anti-synthétase. L'infiltrat inflammatoire musculaire est composé non seulement de lymphocytes T avec une signature interféron (IFN) de type II, mais aussi de lymphocytes B et de plasmocytes. Les mécanismes lésionnels restent mal connus, que ce soit le rôle pathogène des lymphocytes T, ou celui des lymphocytes B musculaires. Une meilleure compréhension de ces mécanismes permettrait de mieux définir les cibles thérapeutiques. Afin de caractériser les phénotypes des populations de lymphocytes T et B ainsi que leurs interactions dans le tissu musculaire, nous avons réalisé la transcriptomique spatiale (Visium, 10x Genomics) sur des biopsies de patients avec un SAS anticorps antiJo1. Nous les avons comparées à des biopsies de muscles histologiquement normaux. Cette technique permet pour chaque domaines tissulaires (« spot ») de 50 μm de diamètre une analyse transcriptomique. Les analyses ont été réalisées avec le logiciel R et R studio. Nous avons analysé 5 biopsies de SAS et 5 de donneurs sains, représentant un total de 6210 domaines tissulaires. Une analyse non supervisée a permis d'identifier 13 clusters, dont 3 clusters de domaines tissulaires spécifiques du SAS. Parmi ces 3 clusters, deux étaient principalement caractérisés par la surexpression de gènes d'immunoglobulines (IGLC7, JCHAIN), mais aussi MS4A1 (CD20) et SDC1 (CD138) témoignant de la présence de lymphocytes B et de plasmocytes. Le 3e cluster contenait des transcrits correspondant à des cellules musculaires en régénération (MYH3, MYH8), des fibroblastes de type progéniteurs fibro-adipogéniques (COL1A1, PDGFRA) et des macrophages polarisés M1 (SPP1, SOD2, C1QA, CD68). Dans ce cluster on retrouvait aussi une signature IFN de type II (CD74, CXCL9, IFI30, SOD2), et l'expression des cytokines BAFF et APRIL impliquées dans la survie et la maturation des lymphocytes B. Dans un jeu de données publiques rassemblant les données de transcriptomique en noyau unique de macrophages [1] , nous avons identifié un sous-type de macrophage, les macrophages IL4I1 responsables d'une production plus importante de BAFF. Ces macrophages sont issus d'une population de monocyte dépendant de l'IFNγ. Nous avons ensuite retrouvé la signature transcriptomique de ces macrophages IL4I1 dans notre cluster 2 (IL4I1, IDO1, STAT1, CXCL9). Cette signature était aussi présente au contact de nos domaines tissulaires contenant les lymphocytes B et les plasmocytes. Les données de transcriptomique spatiale suggèrent une réponse IFN de type II participant à la polarisation de monocytes en macrophages IL4I1 au niveau musculaire. Ces macrophages sont impliqués dans la production de cytokines nécessaires à la maturation et la survie des lymphocytes B et des plasmocytes observés dans le muscle des patients SAS. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La myosite induite par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICP) est une toxicité rare et grave dont la physiopathologie est partiellement connue. Les ICP sont utilisés en oncologie pour restaurer l'immunité antitumorale en levant l'inhibition de l'activité cytotoxique des lymphocytes T CD8+. L'objectif de ce travail est d'étudier les mécanismes physiopathologiques intratissulaires impliqués dans la survenue des dommages musculaires dans les myosites induites par ICP. Dix biopsies musculaires réalisées à visée diagnostique (n = 5 myosites induites par ICP et n = 5 contrôles sains) ont été étudiées en transcriptomique spatiale (Visium, 10x Genomics). Quatre biopsies musculaires ont été étudiées en transcriptomique en cellule unique après digestion enzymatique et mécanique du tissu et tri des cellules CD45+. Une validation des populations immunitaires intratissulaires a été faite par immunofluorescence et cytométrie de flux. Enfin, des expériences in vitro de stimulation par ICP ont été réalisées sur des infiltrats inflammatoires issus de biopsies musculaires (n = 8 myosites induites par ICP). Les analyses transcriptomiques in situ et unicellulaires de patients atteints de myosite ont permis d'identifier des populations lymphocytaires T CD4+ et CD8+ cytotoxiques contribuant aux dommages musculaires des myosites induites par ICP. En particulier, une population lymphocytaire T CD8+ résidente mémoire (CD69+ CD103+) a été mise en évidence en analyse transcriptomique et confirmée par immunofluorescence et par cytométrie de flux. Connues comme des cellules importantes pour l'immunosurveillance des sites muqueux, ces cellules expriment des points de contrôle immunitaire et sont productrices d'IFNγ et des molécules cytotoxiques (granzyme B, perforine), ce qui suggère leur rôle potentiel en tant que déclencheur de la toxicité. L'exposition in vitro des T CD8+ musculaires à un traitement par ICP induit une augmentation de leur cytotoxicité. De plus, ces cellules T CD8+ résidentes mémoires sont présentes plusieurs mois après la résolution de la myosite et également au sein du tissu musculaire sain. Ces travaux soulignent l'importance des lymphocytes T résidents mémoires dans la survenue de la myosite induite par les ICP, ce qui ouvre la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques. Au-delà de cette situation pathologique, la découverte de T CD8+ résidents mémoires dans le muscle normal soulève la question de leur implication dans l'homéostasie tissulaire et ouvre des perspectives dans de nombreux domaines impliquant le muscle tels que la régénération musculaire, la thérapie génique musculaire ou les vaccins. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les myopathies nécrosantes auto-immunes (MNAI) sont caractérisées par la nécrose des fibres musculaires, des dépôts de complément sur les fibres musculaires non nécrotiques et un infiltrat inflammatoire macrophagique. Les MNAI présentent un mauvais pronostic fonctionnel lié à un remplacement musculaire fibro-adipeux. Cette étude vise à explorer les mécanismes physiopathologiques intratissulaires impliqués dans les séquelles des MNAI. Cinq biopsies musculaires de patient MNAI ont été étudiées en transcriptomique spatiale (Visium, 10x Genomics) et comparées à 15 myosites contrôles (non MNAI) et 5 biopsies de muscle histologiquement normal. Le transcriptome musculaire de 23 416 domaines tissulaires de 50 μm de diamètre a été séquencé et replacé sur les coupes histologiques des biopsies. Les zones d'intérêt histologique (nécrose) ont été annotées afin d'étudier leur profil transcriptomique. Les cellules progénitrices fibro-adipeuses (FAP) extraites du tissu musculaire MNAI et sain ont été cultivées in vitro et analysées par qPCR. Au total, 5129 domaines tissulaires MNAI ont été analysés et comparés à 15 364 domaines chez les myosites contrôles et 2923 chez les contrôles sains. Les analyses non supervisées ont permis d'identifier 7 groupes de domaines (clusters) ayant chacun un profil transcriptomique caractéristique. Parmi les clusters identifiés au sein de l'ensemble du jeu de données, 4 sont enrichis par les biopsies MNAI : ces clusters montrent un profil transcriptomique : (i) de fibrose (GSN, DCN, TAGLN), (ii) d'adipogenèse (PLIN1, FABP4, PLIN4), (iii) de stress des fibres musculaires (XIRP2, CSRP3, ANKRD2) et (iv) des gènes de réponse à l'interféron (ISG15, IFI6, IFI27). Les zones de nécrose et celles de fibrose expriment en particulier une signature de réponse à l'interféron (IRF3/STING). Ces domaines nécrotiques et fibrotiques sont enrichis en FAP ainsi qu'en macrophages résidents présentant des caractéristiques pro-fibrotiques (LGALS3+). De plus, les domaines du cluster adipeux sont en majorité en bordure des domaines fibrotiques et sont caractérisés par une signature métabolique adipogénique portée notamment par les macrophages. La culture des FAP issus de biopsies de patients MNAI et de biopsies contrôle n'a pas montré de différence des propriétés de prolifération et de différenciation entre les conditions. Cette observation suggère que le caractère pro-fibrosant et adipeux des FAP est dépendant de l'environnement tissulaire MNAI soulignant l'implication des populations macrophagiques de ces patients. Cette étude suggère l'importance de l'interaction entre les macrophages exposés à des dommages chroniques et les cellules progénitrices fibro-adipeuses dans la survenue des séquelles des MNAI. La signature IFN pourrait être secondaire à la libération de matériel génétique par les fibres musculaires nécrotiques et être impliquée dans la polarisation des macrophages. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICIs) ont considérablement changé ces dernières années le pronostic de nombreuses néoplasies. Ces traitements peuvent induire des toxicités graves, comme la myocardite, la myasthénie et la myosite. Ces dernières sont d'ailleurs souvent intriquées. Au cours de ces toxicités, les anticorps anti-récepteurs de acéthyl-choline (anti-RAch), hautement spécifiques des myasthénies hors ICIs, peuvent être positifs. Leur signification clinique ou pronostique, n'est pas claire. L'objectif de cette étude était de décrire le profil clinique et biologique des patients présentant une myosite induite par ICIs avec anti-RAch positifs et de les comparer avec ceux testés anti-RAch négatifs. Étude monocentrique rétrospective menée entre 2018 et 2021. Tous les patients anti-RAch positifs étant des hommes, il était décidé de n'inclure que les patients masculins anti-RAch négatifs de notre cohorte. Le diagnostic de myosite était retenu d'après les données histologiques musculaires (10/12 cas) ou devant l'association myalgies + augmentation CPK + EMG et imagerie musculaire positifs. Comme signes clinique évocateurs de myasthénie on retenait la présence d'au moins un signe parmi dysphonie, dysphagie, diplopie et/ou ptosis. Une myocardite était définie et classée en certaine, probable ou possible, selon des critères cliniques, biologiques et morphologiques en vigueur (Bonaca MP, 2019). Les anti-RAch et les anti-Musk étaient systématiquement recherchés par méthode ELISA. 12 hommes étaient inclus. L'âge au moment du diagnostic était de 73 ans (50-87). Les traitements par ICIs instaurés étaient : Nivolumab seul (n = 4), Nivolumab +Ipilimumab (n = 3), Pembrolizumab (n = 3), Cemiplimab (n = 1) et Avelumab (n = 1), pour mélanome (n = 9), carcinome épidermoide cutané (n = 1), carcinome rénal (n = 1) et carcinome de Merkel (n = 1). Le nombre médian de cure à la constatation de la toxicité était de 1 cure (1-3) avec un délai médian 3 semaines (2-6). Les anti-RAch étaient positifs chez 5/12 patients, les anti-Musk toujours négatifs. Groupe anti-RAch positifs : d'après nos critères, 3/5 patients présentaient des signes cliniques évocateurs de myasthénie. Aucune fatigabilité n'était notifiée, un décrément n'était retrouvé à l'électromyogramme que dans 1/5 cas. À noter que les anti-RAch étaient présents dans le sérum de 2/2 patients testés avant l'instauration du traitement par ICIs. Comparaison des groupes anti-RAch positifs vs anti-RAch négatifs : aucune différence significative n'était retrouvée en terme de sévérité de l'atteinte musculaire (testing MRC médian 4 (3-5) vs 5 (3-5)), d'atteinte axiale ou diaphragmatique (2 cas vs 2), d'augmentation des CPK (7 N vs 8 N, p = 0,87). Les signes évocateurs de myasthénie étaient en fréquence similaire : dysphonie (2 cas vs 2), dysphagie (2 cas vs 3), diplopie (2 cas vs 1) ou ptosis (0 cas vs 3). Bien que plus fréquente dans le groupe anti-RAch positifs (3 cas vs 1) la survenue d'une myocardite probable ou certaine était similaire (p = 0,22). De même, le recours à une unité de soins intensif était plus fréquente dans le groupe anti-RAch positifs (4 cas vs 1), sans que l'effectif ne permette de conclure (p = 0,07). La prise en charge thérapeutique était similaire dans les deux groupes. Les ICI ont été arrêtés ou suspendus chez tous les patients. Selon la gravité initiale, les patients recevaient tous des corticoïdes, en bolus intra-veineux (n = 5) même lorsque les anti-RAch revenait positifs a posteriori (n = 3). 2 patients avec anti-RAch positifs recevaient initialement l'adjonction d'un immunomodulateur (Abatacept ou IVIg), comme un patient avec anti-RAch négatifs (IVIg). La durée de traitement par corticoïdes (suivi médian 255 jours, 60-800) était similaire dans les deux groupes : 3 mois vs 3 (2-7). Deux patients récemment pris en charge étaient en rémission partielle à 1 mois, alors que la corticothérapie orale était en déroissance. La positivité des anti-Rach n'est pas rare au cours des myosites induites par les ICIs, ce qui doit inciter à les rechercher systématiquement. Ils ne semblent pas associés à un profil clinico-biologique ou pronostique particulier, notamment en terme de signes cliniques évocateurs de myasthénie. Toutefois d'autres études comparatives sont nécessaires afin de mieux cerner le profil clinique de ces patients, notamment en terme de sévérité globale, et d'assurer une prise en charge et un suivi ciblé. La recherche des autres anticorps rencontrés au cours des myasthénies, notamment ceux qui ne sont pas recherchés en routine comme les anti-LRP4 mériterait d'être systématique à des fins nosologiques rigoureuses. Certaines données de la littérature (Mammen AL, 2019) et le fait que les anti-RAch étaient positifs dans le sérum de 2/2 patients testés avant le traitement par ICIs, suggèrent la possibilité d'un rôle de ces anticorps dans la genèse de ces myosites induites par les ICIs. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les anticorps spécifiques des myosites (MSA) sont devenus un outil diagnostique crucial car ils délimitent des groupes homogènes de patients. Les anticorps anti-SAE sont spécifiques de dermatomyosites (DM) et présents dans moins de 10 % des cas. Peu de cas ont été à ce jour rapportés, et il n'existe pas ailleurs une description histologique des lésions musculaires. Les caractéristiques des DM SAE+ sont encore méconnues. L'objectif de cette étude est de caractériser le phénotype, l'atteinte histologique musculaire et le pronostic des patients atteints d'une DM SAE+. Il s'agit d'une étude rétrospective multicentrique (n = 19 départements de médecine interne et de dermatologie). La DM a été définie selon les critères ENMC, et les patients avec anticorps anti-SAE + ont été inclus. Les caractéristiques démographiques, cliniques, paracliniques et les traitements ont été analysés sur revue des dossiers. Les biopsies musculaires disponibles ont été relues. Un groupe témoin composé de patients atteint d'une DM sans anticorps anti-SAE ni anti-MDA5 a été utilisé (CTL). Cent vingt-sept DM ont été incluses (SAE+ n = 51 et CTL n = 76). Les DM SAE étaient majoritairement des femmes (sex-ratio F/M 5,38) avec un âge au diagnostic de 50 ans [41–62]. Tous les patients DM SAE (96 %) présentaient des lésions classiques de DM en zones photo-exposées (érythème du décolleté (74 %); signe du châle (56 %); et des mains, érythème péri-inguéal (78 %), signe de gottron (78 %)). Neuf patients ont présenté des ulcérations cutanéomuqueuses (17 %), cinq des calcifications sous-cutanées (9 %), et sept des zones de nécrose cutanée (13 %). Comparativement aux contrôles l'âge n'était pas différent (p = 0,95). La présence d'ulcères et de calcifications n'étaient pas non plus significativement différentes (respectivement CTL 7 %, p = 0,15 et CTL 6 %, p = 0,52). L'atteinte musculaire était présente chez 82 % des patients, mais le déficit était d'intensité modérée (score MRC médian de 4 [3–5]). En revanche, plus d'un tiers des patients (38 %) avaient des troubles de la déglutition. Les CPK étaient modérément élevées avec un taux médian de 226 UI/L [126–578] et 62 % des valeurs inférieures à deux fois la normale. En comparaison aux contrôles, les patients DM SAE avaient plus souvent une force normale (CTL 5 %, p = 0,035) et des CPK < 2 N (CTL 10 %, p < 0,0001). La majorité des patients présentait une atrophie des fibres musculaires (81 %; n = 13/16), à prédominance périfasciculaire. La présence de C5b9 en endocapillaire était retrouvée chez plus de la moitié (57 %). Trois cas rapportaient des infarctus (18 %), et neuf biopsies (56 %) montraient une nécrose des fibres musculaires dont cinq prédominaient en périfasciculaire. Dix-sept pour cent des patients (n = 7/39) présentaient une pneumopathie interstitielle, de type pneumopathie organisée le plus souvent. Il n'y avait pas en fréquence de différence significative avec le groupe contrôle (CTL 16 %, p = 0,99). Les patients DM SAE présentaient des arthralgies dans 23 % des cas, une proportion diminuée de façon statistiquement significative en comparaison aux contrôles (CTL 45 %, p = 0,019). Huit patients (15 %) présentaient une pathologie néoplasique synchrone, sans histologie prédominante. La durée médiane de suivi était de 42 mois [27–70]. Cinq patients sont décédés au cours du suivi (tuberculose disséminée [ n = 1], cancer en phase terminale [ n = 3], état grabataire ancien [ n = 1]). La proportion de décès n'était pas significativement différente dans le groupe contrôle (CTL n = 6/76, p = 0,75). Les DM SAE sont un sous-groupe rare de DM caractérisé par une atteinte cutanée « typique » et un déficit musculaire peu sévère, mais avec un risque important de troubles de déglutition, qui peut être associé à une pneumopathie organisée. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI), anti-CTLA-4 et anti-PD-1, ont révolutionné la prise en charge de certains cancers. Les myosites induites par les ICI (ICI-Myo) sont des effets secondaires rares mais potentiellement graves. Leur survenue nécessite un arrêt de l'immunothérapie et un traitement immunomodulateur dans la plupart des cas. En cas d'aggravation oncologique, la reprise d'un ICI est parfois envisagée, malgré le risque théorique de récidive d'une immunotoxicité. Rares sont les descriptions de patients chez qui l'ICI a été repris : l'objectif de cette étude rétrospective est d'en préciser la faisabilité. Cette étude multicentrique rétrospective a inclus des patients ayant développé une Myosite suite à l'introduction d'un traitement par anti-PD-1 (n = 17), l'association anti-PD-1 + Anti-CTLA-4 (n = 2), anti-PD-L1 (n = 1) pour mélanome (n = 16) ou tumeur broncho-pulmonaire (n = 4). Les patients présentant une myocardite concomittante, dont l'issue malgré les traitements reste la plupart du temps fatale, ont été exclus (n = 4). Les données cliniques, paracliniques et thérapeutiques de patients suivis entre 2016 et janvier 2020 ont été recueillies et analysées. Une rémission complète de l'ICI-Myo correspondait à l'absence de signe clinique et un taux de CPK normales. Dans le cas contraire, on considérait le patient en rémission partielle. Du point de vue oncologique, au moment de la dernière évaluation, chaque patient était considéré en réponse partielle, en réponse complète ou en progression par l'oncologue référent, selon les critères RECIST. Parmi les 20 patients ayant présenté une ICI-Myo (16 hommes, 4 femmes, d'âge médian 70 ans, 45-87), onze (55 %) d'entre eux ont à un moment bénéficié d'un nouveau traitement par ICI, du fait d'une progression tumorale, accessible à aucune alternative thérapeutique (décision prise en réunion de concertation pluridisciplinaire). Deux (18 %) patients avaient présenté une ICI-Myo atypique et neuf (82 %) une ICI-Myo typique ; d'autre part, trois (27 %) une forme sévère et sept (73 %) une forme modérée. Le moment de la reprise de l'ICI survenait en médiane au 105e jour après la dernière perfusion (15-434). Le même ICI était reproposé (n = 6) ou remplacé par un équivalent (n = 3) ou le choix se portait de l'anti-PD-1 vers l'anti-CTLA-4 (n = 2). Deux patients (18 %) avec atteinte modérée -qui n'ont pas eu d'une interruption significative de l'ICI- étaient en rémission seulement partielle. Les neuf autres (82 %) étaient tous en rémission complète au moment de la reprise. Dans un cas (9 %) cette dernière s'est faite sous couvert de Prednisone 50 mg/J + Méthotrexate et IV-Ig, dans sept cas (73 %) sous Prednisone (20 mg/J, 9-30) progressivement arrêté 6 fois sur 7, et dans trois (27 %) cas sans immunomodulateur. Avec un recul médian de 354 jours (62-1126) aucun patient ne présentait de nouvelle ICI-Myo. Du point de vue oncologique, deux patients (18 %) était en réponse complète, quatre (36 %) en réponse partielle mais cinq (45 %) progressaient ou décédaient. Lorsqu'il est nécessaire (absence d'alternative, validation en réunion de concertation pluridisciplinaire, surveillance stricte) un ICI peut être repris sans crainte après une ICI-Myo, notamment en cas de rémission complète de celle-ci. L'intérêt d'une corticothérapie en prévention secondaire est incertain. Le bénéfice oncologique réel est difficilement évaluable en l'absence de cohorte comparative. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction les inhibiteurs de check points immunitaires (ICI) représentent une avancée thérapeutique anticancéreuse majeure [1]. Leur efficacité repose sur la restauration de la réponse immunologique antitumorale par le blocage des 'check points immunitaires' impliquant les molécules PD-1/PD-1 ligand (Programmed cell Death 1/Programmed cell Death 1 ligand) et CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Protein 4). Cependant, cette inhibition des mécanismes de contrôle immunitaire peut induire la survenue d'effets indésirables auto-immuns (ESAI) par rupture de tolérance contre les auto-antigènes [2,3]. Des atteintes musculaires auto-immunes associées aux ICI ont été décrites mais le nombre de cas de myosites publiés est limité. Devant l'augmentation exponentielle du taux de prescription des ICI, l'amélioration de la reconnaissance, de la description et du traitement des ESAI musculaires est importante. Patients et méthodes À partir de la base de données de pharmacovigilance de l'Organisation Mondiale de la Santé 'Vigibase' (Uppsala, Suède), les mots-clefs : « infections et inflammations musculaires » et au moins un des ICI (nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, tremelimumab, avelumab, durvalumab ou atezolizumab) ont été utilisés pour identifier les cas. Résultats Cent quatre-vingts cas de myosites ont été rapportés jusqu'à mars 2018 avec un âge médian de 71 ans [29–90]. Les deux principales indications thérapeutiques étaient le mélanome (31,1 %) et le cancer pulmonaire (30,6 %). Dans 85 % des cas, une monothérapie était administrée généralement un anti-PD-1. Le délai médian d'apparition de la myosite était de 26 jours [18–39] après la première administration d'ICI. Parmi les cas rapportés, 16,1 % (n = 29) ont également présenté une myocardite, 15,6 % (n = 28) un tableau de type myasthénie (troubles oculomoteurs et/ou ptosis) et 13,9 % un autre ESAI : hépatite (n = 14), colite (n = 3), thyroïdite (n = 3), néphrite (n = 3) et hypophysite (n = 2). Les myosites sous ICI étaient associées à une morbidité et une mortalité importante avec 21,2 % de décès rapportés parmi les cas. De plus, 49,4 % des patients ont eu des complications sévères regroupant des évènements graves menaçant le pronostic vital, des hospitalisations prolongées et/ou des effets secondaires handicapants. Le taux de mortalité était significativement associé à une bithérapie comparativement à une monothérapie (38,5 % contre 18,1 % p = 0,02) et à la présence d'une myocardite concomitante (51,7 % contre 14,9 %, p < 0,0001). Conclusion les myosites sous ICI apparaissent précocement au cours des traitements et plus fréquemment en cas de bithérapie. Les patients présentent un phénotype clinique particulier et unique avec la présence d'atteinte oculaire et de myocardite concomitante. En raison de l'impact pronostique de la myocardite, un dépistage systématique est indispensable en cas de diagnostic de myosite sous ICI. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Le diagnostic de certitude de dermatomyosite (DM) repose sur des critères histologiques associant une atrophie périfasciculaire (pathologie périmisyale) et une vasculopathie (ENMC). Pour autant, la présentation histologique des DM reste hétérogène et ces critères ne sont pas toujours réunis. Dès lors, le diagnostic de DM devient alors « possible » (ENMC), voire incertain. De plus, d’autres pathologies auto-immunes musculaires comme le syndrome des anti-synthétases peuvent aussi présenter une pathologie périmysiale proche de la DM. Au cours de la DM, il a été montré que de nombreux gènes activés par l’IFN-I étaient transcrits dans le muscle des patients. Parmi eux, myxovirus resistance A (MxA), retinoic acid-inducible gene I (RIG-I) et interferon-stimulated gene 15 (ISG-15) sont des gènes dont l’expression a pu être détectée à l’échelle protéique. Objectif tester la valeur diagnostique des immunomarquages musculaires MxA, RIG-I et ISG-15 pour le diagnostic de DM. Matériels et méthodes Les immunomarquages pour la détection des protéines MxA, RIG-I et ISG-15 ont été réalisés sur biopsie musculaires de DM ( n = 40). Le diagnostic de DM a été retenu après au moins un an de suivi devant l’existence de (i) signes dermatologiques et (ii) signes histologiques musculaires compatibles avec une DM (iii) en présence ou non d’Ac spécifiques de DM. Des biopsies musculaires de patients atteints d’autres myosites ou de dystrophies musculaires ont été utilisées comme contrôles ( n = 86). Résultats Ont été analysés quarante biopsies DM (anti-Mi-2, n = 6 ; anti-NXP2, n = 13 ; anti-TIF-1γ, n = 10 ; anti-MDA5, n = 10 ; et anti-SAE, n = 1) dont 8 présentaient un cancer associé et 15 étaient des DM juvéniles. Comme contrôles, ont été étudiés 54 syndromes anti-synthétases (anti-Jo-1, n = 30 ; anti-PL-7, n = 4 ; anti-PL-12, n = 4 ;anti-OJ, n = 10 ; anti-EJ, n = 5 ; etanti-KS n = 1), 9 myopathies nécrosantes auto-immunes (anti-SRP, n = 4 ; et anti-HMGCR, n = 15), 5 myosites à inclusions et 7 dystrophies musculaires (dysferlinopathie, n = 4 ;et dystrophinopathie, n = 3). Un marquage sarcoplasmique MxA était observé dans 78 % des cas de DM alors qu’aucun contrôle n’a été positif. La sensibilité du marquage MxA était donc 78 % et la spécificité 100 % pour le diagnostic de DM. Alors que la sensibilité du test MxA varie de 67 % à 100 % selon la présence des anti-Mi-2, NXP2, ou TIF-1γ, elle n’est que de 50 % pour les DM anti-MDA5. Hormis pour le DM MDA5, la sensibilité du marquage MxA était supérieure à celle de la présence de l’atrophie périfasciculaire (Se = 56 %). Comparativement au marquage de RIG (Se = 15 %), la sensibilité du marquageMxA était sensiblement meilleure. De même, le marquage d’ISG-15 était moins performant pour le diagnostic par manque de spécificité. La protéine ISG-15 était détectable dans certain cas de DM, mais elle était aussi observée dans la plupart des contrôles. Conclusion La détection en immunohistochimie de la protéine MxA est un test diagnostic sensible et spécifique pour le diagnostic de DM, meilleur que le critère diagnostique d’atrophie périfasciculaire. [ABSTRACT FROM AUTHOR]