Search

Les données sur les adénomes hypophysaires/PitNETs opérés durant la grossesse sont peu nombreuses et il n’existe pas d’étude les comparant à des adénomes opérés chez des femmes non enceintes.

This article has been withdrawn at the request of the author(s) and/or editor. The Publisher apologizes for any inconvenience this may cause.

Le syndrome d’interruption de la tige pituitaire (STIP) est une anomalie congénitale de l’hypophyse caractérisée par une tige pituitaire fine ou interrompue, une hypophyse postérieure ectopique ou absente et/ou une antéhypophyse hypoplasique ou absente. Il est habituellement révélé par un retard de croissance s’accompagnant souvent d’impubérisme. La cause en est inconnue.

Cette revue fait le point sur un certain nombre de données récentes concernant les craniopharyngiomes et particulièrement leur pathogénie et les stratégies thérapeutiques présentées lors du dernier congrès de 2014 de l’Endocrine Society. Les craniopharyngiomes sont des tumeurs épithéliales rares, prenant naissance au niveau de la tige pituitaire ou de l’hypophyse. Deux sous-types histologiques peuvent être distingués : un type adamantinien, rencontré surtout chez l’enfant, et un second type, papillaire, survenant presque exclusivement chez les adultes. En plus des différences histologiques, à ces deux sous-types correspondent des anomalies moléculaires spécifiques, récemment identifiées et pouvant représenter de nouvelles cibles thérapeutiques. Malgré la bénignité de ces lésions, ces tumeurs s’accompagnent d’une morbidité non négligeable, liée au développement de la tumeur elle-même et/ou à son traitement et d’une mortalité pouvant atteindre neuf fois celle de la population générale. Parmi les complications, l’obésité hypothalamique en est la plus fréquente et sa physiopathologie complexe complique sa prise en charge. Une exérèse tumorale extensive doit être tentée en cas de tumeur localisée, mais de plus en plus d’arguments plaident pour une chirurgie partielle, respectant l’hypothalamus, associée ou non à une radiothérapie, en cas d’envahissement de l’hypothalamus par le craniopharyngiome. Une prise en charge multidisciplinaire, incluant en particulier un neurochirurgien de référence dans cette pathologie, adaptée à la présentation du craniopharyngiome doit être initiée dès le diagnostic pour améliorer le pronostic de ces tumeurs.

Les mutations du récepteur des androgènes (RA) sont responsables du syndrome d’insensibilité aux androgènes (SIA) dont le phénotype clinique varie d’une gynécomastie et/ou infertilité dans les formes légères (MAIS) à une féminisation complète dans les formes sévères (CAIS).

L’envahissement des sinus caverneux par les tumeurs hypophysaires compromet la guérison par le traitement chirurgical. Les approches pharmacologiques sont peu efficaces sur les portions intracaverneuses des tumeurs, des thérapies ciblées seraient utiles. Cependant, les mécanismes de l’envahissement des sinus caverneux ne sont pas connus. Notre objectif est d’identifier les acteurs moléculaires responsables de l’invasion du sinus caverneux par les tumeurs hypophysaires gonadotropes.

Changes in plasma variables as a result of liver damage induced by ethylene glycol (group A) or D-galactosamine (group B) and of muscle damage induced by doxycycline were compared.Plasma bile acid concentration was both a specific and a sensitive indicator of liver disease. Another specific, but less sensitive indicator of liver disease was 7-GT. Plasma AS AT activity was the most sensitive indicator of disease of the liver, but was not specific, since increased ASAT activities were also seen during muscle disease. ALAT activity was slightly more sensitive to liver damage than 7-GT, but was also not specific, being increased also after muscle damage. Plasma GLDH activity was increased only as a result of extensive liver necrosis. AP activity was of no value for detecting liver disease in the pigeon.CK activity was specific for muscle injury, though the activities of ALAT, ASAT and LD were also increased. Because of its long elimination half-life, increased ALAT activity persisted for 9 days after muscle damage, whereas CK activity returned to reference values within 3 days.LDH was a poor indicator of damage to liver and muscle, despite its relatively high tissue concentrations in both tissues. The rapid disappearance rate of LDH from plasma probably explains this observation.

A description is given of the pathomorphology and pathomorphogenesis of a bacterial infection of the proventriculus of canaries.The cause appeared to be a large, rod-shaped, Grampositive bacterium, in which no spore formation could be observed.Cultivation in vitro has not as yet been achieved.Thirty % of the 30 canaries examined contained this bacterium in the proventriculus. In the rest of the digestive tract much smaller numbers were found.The bacteria were associated with a proliferative inflammatory reaction in the proventriculus. The infected proventriculi had an increased pH and an altered synthesis of mucopolysaccharides.The coilin layer of the gizzard was thinner in the infected canaries than in the control group, possibly as a result of the increased pH in the proventriculus.

A case of cryptococcosis in a guineapig with lesions confined to the dorsum of the nose is described. Results of clinical, postmortem and histological examination are discussed. The diagnostic and therapeutic possibilities and problems of cryptococcosis are mentioned.

L’hypercalcémie est une manifestation paranéoplasique classique de certains cancers mais elle est rarement révélatrice d’une tumeur neuroendocrine (TNE).

La gastroparésie réfractaire est une complication rare du diabète et s’accompagne d’un retentissement important sur la qualité de vie. L’obésité a été identifiée comme un facteur prédictif de symptômes dans la gastroparésie diabétique et la perte de poids pourrait améliorer les signes cliniques. Le bypass gastrique en Y a ainsi été proposé comme option thérapeutique pour la gastroparésie réfractaire chez ces patients obèses.

In 2 gulneapigs umbilicated tumours localized in the subcutis were diagnosed as trichofolliculomas. Histopathological examination revealed easily recognizable groups of abortive hair follicles arranged around a complex central space. A 3rd case was a sebaceous gland adenoma, also situated in the subcutis.

L’acromégalie est caractérisée par l’absence de freinage de l’hormone de croissance (growth hormone, GH) dans le test de l’hyperglycémie provoquée par voie orale. Un sous-groupe de patients acromégales présente non seulement un freinage insuffisant, mais aussi une augmentation paradoxale de la GH plasmatique suite à l’hyperglycémie, dont les mécanismes moléculaires ne sont pas connus. Par analogie avec le syndrome de Cushing dépendant de l’alimentation, cette réponse paradoxale pourrait être secondaire à l’expression illégitime du récepteur de GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide, GIPR). Nous avons analysé l’expression de GIPR dans 41 échantillons d’adénomes somatotropes, dont 10 provenaient de patients avec une réponse paradoxale. Treize échantillons expriment des transcrits de GIPR (adénomes GIPR+), dont dix proviennent des patients avec une réponse paradoxale (100 %). Des mutations somatiques de GNAS1 sont trouvées dans 11 adénomes, exclusivement les GIPR−. La CGH-array montre une duplication du locus GIPR dans 5 adénomes GIPR+. Ce gain génomique est confirmé par DNA-FISH, qui retrouve 3 à 4 copies de GIPR dans les noyaux des cellules somatotropes GIPR+. Le RNA-FISH, qui visualise l’ARN naissant dans les noyaux interphasiques, met en évidence l’expression de GIPR à partir d’un seul allèle dans les adénomes GIPR+. L’exploration des mécanismes responsables de cette activation transcriptionnelle monoallélique de GIPR est en cours. En conclusion, l’expression illégitime du GIPR dans certains adénomes somatotropes explique le phénotype particulier des patients acromégales avec réponse paradoxale de GH à l’hyperglycémie. L’expression de GIPR pourrait représenter un évènement moléculaire capable de promouvoir la tumorigenèse dans les adénomes somatotropes non mutés pour GNAS1.

Le syndrome de Cushing dépendant de l’alimentation est dû à l’expression illégitime du glucose-dependent insulinotropic peptide receptor(GIPR) dans les adénomes ou dans les hyperplasies surrénaliennes. Les mécanismes moléculaires conduisant à l’expression ectopique du GIPR dans les lésions surrénaliennes, qui confèrent une sensibilité anormale au GIP, ne sont pas connus. Nous avons analysé 16 échantillons surrénaliens obtenus à partir de 14 patients présentant un syndrome de Cushing GIP-dépendant et d’un patient avec un hyperaldostéronisme GIP-dépendant. Le RNA FISH, permettant de visualiser l’ARN naissant dans les noyaux interphasiques, a mis en évidence une expression monoallélique du GIPR dans l’ensemble des échantillons. Le pyroséquençage n’a pas identifié d’anomalies de méthylation du promoteur de GIPR. La CGH-array a identifié des duplications de la région 19q13.32 contenant le gène GIPRdans 3 échantillons. Le séquençage de nouvelle génération Mate-Pairet le ADN FISH ont montré dans 2 adénomes que les régions dupliquées étaient réarrangées avec d’autres régions chromosomiques. La juxtaposition avec des séquences régulatrices en cis, comme des éléments de réponse aux glucocorticoïdes, dans ce nouvel environnement génomique conduit à l’expression anormale de l’allèle transloqué du GIPR dans les cellules adénomateuses et in vitro dans les cellules H295R. En conclusion, nous démontrons pour la première fois, que l’expression illégitime du GIPR dans les lésions surrénaliennes des patients avec syndrome de Cushing dépendant de l’alimentation provient systématiquement d’un seul allèle du gène. Cette expression monoallélique du GIPR est due dans certaines lésions à des réarrangements chromosomiques créant un nouvel environnement génomique favorable à son expression.

La physiopathologie des adénomes somatotropes est encore mal connue. Les anomalies cytogénétiques peuvent représenter des mécanismes alternatifs de la tumorigenèse dans les adénomes somatotropes non-mutés pour GNAS. Nous avons réalisé une analyse pangénomique haute résolution par CGH-array de 43 adénomes hypophysaires provenant de patients atteints de gigantisme ou d’acromégalie. Nous avons identifié deux groupes de tumeurs en fonction de leur instabilité génomique : les tumeurs à faible altération du nombre de copies (<12 % du génome, 63 % des tumeurs) et celles à forte altération du nombre de copies (24–45 % du génome, 37 % des tumeurs). Les anomalies les plus fréquentes correspondent surtout à des altérations chromosomiques extensives, intéressant les bras complets des chromosomes. Les adénomes mutés pour GNAS appartiennent exclusivement au groupe à faible altération chromosomique. Deux tumeurs présentent des réarrangements chromosomiques complexes avec une signature typique de chromothripsis ; une provenant d’un patient muté pour AIP et l’autre d’un patient atteint de gigantisme sporadique. Le séquençage de l’ARN de ces deux échantillons a identifié 17 transcrits de fusion, dont la plupart résulte de réarrangements chromosomiques liés au chromothripsis. L’analyse par ADN FISH de ces échantillons a démontré une architecture sous-clonale complexe incluant jusqu’à six populations cellulaires différentes. Ainsi, nous démontrons une grande hétérogénéité inter- et intra-tumorale dans les tumeurs somatotropes. Il reste à déterminer, si les altérations chromosomiques jouent un rôle pro-actif dans l’étiopathogénie des tumeurs hypophysaires sans mutation de GNAS ou si elles ne sont qu’un « ballaste » cytogénétique accumulé au cours de « l’histoire » des adénomes.

Les mutations d’AIPprédisposent aux adénomes hypophysaires, majoritairement somatotropes et chez le sujet jeune. Le rôle d’AIP dans le fonctionnement de l’axe somatotrope et la tumorigenèse hypophysaire reste toutefois mal connu. Les souris Aip+/–constituent le seul modèle physiopathologique in vivo décrit mais, en dehors de l’identification d’adénomes hypophysaires à l’histologie, leur phénotype a été peu caractérisé. Nous avons comparé la croissance somatique, la composition corporelle et la sécrétion de GH de souris mâles sauvages et Aip+/–suivies longitudinalement de 3 à 12 mois. Le poids des jeunes souris Aip+/–est supérieur à celui des souris sauvages, sans différence de taille naso-anale. Les animaux Aip+/–de 3 et 12 mois présentent une diminution de la masse grasse et une augmentation de la masse maigre suggérant un effet de la GH. L’analyse de la pulsatilité de GH sur 6h a montré une sécrétion accrue chez les souris Aip+/–de 12 mois par rapport aux souris sauvages, sans différence entre les taux d’IGF-I. La sécrétion de GH induite par la GHRH ex vivo ainsi que l’expression des transcrits hypophysaires de GH et des transcrits hypothalamiques de GHRH sont plus élevées chez les souris Aip+/–de 3 mois que chez les souris sauvages. En conclusion, les souris Aip+/–ne présentent pas de gigantisme ni d’acromégalie évidents aux âges étudiés. Contrairement à la pathologie humaine, le développement tumoral est tardif. La réponse accrue à la GHRH ainsi que sa surexpression hypothalamique suggèrent toutefois une hyperplasie somatotrope précédant l’apparition des adénomes, actuellement recherchée par immunohistochimie.

Une mutation activatrice de GPR101, p.E308D, a été récemment décrite dans une cohorte internationale de 248 patients présentant une acromégalie sporadique. Parmi les 11 (4,4 %) patients ayant une mutation somatique, 3 (1,2 %) patients avaient également une mutation germinale. Ces mutations n’ont pas été recherchées chez les patients ayant d’autres types histologiques d’adénome hypophysaire. L’objectif de ce travail était d’étudier la prévalence des mutations germinales de GPR101 dans une cohorte de patients non sélectionnés, avec un adénome hypophysaire sporadique, suivis au CHU de Bicêtre. L’ADN génomique de 776 patients, dont 263 avec une acromégalie, 256 avec un prolactinome, 165 avec un adénome non fonctionnel, 68 avec un adénome corticotrope, 14 avec un adénome thyréotrope et 10 avec un adénome non déterminé, a été séquencé pour GPR101 et AIP. La mutation p.E308D de GPR101 a été retrouvée chez 3 patients acromégales (1,1 %, p=0,0348 versusla population générale), 2 patients avec un adénome corticotrope (2,9 %, p=0,0005 versusla population générale) et un patient avec un adénome non fonctionnel (0,6 %, NS). Nous avons identifié des variants rares de GPR101, non décrits dans la base de données ExAC, chez un patient acromégale (p.D366E) et deux patients avec un prolactinome (p.T325I et p.P432S). Aucun patient n’est muté à la fois pour GPR101 et AIP. En conclusion, la mutation germinale p.E308D et les variants rares de GPR101 sont non seulement retrouvés chez une minorité des patients acromégales, mais également chez un petit nombre de patients avec d’autres types histologiques d’adénome hypophysaire, suggérant un rôle de GPR101 dans la tumorigenèse hypophysaire.