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Noonan syndrome (NS) is a relatively common developmental disorder characterised by the association of craniofacial abnormalities, congenital heart defects, short stature and skeletal abnormalities, variable developmental delay/learning disability, and predisposition to certain cancers. NS is caused by germline mutations in genes encoding components or regulators of the RAS/mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway. Although abnormalities in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis have long been reported in NS patients, there is only scarce published data on this subject. Puberty is usually delayed of about two years for both boys and girls with NS. However, in the majority of patients, it starts spontaneously suggesting a normal hypothalamic - pituitary input. The lower fat mass usually observed in NS patients may influence the timing of puberty. Although there is almost no reliable data on this issue, it is usually considered that fertility is not affected in NS females. In contrast, primary testicular insufficiency, predominant on Sertoli cell function, is reported in NS males. However, the exact frequency of infertility in adult males is unknown. More generally, although the features of NS are well described during childhood, little is known about the progression of the disease in adulthood. Prospective long-term follow-up studies are required to further investigate gonadal function and fertility in NS adults and to clarify the long-term follow-up of these patients.

Tall stature is statistically defined as a height standard deviation score (SDS) above 2 for a given age, sex and population group. The most common cause of tall stature is constitutional (often familial) tall stature. However, underlying endocrine or genetic disorders must be considered as some of them may require specific treatment or management. In constitutional tall stature, healthy children are referred to discuss treatment aiming at reducing adult height. The indications of treatment are rare and usually discussed in girls with extremely tall stature (height SDS>4, corresponding to 185cm in girls). The treatment options for tall children are limited and concerns have been raised about their long-term safety. Indeed, recent studies have suggested that high-dose estrogens in adolescent girls may be associated with an increased risk of infertility, as well as increased risk of cancer. Surgical epiphysiodesis has also been reported to reduce adult height but this invasive procedure in healthy children can be questionable and further data on its safety profile are required.

Objectif Les mutations « gain de fonction » dans le gene Ptpn11 codant pour SHP2 sont responsables du syndrome de Noonan (SN), une maladie genetique rare caracterisee par de multiples defauts developpementaux, notamment un retard de croissance, des cardiopathies et des desordres myeloproliferatifs. SHP2 est une tyrosine phosphatase qui regule des voies de signalisation majeures (MAPK, PI3K), jouant ainsi des roles pleiotropiques dans le developpement, l’homeostasie et le metabolisme. Si les consequences developpementales induites par les mutations de SHP2 responsables du SN sont bien connues, leur impact sur le metabolisme n’a jamais ete etudie. Methode L’etude a ete realisee sur un modele murin du SN (Ptpn11D61G/+), portant a l’etat heterozygote la mutation D61G, frequemment retrouvee chez les patients, ainsi que sur une cohorte de patients. Resultats Nous avons mis en evidence un phenotype metabolique inattendu, associant une adiposite reduite et une intolerance au glucose/resistance a l’insuline, aussi bien dans le modele murin que chez les patients. Bien qu’elles ne presentent aucun signe de lipotoxicite, les souris SN developpent une inflammation de leurs tissus metaboliques. Une transplantation de moelle osseuse ou une depletion des macrophages par du clodronate permettent de normaliser l’intolerance au glucose. Conclusion Nous avons identifie un phenotype metabolique original qui decouple la resistance a l’insuline provoquee par l’inflammation de l’aspect adiposite. Ceci ouvre de nouvelles perspectives dans la physiopathologie du SN et, au-dela du contexte des maladies rares, dans la comprehension des mecanismes impliques dans les maladies metaboliques.

Objectif L’hypothyroidie congenitale est associee pour 30 % des cas a un trouble de l’hormonosynthese. Des mutations homozygotes dans les genes DUOX2, TPO, TG, NIS, Pendrine, DUOXA2 et DEHAL1 sont classiquement rapportees. Pour autant, l’analyse exhaustive de ces genes est delicate. Nous avons developpe l’approche NGS pour un panel de 18 genes associes aux dysthyroidies congenitales et rapportons une annee d’exploration des HC avec glande en place. Materiel et methodes Nous avons teste l’ADN leucocytaire de 30 enfants presentant une hypothyroidie congenitale avec glande en place (HCGP), (donnees hormonales et d’imagerie disponibles) sur la puce NGS diagnostique developpee. Resultats Sur les 30 enfants explores, 16 (55 %) presentaient une ou plusieurs anomalies dans les genes de l’hormonosynthese thyroidienne. Les mutations etaient retrouvees soit homozygotes soit heterozygotes composites dans les genes TG, DUOX2, TPO ou SLC5A5 pour 9 enfants (56 %). Pour 5 autres (31 %), des mutations heterozygotes dans deux genes differents de la voie de synthese hormonale etaient identifiees. Enfin, dans 2 cas, une mutation heterozygote dans le gene TG representait la seule anomalie de la voie de l’hormonosynthese. Discussion L’exploration exhaustive des genes de la voie de l’hormonosynthese thyroidienne par la technique NGS a permis de mettre en evidence des mutations dans les genes classiquement explores pour 55 % des enfants avec HCGP. Pour la moitie d’entre eux, nous avons identifie des mutations touchant 2 voies differentes de la synthese hormonale : ceci remet en cause nos connaissances sur les troubles de l’hormosynthese thyroidienne et explique peut-etre l’heterogeneite phenotypique observee chez ces enfants HCGP.

Introduction L’hyperthyroidie familiale non auto-immune (HFNA) est une pathologie rare liee a des mutations activatrices du recepteur de la TSH. Observations Nous rapportons une nouvelle famille d’HFNA avec des patients sur 3 generations : le cas index a ete diagnostique a 19 mois, devant une hyperthyroidie severe avec tachysystolie, avance staturale et hypotrophie, avance de maturation osseuse, craniostenose, agitation psychomotrice avec retard moteur, exophtalmie discrete, et goitre vasculaire. Les examens confirmaient l’hyperthyroidie (T3L > 20 pg/mL, T4L : 52 pg/mL, TSH : 0,005 μU/mL) sans Ac anti-recepteur de la TSH. Sa sœur ainee, âgee de 4 ans, presentait un tableau clinique et hormonal de thyreotoxicose moins severe. Des doses importantes de thiamazole ont permis de controler l’hyperthyroidie avant thyroidectomie totale chez les deux fillettes. Leur pere traite medicalement a 16 ans pour une hyperthyroidie recidivante, a ete opere a 21 ans revelant un carcinome papillaire in situ. La grand-mere paternelle avait eu une thyroidectomie partielle a 27 ans, puis une thyroidectomie totale devant une cardiothyreose. Une insuffisance mitrale moderee est retrouvee chez les 4 membres de cette famille. Discussion Une mutation germinale heterozygote de l’exon 10 du gene du recepteur a la TSH (7 domaines transmembranaire) a ete identifiee chez les 4 membres de cette famille : mutation C678 W avec substitution d’une cysteine par un tryptophane. Les etudes fonctionnelles in vitro ont permis de confirmer le role de cette mutation dans l’activation constitutive du recepteur de la TSH et donc responsable du phenotype thyroidien de ces patients.

Resume Objectif Un nouveau dispositif d’injection electronique, l’Easypod™, a ete developpe pour administrer l’hormone de croissance. Cette etude a evalue l’utilisation de ce dispositif dans la pratique courante. Materiels et methodes Nous rapportons les resultats obtenus du bras francais (un seul site) d’une etude internationale ouverte non controlee. Les patients sont des enfants utilisant deja, ou sur le point d’utiliser, la therapie par l’hormone de croissance. Les enfants ont utilise le dispositif Easypod™ pendant 60 jours. Les principales mesures du resultat sont l’impression qualitative generale produite par le dispositif chez les patients ou, le cas echeant, les parents et l’evaluation de l’utilite des caracteristiques du dispositif apres 15 jours d’utilisation, evaluee au moyen d’un questionnaire. Resultats Au quinzieme jour, tous les participants (20/20) ont indique qu’ils avaient une « bonne » ou « tres bonne » impression du dispositif Easypod™. Tous les participants ont indique par un score si l’affichage du medicament restant dans la cartouche, la posologie preprogrammee, les instructions sur ecran et la fixation automatique de l’aiguille etaient « utiles » ou « tres utiles ». Les signaux sonores/visuels du dispositif et la profondeur et la vitesse d’injection adaptees a chaque patient ont chacun etaient cotes comme « utiles » ou « tres utiles » par 19/20 participants et le detecteur cutane, la vitesse d’insertion de l’aiguille adaptee a chaque patient et la confirmation de l’injection de la dose ont, chacun aussi, ete cotes de la sorte par 18/20 participants. L’affichage electronique de la date et de l’heure de la derniere injection et l’historique de la dose ont ete juges « utiles » ou « tres utiles » par 17/20 et 15/20 participants, respectivement. Au soixantieme jour, 17/17 repondants ont exprime qu’ils prefereraient continuer a utiliser le dispositif. Conclusions Ces resultats prouvent que les caracteristiques de l’Easypod™ sont considerees comme utiles dans la pratique systematique et que la majorite des participants ont exprime le desir de continuer a utiliser le dispositif.

Introduction L’hypothyroidie congenitale (HC) a une incidence rapportee entre 1/2000 et 1/4000. Classiquement les dysgenesies (DG) representent 80/85 %. Les donnees recentes de la litterature montrent une baisse relative de cette prevalence. Objectif Calculer l’incidence de l’HC en Midi-Pyrenees % de formes transitoires (HCT) des DG et troubles de l’hormonosynthese (TH). Materiel et methode Analyse retrospective des dossiers de tous les nouveau-nes (NN) depistes par TSH au buvard, confirmes et traites sur la region au vu des recommandations (Beltrao 2010). Reevaluation des enfants traites avec glande en place (GP) apres 2 ans (test au perchlorate et biologie moleculaire orientee). Resultats Cent NN (62 % filles) confirmes pour une HC ont ete inclus sur 9 ans, soit une incidence moyenne de 1/2828. Ils se repartissent en 51 DG (61 % ectopie, 35 % athyreose et 4 % hypoplasie) et 49 GP. La reevaluation confirme 20 % TH et 29 % HCT : incidence calculee des formes definitives a 1/3983. Onze pour cent de malformations associees aux GP. Confirmation moleculaire identifiee chez 12/20 des TH. Dans HCT, 2/3 des NN ont ete exposes en perinatal aux antiseptiques iodes. Discussion L’incidence actualisee de l’HC en Midi-Pyrenees est proche de l’incidence nationale mais la proportion de glande en place est superieure a l’attendu, meme apres restriction aux HCP. Les formes transitoires proches de 30 % pourraient en partie etre evitees par l’application de recommandations de non-utilisation de produits iodes chez le NN.