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This manuscript aims to analyze the brazilian profile of self-medication during the COVID-19 pandemic and to collect sociodemographic informations related to the self-medication. Therefore, it was necessary to investigate the concept of what participants understand about self-medication, in addition to examining what type of medication is used by those who self-medicated and it’s side effects. A research was carried out from August 3 to September 30, 2020. The samples were centered on who lived in Brazil. The interviewees should be at least 18 years old. The study included people from the general population. The data collection took place through an online questionnaire, because at that time the presential interviews should be avoided due to the continuous lockdown. To collect data from 1000 participants for this research. The drugs that prevailed belong into the class of vitamins and, secondly, Ivermectin. The indication of self-medication by family members was enhanced. The highest rates of reported side effects were intestinal colic and discomfort. The act of self-medication in Brazil was worrying in the pandemic period caused by COVID-19. Furthermore, it is important to emphasize that the population becomes aware and discerning about the sources of information that discuss the medications, thus avoiding hasty decisions that can be more harmful. Este manuscrito buscó identificar el perfil brasileño de la automedicación en la pandemia de COVID-19 y recopilar información sociodemográfica relacionada con el uso de la automedicación. Para ello, se investigó el concepto que los participantes entienden sobre la automedicación, además de examinar el tipo de medicación que utilizan quienes se automedican y sus efectos secundarios. Se realizó una encuesta del 3 de agosto al 30 de septiembre de 2020. Los participantes deben tener una edad mínima de 18 años. Las muestras se centraron en quienes vivían en Brasil. La encuesta incluyó a personas de la población general. La recolección de datos se realizó a través de un cuestionario en línea, ya que en ese período se deben evitar las entrevistas cara a cara debido al bloqueo continuo. Se recopilaron datos de 1000 participantes para esta investigación. Los medicamentos que prevalecieron son de la clase de vitaminas y, en segundo lugar, la ivermectina. Se destacó la indicación de automedicación por parte de los familiares. Las tasas más altas de efectos secundarios registrados fueron calambres intestinales y malestar. La práctica de la automedicación en Brasil resultó ser una preocupación durante el período de la pandemia causada por COVID-19. Por tanto, es importante que la población conozca y sea juiciosa sobre las fuentes de información que se discuten sobre los medicamentos, evitando así decisiones apresuradas que podrían resultar más perjudiciales. Este manuscrito buscou a identificação do perfil brasileiro de automedicação na pandemia de COVID-19 e a reunião de informações sociodemográficas relacionadas ao uso da automedicação. Para tanto, foi investigado o conceito que os participantes depreendem sobre a automedicação, além de examinar qual o tipo de medicamento utilizado por quem se automedicou e seus efeitos colaterais. Foi realizada uma pesquisa no período de 03 de agosto a 30 de setembro de 2020. Os participantes deveriam apresentar uma idade mínima de 18 anos. As amostras estavam centradas em quem residia no Brasil. A pesquisa incluiu pessoas da população em geral. A coleta de dados se deu através de um questionário online, pois no referido período, as entrevistas presenciais deveriam ser evitadas devido ao contínuo lockdown. Coletaram-se dados de 1000 participantes para esta pesquisa. Os medicamentos que prevaleceram são da classe das vitaminas e, em segundo lugar, a Ivermectina. Destacou-se a indicação de automedicação por familiares. Os maiores índices de efeitos colaterais registrados foram cólicas intestinais e mal-estar. A prática da automedicação no Brasil mostrou-se preocupante no período de pandemia provocado pela COVID-19. Sendo assim, é importante que a população esteja atenta e seja criteriosa acerca das fontes de informações que discorrem sobre os medicamentos, evitando assim decisões precipitadas que podem ser mais prejudiciais.

Justicia pectoralis Jacq. (Acanthaceae) leaves currently found in the Brazilian north-east are widely used to treat diabetes, menstrual pains, asthma, and other disorders. This work aimed to identify the phytochemical characterization and biological activities of J. pectoralis leaf extracts. The plant material was ground and the crude extracts were obtained with water or acetone: water (7:3 v/v), yielding aqueous (JPA), and organic (JPO) extracts. Phytochemical characterization was performed by thin-layer chromatography (TLC) and high-performance liquid chromatography (HPLC). Cytotoxicity was assessed by 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) (MTT) assay and trypan blue (TB) exclusion assay in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), BALB/c splenocytes, and neoplastic cells (TOLEDO, K562, DU-145, and PANC-1) at 1, 10, and 100 μg/mL. Antibacterial activity was evaluated using the microdilution test to obtain the minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum bactericidal concentration (MBC). Cytokines, IFN-γ, and IL-17A from culture supernatants of BALB/c mice splenocytes were measured by sandwich ELISA. In the TLC analysis, both JPA and JPO extracts presented coumarin and flavonoids. In addition, HPLC was able to identify coumarin, apigenin, and ellagic acid in both extracts. JPO IC50 was 57.59 ± 1.03 μg/mL (MTT) and 69.44 ± 8.08 μg/mL (TB) in TOLEDO. MIC value of JPO against Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae was 500 μg/mL. JPO (100 μg/mL) significantly inhibited IFN-γ levels (p=0.03). J. pectoralis is a potential candidate to be further investigated as an IFN-γ inhibitory agent and against Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae.

Introduction: Schistosomiasis is an infectious parasitic disease caused by trematodes of the genus Schistosoma, which threatens at least 258 million people worldwide and its control is dependent on a single drug, praziquantel. The aim of this study was to evaluate the anti-Schistosoma mansoni activity in vitro of novel imidazolidine derivatives. Material and methods: We synthesized two novel imidazolidine derivatives: (LPSF/PTS10) (Z)-1-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-4-(4-dimethylaminobenzylidene)-5-thioxoimidazolidin-2-one and (LPSF/PTS23) (Z)-1-(2-chloro-6-fluoro-benzyl)-5-thioxo-4-(2,4,6-trimethoxy-benzylidene)-imidazolidin-2-one. The structures of two compounds were determined by spectroscopic methods. During the biological assays, parameters such as motility, oviposition, mortality and analysis by Scanning Electron Microscopy were performed. Results: LPSF/PTS10 and LPSF/PTS23 were considered to be active in the separation of coupled pairs, mortality and to decrease the motor activity. In addition, LPSF/PTS23 induced ultrastructural alterations in worms, after 24 h of contact, causing extensive erosion over the entire body of the worms. Conclusion: The imidazolidine derivatives containing the trimetoxy and benzylidene halogens showed promising in vitro schistosomicidal activity.

Introduction: Schistosomiasis is an infectious parasitic disease caused by trematodes of the genus Schistosoma, which threatens at least 258 million people worldwide and its control is dependent on a single drug, praziquantel. The aim of this study was to evaluate the anti-Schistosoma mansoni activity in vitro of novel imidazolidine derivatives. Material and methods: We synthesized two novel imidazolidine derivatives: (LPSF/PTS10) (Z)-1-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-4-(4-dimethylaminobenzylidene)-5-thioxoimidazolidin-2-one and (LPSF/PTS23) (Z)-1-(2-chloro-6-fluoro-benzyl)-5-thioxo-4-(2,4,6-trimethoxy-benzylidene)-imidazolidin-2-one. The structures of two compounds were determined by spectroscopic methods. During the biological assays, parameters such as motility, oviposition, mortality and analysis by Scanning Electron Microscopy were performed. Results: LPSF/PTS10 and LPSF/PTS23 were considered to be active in the separation of coupled pairs, mortality and to decrease the motor activity. In addition, LPSF/PTS23 induced ultrastructural alterations in worms, after 24 h of contact, causing extensive erosion over the entire body of the worms. Conclusion: The imidazolidine derivatives containing the trimetoxy and benzylidene halogens showed promising in vitro schistosomicidal activity.

Objetivos: A osteoporose é uma doença comum, que afeta principalmente as mulheres e tem sido associada com o sistema imune. Este estudo objetivou avaliar níveis séricos de citocinas inflamatórias em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, assim como investigar as suas relações com parâmetros clínicos e laboratoriais. Métodos: Este estudo recrutou pacientes com osteoporose pós-menopausa e voluntárias sem a doença, pareadas por idade. Todas as pacientes do grupo com osteoporose e as integrantes do grupo controle passaram pelo exame de mensuração de densidade óssea para diagnosticar a doença e todas responderam a um questionário clínico. Amostras de sangue foram coletadas para as dosagens séricas. As citocinas IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, IL-17A, IL-22, IL-27, IL-29, IL-35 e TNF-α foram dosadas por ensaio imunoenzimático. Resultados: Vinte e nove entre as 52 (55,8%) pacientes com osteoporose pós-menopausa mostraram altos níveis de IL-8, enquanto nenhuma integrante do grupo controle teve valores de IL-8 acima do nível de detecção do kit (p

Fibrosis is recognized as an important feature of many chronic diseases, such as systemic sclerosis (SSc), an autoimmune disease of unknown etiology, characterized by immune dysregulation and vascular injury, followed by progressive fibrosis affecting the skin and multiple internal organs. SSc has a poor prognosis because no therapy has been shown to reverse or arrest the progression of fibrosis, representing a major unmet medical need. Recently, antifibrotic effects of PPARγ ligands have been studied in vitro and in vivo and some theories have emerged leading to new insights. Aberrant PPARγ function seems to be implicated in pathological fibrosis in the skin and lungs. This antifibrotic effect is mainly related to the inhibition of TGF-β/Smad signal transduction but other pathways can be involved. This review focused on recent studies that identified PPARγ as an important novel pathway with critical roles in regulating connective tissue homeostasis, with emphasis on skin and lung fibrosis and its role on systemic sclerosis.

The authors report a case of a 38-year-old HIV-positive woman, with subcutaneous nodules on the thoracic region with 3 months of evolution. Clinical, laboratory, and epidemiological features were evaluated and associated with apparent damage to the T11-T12 vertebrae, identification by imaging tests, positivity in a polymerase chain reaction-based test, and reactivity to the Mantoux tuberculin skin test (PPD-RT 23). The patient was diagnosed with osteoarticular tuberculosis and received treatment for a year, and clinical cure was achieved.

Adaptive immunity has evolved as a very powerful and highly specialized tool of host defense. Its classical protagonists are lymphocytes of the T- and B-cell lineage. Cytokines and chemokines play a key role as effector mechanisms of the adaptive immunity. Some autoimmune and inflammatory diseases are caused by disturbance of the adaptive immune system. Recent advances in understanding the pathogenesis of autoimmune diseases have led to research on new molecular and therapeutic targets. PPARγ are members of the nuclear receptor superfamily and are transcription factors involved in lipid metabolism as well as innate and adaptive immunity. PPARγ is activated by synthetic and endogenous ligands. Previous studies have shown that PPAR agonists regulate T-cell survival, activation and T helper cell differentiation into effector subsets: Th1, Th2, Th17, and Tregs. PPARγ has also been associated with B cells. The present review addresses these issues by placing PPARγ agonists in the context of adaptive immune responses and the relation of the activation of these receptors with the expression of cytokines involved in adaptive immunity.

Background: PPAR agonists improve insulin sensitivity but also evoke weight gain. Results: GQ-16 is a PPAR partial agonist that blocks receptor phosphorylation by Cdk5 and improves insulin sensitivity in diabetic mice in the absence of weight gain. Conclusion: The unique binding mode of GQ-16 appears to be responsible for the compound’s advantageous pharmacological profile. Significance: Similar compounds could have promise as anti-diabetic therapeutics.

Hydantoin (imidazolidine-2,4-dione) is a 2,4-diketotetrahydroimidazole discovered by Baeyer in 1861. Thiohydantoins and derivatives were prepared, having chemical properties similar to the corresponding carbonyl compounds. Some biological activities (antimicrobial, anticonvulsant, schistosomicidal) are attributed to the chemical reactivity and consequent affinity of hydantoinic rings towards biomacromolecules. Therefore, knowledge about the chemistry of hydantoins has increased enormously. In this review, we present important aspects such as reactivity of hydantoins, acidity of hydantoins, spectroscopy and cristallographic properties, and biological activities of hydantoin and its derivatives.

FACEPE A inflamação é compreendida como o processo de defesa do corpo e embora seja uma resposta natural, pode tomar rumos prejudiciais aos organismos mostrando-se envolvida com diversas patologias, inclusive na epilepsia. A epilepsia é o resultado de um desequilíbrio entre neurotransmissores, cujo o principal sintoma é convulsão. O tratamento medicamentoso dessas doenças é acompanhado de vários efeitos colaterais e no caso da epilepsia, pacientes continuam apresentando convulsão mesmo sob terapêutica. Os dois núcleos ativos, ftalimida e tiazolidina, mostram-se promissores frente as atividades anti-inflamatória e anticonvulsivante. Assim, o planejamento dos derivados híbridos tiazolidina-Ftalimida visa contribuir na busca de novos fármacos. Para tal, dez novos derivados, codificados de LPSF/FT’s, foram sintetizados a partir de 3 etapas reacionais. A primeira etapa foi a reação de ciclização que teve como solvente H2O e os reagentes tioureia/ac. tricloroacético. A segunda etapa foi n-alquilação com solvente acetonitrila/metanol e reagentes tiazolidina/ftalmida, obtendo o intermediário LPSF/FT-1. A última etapa foi para obtenção dos compostos finais, através de uma Condensação de Knoevenagel utilizando como solvente o Ácido acético glacial e os reagentes, LPSF/FT-1 e Aldeídos Aromáticos Substituídos. A síntese do intermediário LPSF/FT-1 teve duração média de 3h e redimento(rdt) de 74%. Enquanto os compostos finais, a duração foi entre 4-24h e o rdt variou de 11-87%. Todos tiveram suas estruturas químicas confirmadas através da utilização das técnicas de MALDI/TOF, RMN 1H e 13C e IV com grau de pureza entre 99-100%. Nenhum dos compostos finais se mostrou citotóxico apresentando viabilidade celular maior que 86%. Todos os 9 compostos demonstraram capacidade de modular IFN-gama e IL-17A, sendo os LPSF/FT-40, LPSF/FT-35 e LPSF/FT-38 foram o que tiveram destaque. O LPSF/FT-40 passou para os testes in vivo não demonstrando toxicidade aguda nas concentrações de 300mg/kg e 2000mg/kg. Através do teste de convulsões induzida por pentilenotetrazol, não foi visto a capacidade do LPSF/FT-40 de proteger contra convulsões. Os compostos derivados de tiazolidina-ftalimida demonstram ser moléculas imunomoduladoras em destaque para os LPSF/FT-35, LPSF/FT-38 e LPSF/FT-40. Inflammation is understood as the body's defense process and although it is a natural response, it can take harmful paths to organisms, showing itself to be involved with several pathologies, including epilepsy. Epilepsy is the result of an imbalance between neurotransmitters, the main symptom of which is seizure. The drug treatment of these diseases is accompanied by several side effects and in the case of epilepsy, patients continue to have seizures even under therapy. The two active nuclei, phthalimide and thiazolidine, are promising in the face of anti-inflammatory and anticonvulsant activities. Thus, the planning of thiazolidine-Phthalimide hybrid derivatives aims to contribute in the search for new drugs. To this end, ten new derivatives, encoded in LPSF/FT’s, were synthesized from three reaction steps. The first step was the cyclization reaction that had H2O as solvent and the thiourea/ac. trichloroacetic reagents. The second step was n-alkylation with acetonitrile/methanol solvent and thiazolidine/phthalmide reagents, obtaining the intermediate LPSF/FT-1. The last step was to obtain the final compounds, through a Knoevenagel condensation using glacial acetic acid and the reagents, LPSF/FT-1 and Substituted Aromatic Aldehydes as a solvent. The synthesis of the intermediate LPSF/FT-1 had an average duration of 3 hours and a reduction (rdt) of 74%. As for the final compounds, the duration was between 4-24h and the rdt varied from 11-87%. All of them had their chemical structures confirmed through the use of MALDI/TOF, NMR 1H and 13C and IV techniques with a purity level between 99-100%. None of the final compounds was shown to be cytotoxic with cell viability greater than 86%. All nine compounds demonstrated the ability to modulate IFN-gamma and IL-17A, with LPSF/FT-40, LPSF/FT-35 and LPSF/FT-38 being the highlights. The LPSF/FT-40 passed for in vivo tests, showing no acute toxicity at concentrations of 300mg/kg and 2000mg/kg. Through pentylenetetrazole-induced seizure testing, the ability of LPSF/FT-40 to protect against seizures was not seen. The compounds derived from thiazolidine-phthalimide prove to be immunomodulatory molecules highlighted for LPSF/FT-35, LPSF/FT-38 and LPSF/FT-40.

A síntese de moléculas híbridas é uma estratégia para obtenção de moléculas mais eficientes devido à união de núcleos farmacofóricos sabidamente relacionados a uma atividade farmacológica. Na literatura, existem trabalhos que comprovam a ação anti-inflamatória dos núcleos quinolínicos e tiazolidínicos, sozinhos e associados a outros núcleos. No tratamento para combater a inflamação é utilizado principalmente anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e glicocorticoides, relacionados a efeitos adversos, sendo os principais: dano gastrointestinal e osteoporose, respectivamente. O presente trabalho tem por finalidade o planejamento, síntese e caracterização de novos derivados tiazoquinolínicos – híbrido com núcleo tiazolidínico e quinolínico – a elucidação estrutural dessas moléculas e a modulação de citocinas relacionadas a cascata inflamatória. A elucidação molecular de todos os compostos coube à técnicas de RMN¹H e ¹³C, IV, HPLC e MALDI-TOF/MS. Foram sintetizadas cinco novas moléculas híbridas da série LPSF/ZKD, após a elucidação estrutural das moléculas, três dessas, LPSF/ZKD2, LPSF/ZKD4 e LPSF/ZKD7, nas concentrações de 50μM e 100μM, foram aprovadas com viabilidade superior a 90%, no teste de citotoxicidade pela metodologia MTT. Esses mesmos compostos foram submetidos a testes de modulação das citocinas IFN-γ, IL-17A, IL-6 e IL-10, titulando-as no sobrenadante de cultura de 48h de PBMCs de voluntários sadios, através da técnica de ELISA sanduíche. Na etapa de modulação de citocinas os compostos tiazoquinolínicos parecem reduzir a produção de citocinas IL-10, IL-6, IFN-γ e resultados menos expressivos para a IL-17A, nas duas concentrações, no entanto, não se encontrou significância nos valores de redução, provavelmente em decorrência da baixa amostragem, n=3. Os compostos LPSF/ZKD2 50μM e LPSF/ZKD4 100μM apresentaram melhores resultados de inibição em comparação ao mitógeno (CD3/CD28), sendo para IL-6 - 94% e 96%, enquanto para IFN-γ – 62% e 77%, respectivamente por composto. Sendo assim, por possuir perfil anti-inflamatório, esses compostos podem ser futuramente explorados em ensaios de amostras de PBMCs de pacientes com doenças inflamatórias e testes in vivo em modelo animal para uma melhor avaliação como modulador de citocinas e sua possível intervenção nessas enfermidades. The synthesis of hybrid molecules is a strategy for obtaining more efficient molecules due to the union of pharmacophoric nuclei known to be related to a pharmacological activity. In the literature, there are studies that prove the anti-inflammatory action of the quinoline and thiazolidine nuclei, alone and associated with other nuclei. In the treatment to fight inflammation is mainly used non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and glucocorticoids, related to adverse effects, being the main: gastrointestinal damage and osteoporosis, respectively. The present work aims at the planning, synthesis and characterization of new thiazoquinoline derivatives - thiazolidine and quinoline nucleus hybrid - the structural elucidation of these molecules and modulation of cytokines related to the inflammatory cascade. The molecular elucidation of all compounds was performed by ¹³CRMN and ¹H, IR, HPLC and MALDI-TOF / MS techniques. Five new hybrid molecules of the LPSF/ZKD series were synthesized after the structural elucidation of the molecules, three of them, LPSF/ZKD2, LPSF/ZKD4 and LPSF/ZKD7, at concentrations of 50μM and 100μM, were approved with viability greater than 90% in the MTT cytotoxicity test. These same compounds were subjected to IFN-γ, IL-17A, IL-6 and IL-10 cytokine modulation tests, titrating them to the 48h culture supernatant of PBMCs from healthy volunteers using the sandwich ELISA technique. In the cytokine modulation stage thiazoquinoline compounds appear to reduce the production of IL-10, IL-6, IFN-γ cytokines and less expressive results for IL-17A at both concentrations, however, no significance was found in the values of reduction, probably due to low sampling, n = 3. The compounds LPSF / ZKD2 50μM and LPSF / ZKD4 100μM showed better inhibition results compared to mitogen (CD3 / CD28), being for IL-6 - 94% and 96%, while for IFN-γ - 62% and 77%, respectively per compound. Therefore, due to their anti-inflammatory profile, these compounds may be further explored in PBMC sample assays from patients with inflammatory diseases and in vivo animal model tests for a better evaluation as a cytokine modulator and its possible intervention in these diseases.

FACEPE No ano de 2018 cerca de 18 milhões de novos casos de câncer ocorreram no mundo. Com o envelhecimento da população, a tendência é o aumento dos casos da doença ano a ano. O Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos (LPSF) tem focado em pesquisa e desenvolvimento de novos potenciais fármacos contra o câncer, como por exemplo os derivados das acridinas que atuam dentre outras formas intercalando nos sulcos do DNA e nas enzimas DNA topoisomerases. O LPSF iniciou a linha de pesquisa e desenvolvimento focada na síntese de derivados da ftalimida com as tiazolidinas por hibridização. Assim, com o objetivo de combater o câncer, dez novos derivados tiazoftalimídicos (LPSF FT-2, FT-3, FT-4, FT-6, FT-7, FT-8, FT-9, FT-13, FT-15, FT-18) e oito novos derivados tiazacridínicos (LPSF AA-99, AA-100, AA-102, AA-103, AA-104, AA-109, AA-110, AA-111) foram sintetizados. Inicialmente ocorreram reações por N-alquilação da tiazolidina-2,4-diona (TZD) com o 9-(bromo-metil)acridina em presença de uma base, formando o intermediário LPSF/AA-1A, enquanto aldeídos aromáticos reagiram com ciano acetato de etila por condensação de Knoevenagel formando os intermediários IPs. A reação de adição de Michael entre estes dois intermediários (AA-1A e IPs) formou os derivados tiazacridínicos finais. Por outro lado, os novos derivados tiazoftalimídicos foram sintetizados por duas rotas: a primeira foi por condensação entre os aldeídos aromáticos e o intermediário FT-1 em presença de ácido e acetato de amônio, enquanto a segunda rota foi por adição de Michael entre o FT-1 e os IPs. As estruturas dos compostos foram comprovadas pelas técnicas de espectrometria de massas, infravermelho e ressonância magnética nuclear. Também foram realizados ensaios de citotoxicidade, sendo os compostos tiazoftalimídicos testados em quatro linhagens celulares tumorais: K-562, HL-60, SK-MEL-28, Miapaca, enquanto os derivados tiazacridínicos foram testados em quatro linhagens celulares tumorais: MM1S, Panc-1, PC-3 e HL-60. Os derivados tiazoftalimídicos tiveram rendimento entre 23% e 95%, enquanto os derivados tiazacridínicos apresentaram rendimentos entre 31% e 82%. Um dos compostos, o LPSF/ FT-9 com presença do radical (3-fenil-1H-pirazol), apresentou atividade citotóxica na linhagem K-562 (59,11±4,48 μM). Dados in silico mostraram que os compostos AAs são pouco solúveis em água. Portanto, outros ensaios biológicos podem ser realizados com os novos derivados para averiguar se algum deles tem potencial terapêutico. In the year 2018 about 18 million new cases of cancer occurred in the world. With the new technologies and aging of the population, the tendency is increase of the cases of the disease year by year. The Laboratory of Planning and Synthesis of Pharmaceuticals (LPSF) has focused on research and development of new drugs mainly focused on the fight against cancer, such as the acridine derivatives that act among other ways intercalating in the grooves of the DNA and in the DNA topoisomerases enzymes. LPSF has initiated a research and development line focused on the synthesis of phthalimide derivatives with thiazolidines by hybridization. Thus, in order to combat cancer, ten new thiazophthalimide derivatives (LPSF FT-2, FT-3, FT-4, FT-6, FT-7, FT-8, FT-9, FT-13, FT-15, FT-18) and eight new thiazacridinic derivatives (LPSF AA-99, AA-100, AA-102, AA-103, AA-104, AA-109, AA-110, AA-111) were synthesized. Initially, reactions by N-alkylation of thiazolidine-2,4-dione (TZD) with 9-(bromomethyl)acridine occurred in the presence of a base, forming the intermediate AA-1A, while aromatic aldehydes were reacted with ethyl cyanoacetate by Knoevenagel condensation to form the IPs intermediates. The Michael addition reaction between these two intermediates (AA-1A and IPs) formed the final thiazacridine derivatives. On the other hand, novel thiazophthalimide derivatives were synthesized by two routes: the first was by condensation between the aromatic aldehydes and the FT-1 intermediate, in the presence of acetic acid and ammonium acetate, while the second route was by Michael addition between FT-1 and IPs. The structures of the compounds were proven by mass spectrometry, infrared and nuclear magnetic resonance techniques. Cytotoxicity assays were also performed, and the thiazophthalimides compounds were tested in four different tumor lines: K-562, HL-60, SK-MEL-28, Miapaca, while thiazacridine derivatives were tested in four tumor cell lines: MM1S, Panc-1, PC-3 and HL-60. Thiazophthalimide derivatives yielded between 23% and 95%, while thiazacridine derivatives yielded between 31% and 82%. One of the compounds, LPSF / FT-9 with the presence of the radical (3-phenyl-1H-pyrazole), showed cytotoxic activity in the K-562 strain (59.11 ± 4.48 μM). In silico data showed that AAs compounds are poorly soluble in water. Therefore, other biological assays can be performed with the new derivatives to investigate if any of them have therapeutic potential.

FACEPE As tiazolidinadionas (TZDs) são agonistas dos Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxissoma gama (PPARγ), utilizados no tratamento da diabetes mellitus, melhoram a resistência à insulina e são eficazes na prevenção da progressão de doença renal em diferentes modelos experimentais. Esta proteção parece ser secundária ao efeito anti-inflamatório das TZDs. Infelizmente, estes ligantes também apresentam efeitos indesejáveis, tais como ganho de peso, edema e cardiotoxicidade. No Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos (LPSF) foi desenvolvido um promissor agonista parcial de PPARγ, o LPSF GQ-16, que apresenta atividade antidiabética semelhante a outras TZDs, mas sem induzir ganho de peso ou edema. Nesse sentido, este trabalho teve como finalidade o estudo de fatores de influência da síntese do LPSF GQ-16, analisando quais fatores influenciam de maneira positiva ou negativa no rendimento final da reação, para que futuramente este produto possa ser escalonado com os riscos minimizados. Neste estudo foi realizado um planejamento fatorial a fim de se analisar três fatores de influência no rendimento da síntese com um reduzido número de experimentos, sendo estes fatores a quantidade de solvente, quantidade de catalisador e tempo de reação. Com o resultado dos rendimentos das sínteses, foi realizado uma análise estatística a fim de se saber quais Efeitos Individuais ou Efeitos de Interação influenciam no rendimento final da síntese do LPSF GQ-16. Após as análises, apenas o Efeito Individual um, no caso a quantidade de solvente reduzida, influenciou de maneira positiva no rendimento final das sínteses, enquanto os outros dois Efeitos Individuais e os Efeitos de Interação não influenciam no rendimento da síntese. Posteriormente, com os produtos obtidos neste projeto, serão realizados ensaios toxicológicos, estudos de formulação e ensaios clínicos, já que para tais ensaios é requerido grande quantidade do composto. Thiazolidinediones (TZDs) are agonists of Peroxisome Gamma Proliferator Activated Receptors (PPARγ), used in the treatment of diabetes mellitus, improve insulin resistance and are effective in preventing the progression of renal disease in different experimental models. This protection seems to be secondary to the anti-inflammatory effect of TZDs. Unfortunately, these binders also have undesirable side effects, such as weight gain, edema and cardiotoxicity. A promising partial agonist of PPARγ, the LPSF GQ-16, was developed in the Laboratory of Planning and Synthesis of Pharmaceuticals (LPSF), which shows similar anti-diabetic activity to other TZDs, but without inducing weight gain or edema. In this sense, the purpose of this work was to study the systhesis influence factors of LPFS GQ-16, analyzing which factors influence positively or negatively the final reaction yield, so that in the future this product can be scaled with minimized risks. A factorial design was done in order to analyze three influence factors in the yield of the synthesis with a small number of experiments, being these factors the amount of solvent, amount of catalyst and reaction time. With the result of the syntheses yields, a statistical analysis was done in order to know which Individual Effects or Interaction Effects influence the final yield of the LPSF GQ-16 synthesis. After the analyzes, only the Individual Effect one, in this case the reduced solvent amount, positively influenced the final yield of the syntheses, while the other two Individual Effects and the Interaction Effects do not influence the yield of the synthesis. Subsequently, with the products obtained in this project, toxicological tests, formulation studies and clinical trials will be performed, since for such assays a large amount of the compound is required.

FACEPE O câncer é um dos maiores problemas de saúde pública no mundo, sendo este o motivo pelo qual demanda grande atenção da comunidade científica mundial no intuito de obter agentes quimioterápicos úteis e seguros. A quimioterapia é o tratamento mais empregado contra o câncer, pois possui a vantagem de se distribuir por todos os locais do corpo, contudo sabe-se que este método não atua apenas em células malignas, ocasionando prejuízo a células saudáveis. A busca por novas moléculas para o tratamento do câncer é uma estratégia vigente, desta forma este trabalho teve como objetivo a síntese e caracterização estrutural de novos 15 derivados oxazolidinônicos candidatos a fármacos com potencial atividade anticâncer frente a células malignas. As moléculas foram sintetizadas e caracterizadas obtendo-se 15 compostos (LPSF/NBM). Diferentes estratégias sintéticas foram abordadas a fim de sintetizar moléculas bioativas no câncer, tais como a reação de adição de Michael e condensação de Knoevenagel. Todos os compostos foram caracterizados por diferentes técnicas espectroscópicas tais como Ressonância Magnética Nuclear, Espectrometria de Massas e Infravermelho. Dentre as 15 novas moléculas da série LPSF/NBM propostas, 11 foram sintetizadas com sucesso obedecendo os critérios de pureza e rendimento aceitáveis para os ensaios biológicos. Esses compostos foram testados em células das linhagens de leucemia, linfoma e câncer de próstata e em relação à sua atividade anticâncer, pode-se observar que os novos derivados oxazolidinônicos demonstraram seletividade frente a células do sangue periférico. Já em relação ao perfil citotóxico frente a células tumorais, destacam-se os compostos LPSF/NBM-1 e LPSF/NBM-2. A citometria de fluxo indicou que LPSF/NBM-2 foi capaz de aumentar a porcentagem de células na fase G2/M, sugerindo uma conexão com mecanismos de morte celular, tal característica poderia indicar futuras aplicações para molécula candidata a terapia adjuvante para o referido tumor. O desenvolvimento de novas metodologias representa um avanço para a síntese de novos derivados oxazolidinônicos, a utilização do referido método propiciou a síntese desses novos derivados contendo substituintes potencialmente reativos. Cancer is one of the greatest public health problems in the world, and this is why it demands great attention from the world scientific community in order to obtain useful and safe chemotherapeutic agents. Chemotherapy is the most commonly used treatment against cancer because it has the advantage of being distributed throughout the body, however, it is known that this method does not only act on malignant cells, causing damage to healthy cells. The search for new molecules for the treatment of cancer is a current strategy, so this work aimed at the synthesis and structural characterization of new oxazolidinone derivatives candidates for drugs with potential anticancer activity against malignant cells. The molecules were synthesized and characterized to give 15 compounds (LPSF/NBM). Different synthetic strategies have been addressed in order to synthesize bioactive molecules in cancer, such as the Michael addition reaction and Knoevenagel condensation. All compounds were characterized by different spectroscopic techniques such as Nuclear Magnetic Resonance, Mass Spectrometry and Infrared. Among the 15 new molecules of the proposed LPSF/NBM series, 11 were successfully synthesized according to acceptable purity and yield criteria for biological assays. These compounds were tested in cells of the leukemia, lymphoma and prostate cancer lines and in relation to their anticancer activity, it can be observed that the new oxazolidinones derivatives demonstrated selectivity towards peripheral blood cells. Regarding the cytotoxic profile against tumor cells, the most important are the LPSF/NBM-1 and LPSF/NBM-2 compounds. Flow cytometry indicated that LPSF/NBM-2 was able to increase the percentage of cells in the G2/M phase, suggesting a connection with mechanisms of cell death, such a feature could indicate future applications for molecule candidate for adjuvant therapy for said tumor. The development of new methodologies represents an advance for the synthesis of new oxazolidinones derivatives, the use of said method provided the synthesis of these new derivatives containing potentially reactive substituents.

CAPES Definida como uma artropatia inflamatória, a gota se desenvolve em cerca de 5% dos pacientes que apresentam hiperuricemia sustentada, levando a deposição dos cristais de monourato de sódio (MSU) nos tecidos articulares seguido de um processo inflamatório local. A principal característica da doença são seus ataques agudos de artrite desencadeados pela inflamação, os quais são tratados com anti-inflamatórios de uso bastante limitado devido aos seus efeitos adversos. Por sua vez, o Receptor Ativado por Proliferador de Peroxissomos-γ (PPAR-γ) está relacionado com o controle do processo inflamatório nesses pacientes, atuando como modulador negativo, o que contribui para o desenvolvimento de moléculas agonistas do PPAR-γ, como as Tiazolidinas, como possível tratamento alternativo dos ataques agudos. Baseado nisso, foram desenvolvidos 13 derivados tiazolidínicos da série 3,5-(dimetilbenzil)-5-benzilideno-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/JB) com potencial anti-inflamatório através de 4 etapas reacionais: 1-Ciclização; 2-N-alquilação; 3-Condensação de Knoevenagel; 4-Adição de Michael. A etapa de N-alquilação teve sua metodologia otimizada, passando de 24h de reação em solvente prótico para 2h em solvente aprótico, mantendo o rendimento. Tais compostos tiveram sua toxicidade avaliada em células mononucleares de voluntários sadios pela técnica de MTT nas doses de 10 µM e 50µM, os quais não foram tóxicos. Contudo, alguns deles exibiram baixa solubilidade (LPSF/JB-2, 4, 5 e 7), sendo retirados dos testes posteriores. Dentre as moléculas restantes, foram selecionadas cinco (LPSF/JB-6, 9, 11, 12 e 13) com maior potencial terapêutico para realização dos testes de secreção das citocinas IL-1β e IL-6 pela técnica de ELISA. Para isso, foi utilizado sobrenadante de células mononucleares de pacientes gotosos, recrutados no HC-UFPE, tratadas com LPSF/JBs nas doses de 25 µM, 50µM e 75 µM e cultivadas por 24h à 37°C e 5% de CO₂. Neste contexto, o LPSF/JB-12 (R₁=2-Br), que exibe um grupo volumoso na posição orto, se mostrou como o mais promissor anti-inflamatório dentre os compostos, uma vez que inibiu consideravelmente IL-1β nas concentrações de 25 (71,1pg/mL), 50 (62,27pg/mL) e 75µM (52,86pg/mL) e IL-6 (134,3pg/mL) com 50 µM, podendo ser considerado um bom candidato a fármaco imunomodudulador. Gout is defined as a inflammatory arthropathy and it develops in approximately 5% of patients who presente sustained hyperuricemia, leading to deposition of monosodium urate (MSU) cristal in the join tissues and followed by to a local inflammatory process. The main characteristic of the disease are its acute attacks triggered by inflammation, which are treated with anti-inflammatories of very limited use due to their adverse effects. On the other hand, the Peroxisome-Proliferator Proliferator Receptor (PPAR-γ) is related to the control of the inflammatory process in these patients, acting as a negative modulator, which contributes to the development of PPAR-γ agonist molecules, such as Thiazolidines, as possible alternative treatment of acute attacks. Based on that, were developed 13 derivatives on the 3,5-(dimethylbenzyl)-thiazolidine-2,4-dione (LPSF/JBs) series with anti-inflammatory potencial through four reactional steps: 1- Cyclization; 2-N-alkylation; 3- Knoevenagel’s condensation; 4- Michael addition. The N-alkylation step had its optimized methodology, going from 24h of reaction in protic solvente to only 2h in aprotic solvent, mantaining the yield. These compounds had their toxicity evaluated in mononuclear cells of healthy volunteers by the MTT technique at doses of 10 μM and 50 μM, which were non-toxic. However, some of them exhibited low solubility (LPSF/JB-2, 4, 5 and 7) and were withdrawn from subsequent tests. Among the remaining molecules, five (LPSF/JB-6, 9, 11, 12 and 13) with greater therapeutic potencial were selected to perform IL-1β e IL-6 cytokines secretion testes with mononucler cells from gouty patients by ELISA thecnique. For this purpose, mononuclear cells supernatant from gouty patients, recruited from HC-UFPE, treated with LPSF / JBs at 25 μM, 50 μM and 75 μM, were cultured for 24 h at 37 ° C and 5% CO2. In this context, LPSF/JB-12 (R1 = 2-Br), which exhibits a voluminous group in the ortho position, was the most promising anti-inflammatory among the compounds, since it inhibited considerably IL-1β at concentrations of 25µM (71.1pg / mL), 50 (62.27pg / mL) and 75μM (52.86pg / mL) and IL-6 (134.3pg / mL) with 50μM, could be considered a good candidate for immunomodulator drug.

CAPEs Câncer é o nome dado a uma grande variedade de doenças que possuem como principal característica um crescimento celular contínuo e desordenado. A quimioterapia é uma das alternativas terapêuticas no combate ao câncer, entretanto as atuais opções terapêuticas são frequentemente acompanhadas de fortes efeitos colaterais. Inúmeros trabalhos vêm sendo desenvolvidos nos últimos anos, relacionando as moléculas tiazolidínicas com atividades antineoplásicas. No presente trabalho, foram realizadas a síntese e a caracterização estrutural de cinco derivados da série 5-benzilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona, seguidas da avaliação da citotoxicidade de dois desses compostos sobre células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) e sobre as linhagens de células neoplásicas DUO-145, HepG2, K562 e RAJI, utilizando ensaios de MTT. Inicialmente, realizou-se a síntese da tiazolidina-2,4-diona, a partir da reação entre ácido monocloroacético e tiouréia. Em seguida, realizaram-se N-alquilações, em uma solução equimolar de hidróxido de sódio, utilizando a tiazolidina-2,4-diona e diferentes haletos de benzila substituídos, obtendo-se intermediários 3-benzil-tiazolidina-2,4-diona substituídos. Os compostos finais foram sintetizados a partir de reações de condensação na posição 5 do anel tiazolidínico, reagindo-se os intermediários, anteriormente sintetizados, com benzaldeídos, obtendo-se os compostos tiazolidínicos finais, com rendimentos entre 52 e 70%. A estrutura química dos compostos sintetizados foi determinada por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H e de 13C, espectroscopia de infravermelho e por espectrometria de massas. A avaliação da seletividade citotóxica dos compostos 5-(3-cloro-benzilideno)-3-(2-cloro-6-flúor-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-103) e 5 - (2,4-dimetóxi-benzilideno) - 3 - (2-cloro-6-flúor-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-106) foi realizada sobre PBMC’s, através de ensaios MTT, apresentando resultados com viabilidade acima de 90%. Nos ensaios de citotoxicidade tumoral, a linhagem DUO-145 apresentou melhor suceptibilidade aos compostos testados, com valores de IC50 18,18 μM para o LPSF/GQ-103 e IC50 24,13 μM para o LPSF/GQ-106. Cancer is the name given to a variety of diseases that have a major feature a continuous and disorderly cell growth. Chemotherapy is one of therapeutic alternatives to fight cancer, but the current therapeutic options are often accompanied by severe side effects. Numerous studies have been developed in recent years talking about the thiazolidine molecules with antineoplastic activities. In this study, we realized the synthesis and structural characterization of five derivatives of the series 5-benzylidene-3-benzyl-thiazolidine-2,4-dione, followed by evaluation of cytotoxicity of two such compounds on peripheral blood mononuclear cell (PBMCs) and on the tumor cell lines DUO-145, HepG2, K562 and RAJI, using MTT assays. Initially we realized the synthesis of thiazolidine-2,4-dione, from the reaction between monochloroacetic acid and thiourea. Then, it were realized N-alkylations using thiazolidine-2,4-dione and various substituted benzyl halides obtaining the intermediates 3-benzyl-thiazolidine-2,4-dione substituted. The final compounds were synthesized from condensation reaction in position 5 of the thiazolidine ring, by reacting intermediates previously synthesized with benzaldehydes obtaining tiazolidínicos final compounds in yields between 52 and 70%. The chemical structure of the synthesized compounds was determined by 1H and 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy, by infrared spectroscopy and by mass spectrometry. The evaluation of selective cytotoxicity of the compounds 5-(3-chloro-benzylidene)-3-(2-chloro-6-fluoro-benzyl)-thiazolidine-2,4-dione (LPSF/GQ-103) and 5-(2,4-dimethoxy-benzylidene)-3-(2-chloro-6-fluoro-benzyl)-thiazolidine-2,4-dione (LPSF/GQ-106) was performed on PBMC’s by MTT assay, presenting results viability above 90%. In the tumor cytotoxicity assays, the tumor cell line DUO-145 had better cytotoxic susceptibility to the tested compounds, with 18.18 μM IC50 value for the compound LPSF/GQ-103 and 24.13 μM IC50 value for the LPSF/GQ-106.

CAPEs Estima-se que até 2030 o câncer será responsável por até 12 milhões de óbitos. Tendo em vista a necessidade de novos tratamentos para o câncer, este trabalho tem como objetivo sintetizar, caracterizar estruturalmente e avaliar a atividade anticâncer de sete novos derivados tiazacridínicos (LPSF AA-56, LPSF AA-57, LPSF AA-59, LPSF AA-60, LPSF AA-61, LPSF AA-62, LPSF AA-63). Estes derivados provém da hibridização molecular dos núcleos de tiazolidina e de acridina. As sínteses para obtenção destes compostos foram otimizadas para obtenção de um melhor rendimento. A síntese da tiazolidina-2,4-diona (TZD) foi feita por reação de ciclização. Uma posterior N-alquilação da TZD em presença de uma base e da 9-(bromo-metil)acridina, conduziu a formação do intermediário LPSF AA-1A. Os intermediários ésteres de Cope (IPs) foram obtidos a partir de uma reação de condensação Knoevenagel. A última etapa ocorreu por uma reação de adição de Michael através de reação entre a TZD N-alquilada com os ésteres de Cope, formando os derivados tiazacridínicos substituídos. A pureza e comprovação estrutural das moléculas sintetizadas foram obtidas através de cromatografia líquida acoplada a espectrômetro de massa (LC-MS), infravermelho (IV) e ressonância magnética nuclear (RMN) de hidrogênio. Ensaios de citotoxicidade dos derivados sintetizados foram realizados em células leucêmicas, fígado e próstata. Entre os compostos sintetizados, o LPSF AA-57 exibiu a atividade anti-cancerígena mais potente contra as linhagens celulares Jurkat (6,63 ± 2,65 μM), HL-60 (6,51 μM), K562 (3,97 ± 1,36 μM) e o LPSF AA-60 exibiu a atividade anti-cancerígena mais potente contra DU 145 (7,22 ± 3,12 μM). It is estimated that cancer will be responsible for up to 12 million deaths by 2030. Given the need for new treatments for cancer this work aims to synthesize, characterize structurally and evaluate the anti-cancer activity of seven new thiazacridines derivatives (LPSF AA-56, LPSF AA-57, LPSF AA-59, LPSF AA-60, LPSF AA-61, LPSF AA-62, and LPSF AA-63). These derivatives derived of molecular hybridization from nucleus of thiazolidine and acridine. The syntheses for obtaining these compounds were optimized to obtain the best performance. Synthesis of thiazolidine-2,4-dione (TZD) was carried out by cyclization reaction. A further N-alkylation of the TZD in the presence of a base and 9-(bromomethyl)acridine, leading to formation of intermediate LPSF AA-1A. Intermediate esters of Cope (IPs) were obtained from a Knoevenagel condensation reaction. The last step was by a Michael addition, reaction between the N-alkylated TZD with ester of Cope, forming substituted thiazacridines derivatives. The purity and structural confirmation of the synthesized molecules were obtained from liquid chromatography coupled to mass spectrometry (LC-MS), infrared (IR) and Proton nuclear magnetic resonance (NMR). Assays of cytotoxicity of the synthesized products was conducted in leukemic cells, liver and prostate. Among the synthesized compounds, the LPSF AA-57 exhibited the most potent anti-cancer activity against cell lines Jurkat (6,63 ± 2,65 μM), HL-60 (6,51 μM), K562 (3,97 ± 1,36 μM) and the LPSF AA-60 exhibited the most potent anti-cancer activity against DU 145 (7,22 ± 3,12 μM).

síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) é uma doença infecciosa e desde que foi descoberta nos EUA, em 1981, a AIDS se espalhou rapidamente, sendo considerada uma epidemia mundial caracterizada por uma imunodeficiência severa, infecções oportunistas, neoplasia e um resultado fatal. Apesar de já ser empregado a multiterapia anti-HIV, tal tratamento farmacológico traz como inconveniente resistência já relatada aos antivirais e a toxicidade provocada por esses fármacos. Dessa forma, é um desafio para os pesquisadores a busca por fármacos mais eficazes e menos tóxicos. A meta é minimizar o impacto dessa doença no Brasil e no mundo. Para tanto, conhecendo-se as propriedades dos tionucleosídeos, objetivou-se, no presente trabalho, a síntese, a caracterização e a avaliação da atividade antiviral e antitumoral de novos análogos tionucleosídeos da 5-metiluridina. A síntese dos análogos foi efetuada a partir de 2’,2-anidrotimidina. Reação deste composto com 2-(trimetilsilil)etanotiol na presença de carbonato de potássio, seguida da mesilação das hidroxilas de 3’ e 5’ forneceu o derivado dimesilado correspondente que, por reação com benzoato de sódio forneceu o tionucleosídeo 2’, 3’-didesidro correspondente, benzoilado em C-5’. Remoção do grupo benzoíla com hidróxido de potássio/metanol forneceu o nucleosídeo insaturado 2’,3’-didesidro-2’,3’-didesoxi-2’-(2-trimetilsilil)etiltio)timidina. Substituindo-se o 2-(trimetilsilil)etanotiol pelo tiometóxido de sódio o tionucleosídeo insaturado correspondente foi obtido. Quando o derivado anidro foi submetido a reação com hidreto de sódio em DMF, seguida da reação do epóxido formado com 2-(trimetilsilil)etanotiol, obteve-se um intermediário de configuração D-xilo, contendo a cadeia sulfurada em C-3’. Reação desse composto com carbonato de difenila em DMF, em presença de bicarbonato de sódio forneceu o derivado 2’,3’-insaturado correspondente, contendo o grupo fenoxicarbonila em C-5’. Esse intermediário foi convertido no tionucleosídeo insaturado correspondente de forma semelhante à descrita para a obtenção de 2’,3’-didesidro-2’,3’-didesoxi-2’-(2-trimetilsilil)etiltio)timidina. Também nesse caso, a substituição de 2-(trimetilsilil)etanotiol pelo tiometóxido de sódio levou, ao final da síntese, ao tionucleosídeo insaturado contendo o grupo metiltio em C-3’. Os produtos finais e alguns intermediários foram avaliados em testes de atividade citotóxica contra linhagem de células tumorais A549 (linhagem humana de câncer de pulmão). O intermediário 2’, 3’-didesidro benzoilado em C-5’ e derivado 2’,3’-insaturado contendo o grupo fenoxicarbonila em C-5’ destacaram-se entre os mais ativos da série, apresentando, respectivamente CC50 32,8 μM e 85,5 μM. Os testes de atividade contra o herpes vírus simplex humano tipo I (HSV-I) estão em andamento. Os testes contra o HIV serão realizados oportunamente. Acquired immune deficiency syndrome (AIDS) is an infectious disease and since its discovery in the USA in 1981, AIDS has spread rapidly and is considered a global epidemic characterized by severe immunodeficiency, opportunistic infections, cancer and a fatal outcome. Despite being already employed an anti-HIV multi-therapy, pharmacotherapy has drawbacks like viral resistance to antiviral drugs and drug toxicity. Thus, it is a challenge for researchers the search for more effective and less toxic drugs.The goal is to minimize the impact of this disease in Brazil and worldwide. To that end, knowing the properties of thionucleosides, the aim of the present work was the synthesis, characterization and evaluation of antiviral and antitumor activity of novel thionucleosides analogues of 5-methyluridine. Analogues synthesis was performed from 2', 2-anhydrothymidine. Reaction of this compound with 2- (trimethylsilyl)ethanethiol in the presence of potassium carbonate, followed by mesylation of hydroxyl groups at 3' and 5' provided the corresponding mesylated derivative, which, by reaction with sodium benzoate, provided the corresponding 2',3'-didehydro, benzoylated at C-5'. Removal of benzoyl group with potassium hydroxide/methanol gave the unsaturated nucleoside 2',3'- didehydro-2',3'-dideoxy-2'-(2-trimethylsilyl)ethylthio)thymidine. Replacing 2- (trimethylsilyl)ethanethiol by sodium thiomethoxide, the corresponding unsaturated thionucleoside was obtained. When the anhydro derivative was subjected to reaction with sodium hydride in DMF, followed by reaction of the epoxide formed with 2-(trimethylsilyl)ethanethiol, a D-xylo intermediate, with the side chain at C-3' was obtained. Reaction of this compound with diphenyl carbonate in DMF in the presence of sodium bicarbonate provided the corresponding 2',3'-unsaturated derivative containing phenoxycarbonyl group at C-5'. This intermediate was converted to the corresponding unsaturated thionucleoside in a similar way to that described to obtain 2', 3'-didehydro-2',3'- dideoxy-2'- (2-trimethylsilyl)ethylthio)thymidine. Also in this case, replacing 2- (trimethylsilyl)ethanethiol by sodium thiomethoxide led to the unsaturated thionucleoside containing methylthio group at C-3'. Final and some intermediate compounds were evaluated for cytotoxicity activity against tumor cell line A549 (human lung cancer strain). 2',3'-didehydro thionucleoside benzoylated at C-5' and 2',3'-unsaturated thionucleoside containing phenoxycarbonile group at C-5' derivative were the most active compounds in this series, presenting CC50 values of 32.8 μM and 85.5 μM, respectively. Tests for antiviral activity against human herpes simplex virus type I (HSV-I) are in progress. Anti-HIV screening will be conducted in the near future.

FACEPE A síntese de fármacos é uma das áreas da Química Medicinal responsável pelo desenvolvimento de novas moléculas com propriedades bioativas que podem ser utilizadas como medicamentos. Dentre os medicamentos disponíveis na terapêutica dos distúrbios do sistema nervoso central, observa-se que os compostos N-heterocíclicos são os que apresentam maior número de representantes. Estes distúrbios têm mecanismos muito complexos entre os circuitos neurais, envolvendo diversos neurotransmissores. Portanto, drogas não-específicas, têm demonstrado ser mais eficazes e com efeitos secundários mais baixos. Nesse contexto, o primeiro capítulo desse trabalho contém um estudo teórico sobre os efeitos, atividades, afinidades e especificidades das benzo- e tienobenzo-diazepínas, comprovando que agentes multi-receptores, tais como as tienobenzodiazepínas, são mais eficazes que as benzodiazepínas, seletiva a um único receptor. Em adição, cinco estruturas, pertencentes a um pequeno conjunto de análogos da olanzapina, e submetidos a Modelos de Floresta Aleatória, foram classificados como agentes multi-receptores, onde o grupo n-benzil-tetrahidropiridina presente nos compostos 3 e 6 aumentam o potencial multi-alvo dos análogos da olanzapina com n-benzil-tetrahidropiridina ou morfolina. O segundo capítulo discorre sobre a síntese das piridobenzodiazepinas, planejadas de forma a se obter análogos estruturais da olanzapina, onde a piridina substitui o benzeno. O procedimento sintético se mostrou viável nas três primeiras etapas, porém, não foi possível confirmar a estrutura química dos compostos ésteres ácidos de 4-toluenosulfonila-6-(cicloamin-4-il)-3-nitropiridin-2-il (7a-b), o que inviabilizou a continuidade da rota sintética. A síntese dos compostos foi iniciada pela reação de substituição nucleofílica aromática, para obtenção do 2-(tert-butóxi)-6-cloro-3-nitro-piridina (3) com rendimento global de 41,86%. Quatro diferentes estratégias foram empregadas na obtenção dos compostos (2-tert-butóxi-3-nitro-piridin-6-il)-heterocícloaminas (5a-b), a que utilizou o ligante fosfina BINAP pela metodologia de Buchwald se mostrou mais efetiva, com rendimento global variando entre 57,5 e 86%. Na etapa seguinte, a catálise ácida gerou o composto 6-(cicloamina)-3-nitro-piridin-2-ol (6a-b) com rendimento global de 100%. Em paralelo, foram sintetizados os 2-amino-cicloalquil[b]tiofenos-3-carbonitrila (11a-c) e 2-amino-cicloalquil[b]tiofenos-3-etanoato de etila (11d-f), por reação de Gewald com rendimento global variando entre 51 a 68% e 24,8 a 30%, respectivamente.

FACEPE A esquistossomose é reconhecida pela Organização Mundial de Saúde, como um grave problema de saúde pública, acometendo os países da África, América Latina, Caribe e Oriente Médio. No Brasil, é encontrada a espécie Schistosoma mansoni, com estimativas de 6 a 8 milhões de indivíduos infectados. O fármaco utilizado para a quimioterapia desta parasitose é o praziquantel (PZQ). Contudo, são relatados na literatura casos de possíveis cepas de S. mansoni resistentes a esse tratamento, havendo a necessidade de desenvolver novos medicamentos mais eficazes e menos tóxicos para o tratamento da esquistossomose mansônica. O núcleo imidazolidínico é um heterociclo pentagonal, farmacóforo importante presente em vários compostos biologicamente ativos, conhecido na literatura pelo seu amplo espectro de atividades biológicas, inclusive a atividade esquistossomicida. Neste trabalho foi realizada a síntese e comprovação estrutural de novos derivados imidazolidínicos das séries LPSF/FZ e LPSF/RH e a sua avaliação esquistossomicida in vitro frente a vermes adultos de S. mansoni. Assim foram sintetizados oito novos compostos finais, onde inicialmente sintetizou-se o 1º intermediário (LPSF/FZ-1) através de uma reação de N-alquilação. Em seguida, a síntese do 2º intermediário (LPSF/FZS-1) através de uma reação de tionação. A formação dos quatro compostos finais da série LPSF/FZ (5-benzilideno-3-benzil-imidazolidina-2,4-diona) se deu através de uma reação de condensação de Knoevenagel entre o 1º intermediário e os benzaldeídos substituídos em meio etanólico. Para a formação dos quatro compostos finais da série LPSF/RH (5-benzilideno-3-benzil-4-tioxo-imidazolidin- 2-ona), utilizou-se o 2º intermediário e os benzaldeídos através de uma reação de condensação de Knoevenagel. Sete derivados imidazolidínicos (LPSF/RH-38, LPSF/RH-39, LPSF/RH-40, LPSF/RH-41, LPSF/FZ-20, LPSF/FZ-21 e LPSF/FZ- 24) foram avaliados quanto ao efeito na viabilidade celular através da linhagem de células macrofágicas J774 e atividade in vitro frente a vermes adultos de S. mansoni. Os compostos sintetizados apresentaram bons rendimentos e foram caracterizados pelas técnicas espectroscópicas (IV, RMN e Massas). Os derivados imidazolidínicos demonstraram ser menos citotóxicos quando comparados ao PZQ. Dentre os compostos testados in vitro, o LPSF/RH-38 foi o que demonstrou um melhor resultado, apresentando 100% de mortalidade na concentração de 100 μg/mL no sexto dia de observação. A presença do átomo de enxofre na posição 4 da imidazolidina nos compostos da série LPSF/RH foi um fator importante para o aumento da atividade esquistossomicida, ao contrário dos compostos da série LPSF/FZ, que apresentam um átomo de oxigênio na mesma posição. Diante dos resultados obtidos, verificamos uma atividade esquistossomicida promissora dos derivados imidazolidínicos sendo ainda necessários os testes in vivo para uma melhor avaliação destes compostos.

FACEPE A bioprospecção de metabólitos secundários produzidos por fungos endofíticos constitui uma atividade promissora na pesquisa e detecção de novas espécies capazes de produzir compostos com atividades biológicas de interesse na área de saúde e na agronômica. O objetivo deste estudo foi isolar e determinar a frequência de colonização de fungos endofíticos associados a folhas, pecíolos, raízes e sementes da planta medicinal Plantago major, avaliar sua capacidade para produzir metabólitos secundários com ação antibacteriana e antifúngica frente a micro-organismos patogênicos, bem como analisar a eficiência da utilização de resíduos agroindustriais como meios de cultivo alternativos para endofíticos, visando à produção de esporos e de compostos bioativos. As espécies mais frequentemente isoladas foram Phoma eupyrena, Colletotrichum gloeosporioides, Fusarium oxysporium e Pestalotiopsis maculans. Os resultados obtidos apontam os fungos endofíticos associados a P. major como uma fonte promissora de metabólitos secundários bioativos, onde esses compostos podem ser obtidos a baixo custo por fermentação em resíduos agroindustriais de arroz e maracujá. Bioprospecting of secondary metabolites produced by endophytes is a promising activity in research and detection of new species capable of producing compounds with biological activities of interest in the area of health and agronomy. The aim of this study was to isolate and determine the frequency of colonization of endophytic fungi associated with leaves, petioles, roots and seeds of medicinal plant Plantago major, assess its ability to produce secondary metabolites with antibacterial and antifungal against pathogenic to humans and plants share microrganisms, as well as analyze the efficiency of the use of agroindustrial wastes as alternative means of cultivation for endophytic, aimed at producing spores and bioactive compounds. The most frequently isolated species were Phoma eupyrena, Colletotrichum gloeosporioides, Fusarium oxysporium and Pestalotiopsis maculans. The results obtained indicate the endophytic fungi associated with P. Major as a promising source of bioactive secondary metabolites, where these compounds can be obtained at low cost by fermentation of agroindustrial waste rice and passion fruit.

A síndrome metabólica consiste na associação entre sobrepeso, elevação da pressão arterial, dislipidemia aterogênica e uma alteração no metabolismo da glicose e insulina, e tem como base a resistência à ação da insulina. A sua prevalência tem sido atribuído ao consumo de dietas ricas em gordura. Em nosso trabalho nos propomos a avaliar o papel de um novo derivado tiazolidínico LPSF/GQ-130 sobre parâmetros cardiovasculares e metabólicos de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) alimentados com dieta hiperlipídica (DH, 57,8% de gordura) durante 14 semanas a partir de dois meses de idade. A pioglitazona (PIO) foi utilizada como padrão positivo. A introdução do tratamento com o LPSF/GQ-130 na 13º semana levou a uma melhora no quadro de intolerância à glicose e a insulina induzidos pela DH, e reduziu os níveis plasmáticos de PCR. A DH não alterou os níveis pressóricos, porém durante o estudo da reatividade vascular, tanto os anéis aórticos dos animais do grupo DH, quanto os do grupo controle apresentaram claro comprometimento no relaxamento vascular mediado por acetilcolina, contudo o LPSF/GQ-130 desencadeou uma melhora na resposta vasorrelaxante à Ach, ademais através das análises histológicas, observamos uma diminuição significativa (p < 0,01) da medida da espessura das camadas íntima e média da artéria aorta após o tratamento com as TZD. Esta melhora pode ser associada à diminuição da RI e da PCR implicando uma atenuação da inflamação vascular. Estes dados são indicadores de que o novo derivado tiazolidínico, GQ-130, é um candidato promissor para o tratamento de distúrbios relacionados à RI, melhorando a resposta vascular.

FACEPE Os derivados tiazacridínicos (Z/E)-5-(acridin-9-il) metileno-3-(3-cloro-benzil)-tiazolidin-2,4-diona (LPSF/AC-34) e (Z)-5-(acridin-9-il) metileno-3-(3-cloro-benzil)-4-tioxo-tiazolidin-2-ona (LPSF/AC-129) foram sintetizados. O produto da reação continha 72% do derivado (Z) LPSF/AC-129 e 22% do derivado (Z/E) LPSF/AC-34, com rendimento de 94%. As estruturas químicas dos derivados foram determinadas por espectroscopia no infravermelho, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e espectrometria de massas e a pureza por HPLC-MS. A citotoxicidade da mistura LPSF/AC-34 + LPSF/AC-129 foi avaliada frente a linhagens de células tumorais aderentes e não-aderentes pelo método de MTT. Os valores obtidos para o IC50 foi de 3,98 μM (linfoma de Burkitt - RAJI); 35,6 μM (leucemia de células T - Jurkat); 8,05 μM (leucemia promielocítica aguda - HL-60); 14,27 μM (leucemia linfoblástica aguda - CCRF-CEM); 55,77 μM (glioblastoma - NG97); >100 μM (mama - T47D). A seletividade dos compostos foi avaliada em células mononucleadas do sangue periférico (PBMC) de voluntários sadios e apresentou uma IC50>100μM. Em seguida, avaliou-se por citometria de fluxo o efeito dos derivados no ciclo celular e indução de morte. Observou-se que a mistura LPSF/AC-34 + LPSF/AC-129 na dose de 3,98 μM não causou alterações significativas no ciclo celular e induziu a morte por apoptose na linhagem de linfoma RAJI. Em paralelo, avaliou-se por RT-PCR o efeito dos derivados na expressão dos genes GADD153, PPARγ, Bcl-2, SOD1, Beclin, Bid, p21 e RIP3 nas linhagens HL-60 e CCRF-CEM em comparação às células não tratadas. Após 10 horas de exposição da linhagem HL-60 aos derivados, na dose de 8,05 μM (n=3), observou-se a modulação dos genes GADD153 (12,47 vezes, p=0,0808) e PPARγ (4,82 vezes, p=0,2277). Na linhagem CCRF-CEM (dose de 14,27 μM; n=3) observou-se a modulação dos genes Bcl-2 (0,97 vezes, p=0,4409), Bid (1,62 vezes, p=0,3911), RIP3 (0,97 vezes, p=0,3722) e SOD1 (1,29 vezes, p=0,0172) indicando interferência no estresse oxidativo. Avaliou-se também o efeito dos derivados na expressão protéica de NFkB, Bax, pPTEN e GADD153 por Western Blotting. Observou-se na linhagem HL-60 a modulação de NFkB (p=0,3012; n=3) e de Bax (p=0,9221; n=3). Na linhagem CCRF-CEM observou-se o aumento de NFkB (p=0,0053; n=3) e Bax (p=0,6956; n=3). Os resultados mostraram que os derivados LPSF/AC-34 + LPSF/AC-129 apresentam atividade frente às linhagens de tumores hematopoiéticos e sólidos, modulando expressão gênica e proteica. The (Z / E) -5- (acridin-9-yl) methylene-3- (3-chloro-benzyl) thiazolidin-2,4-dione (LPSF / AC-34) and (Z) -5 - (acridin-9-yl) methylene-3- (3-chloro-benzyl) -4-thioxo-thiazolidin-2-one (LPSF / AC-129) thiazacridinic derivatives were synthesized. The reaction product contained (Z) LPSF / AC-129 (72%) and (Z / E) LPSF / AC-34 (22%), with 94% of yield. The derivatives chemical structures were determined by infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy and mass spectrometry hydrogen and the purity was determined by HPLC-MS. The mixture LPSF / AC-34 + LPSF / AC-129 cytotoxicity was evaluated against adherent and non-adherent tumor cell lines throught MTT method. The IC50 values obtained was 3,98 μM (Burkitt lymphoma - RAJI); 35,6 μM (T-cell leukemia - Jurkat); 8,05 μM (acute promyelocytic leukemia - HL-60); 14,27 μM (acute lymphoblastic leukemia - CCRF-CEM); 55,77 μM (glioblastoma - NG97); > 100 μM (breast - T47D). The compounds selectivity was assessed in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of healthy volunteers and showed an IC50> 100μM. Then, the derivative effect on cell cycle and induction of death was assayed by flow cytometry. It was observed that the 3,98 μM dose of mixture LPSF / AC-34 + LPSF / AC-129 caused no significant changes in cell cycle and induce death by apoptosis in lymphoma cell line RAJI. In parallel through RT-PCR, it was evaluated the derivatives effect on GADD153, PPAR gamma, Bcl-2, SOD1, Beclin, Bid, RIP3, p21 genes expression in HL-60 and CCRF-CEM tumor cell lines compared to untreated cells . After submitting HL-60 line to 10 hours exposure of 8.05 μM derivatives dose (n = 3), we observed the modulation of GADD153 (12,47 fold, p=0.0808) and PPAR gamma (4,82 fold, p=0.2277) genes. On CCRF-CEM cell line (14,27 μM dose; n=3) it was observed modulation of Bcl-2 (0,97 fold, p = 0,4409), Bid (1,62 fold, p = 0,3911), RIP3 (0,97 fold, p=0,3722) and SOD1 (1,29 fold, p=0,0172) genes indicating interference on oxidative stress. It is also evaluated the derivatives effect on protein expression of NFkB, Bax, GADD153 and pPTEN by Western blotting. It was observed, in HL-60 cell line, the NFkB (p=0,3012; n=3) and Bax (p=0,9221; n=3) modulation. In CCRF-CEM cell line was observed NFkB (p=0,0053; n=3) and Bax (p=0.6956; n=3) increase. The results showed that the derivatives LPSF / AC-34 + LPSF / AC-129 had activity against hematopoietic and solid tumor cell lines by modulating gene and protein expression.

CNPq O heterociclo tiofênico e as tiossemicarbazonas são moléculas que apresentam diversas atividades biológicas. Os derivados tiofênicos se destacam nas atividades antifúngica e antitumoral. As tiossemicarbazonas são importantes devido às suas propriedades biológicas, tais como antichagásica, antitumoral, antibacteriana e antiprotozoária. Diante disso, desenvolvemos novos compostos 2-[(arilideno)amino]-cicloalquil[b]tiofeno-3-carbonitrila e novas tiossemicarbazonas. Os compostos foram obtidos através de uma rota sintética constituída por duas etapas. Na avaliação da atividade antifúngica, que teve como controle positivo o fluconazol, dezoito compostos tiveram suas CIM (Concentração Inibitória Mínima) determinadas frente a 2 cepas de Cryptococcus neoformans e 2 cepas de Candida krusei. 2-[(quinolin-8-il-metilideno)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3-carbonitrila (LPSF/SB-64) apresentou melhor atividade, com valores de CIM que variaram entre 64 a 128 μg/mL para as duas cepas de Cryptococcus neoformans. Na avaliação da atividade antitumoral, três compostos tiveram suas citotoxicidades avaliadas através do ensaio do MTT frente às linhagens tumorais humanas T47D, NG97, CCRF-CEM e HL60 e a PBMC em concentração micromolar (μM). Os compostos apresentam a capacidade de inibir a proliferação celular de linhagens cancerígenas em diferentes concentrações. Os valores de IC50 para a linhagem HL60 (Leucemia Promielocítica) não puderam ser determinadas sendo, portanto a linhagem celular tumoral mais sensível aos compostos, que podem ser utilizados de maneira eficiente em concentrações nanomolares (10-9M). Com relação aos ensaios in vivo os derivados LPSF/SB-44 e LPSF/SB-200 apresentaram um resultado significativo frente ao sarcoma 180, sendo que o primeiro composto apresentou o maior percentual de inibição 55,89% para a dose de 50mg/Kg. O derivado LPSF/SB-200 apresentou uma menor atividade, pois seu percentual de inibição foi de 44,5 % para a mesma dose. O metotrexato foi o controle positivo apresentando uma inibição média de 91,4 %. Ao final, alguns compostos sintetizados demonstraram potencial para as atividades biológicas testadas.

A imunossupressão, causada por diversos fatores tais como desnutrição, doença auto-imune, infecção pelo HIV ou uso de drogas imunossupressoras tem contribuído com o aumento da incidência da tuberculose (TB) no mundo. O requisito essencial para o controle da TB é a identificação rápida e precisa dos indivíduos infectados. Os métodos convencionais (baciloscopia, cultura, histopatológico, radiografia de tórax e teste tuberculínico-TT) para diagnóstico da TB têm as suas limitações de especificidade, rapidez e sensibilidade. Ainda é uma tarefa desafiadora diferenciar pacientes com tuberculose ativa daqueles com lesões quiescentes, vacinação prévia com BCG ou outras doenças com sintomas semelhantes ao da TB. Portanto, o trabalho teve como objetivo principal avaliar o desempenho dos testes QuantiFERON®-TB Gold (QFT-GIT) e PCR único tubo (STNPCR) no diagnóstico da TB em pacientes imunodeprimidos. Foram selecionados 100 pacientes, que foram divididos em dois grupos: imunodeprimidos (n = 88) e controle (n = 12). As amostras biológicas (sangue, urina, LCR e escarro) de todos os indivíduos envolvidos foram submetidas aos testes QFT-GIT e STNPCR. A sensibilidade e especificidade do QFT-GIT, da STNPCR e do TT foram 57,4% e 95,3%; 64,3% e 91,4%; 69,2% e 98,1%, respectivamente. Os testes QFT-GIT e TT demonstraram uma concordância moderada (κ = 0,41). Dez pacientes apresentaram resultado indeterminado ao QFT-GIT e apenas 1 foi reagente ao TT. A maior frequência de TT reatores ocorreu nos indivíduos com contagem de T CD4+ >350 céls/μL. Entre os pacientes com TT reator, 60% possuíam vacina BCG, confirmada através da cicatriz vacinal e 46,7% relataram história prévia de TB. Apenas 20% dos pacientes com TB confirmada apresentaram cultura bacteriana positiva nas amostras (urina, LCR ou escarro). Os testes QFT-GIT e STNPCR não demonstraram utilidade na rotina dignóstica em pacientes imunodeprimidos. Portanto, o TT deverá continuar a ser usado para a triagem inicial de pacientes imunodeprimidos com suspeita de TB.

FACEPE Entre os fármacos que são utilizados na terapêutica do lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatoide (AR) destacam-se os anti-maláricos como a cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ) e os glicocorticoides que exercem graves efeitos colaterais. Entre os efeitos biológicos da CQ e da HCQ que são descritos na literatura destaca-se à inibição de um número restrito de citocinas pró-inflamatórias como, por exemplo, IFNg, TNFa e IL-6. No entanto, ainda não está relatado o efeito desses compostos diante das citocinas pró-inflamatórias da via Th17, como IL-17 e IL-22. Também são estudadas as citocinas que inibem a via Th17 como, por exemplo, a IL-27 considerada como antiinflamatória, em alguns estudos. Porém existem poucos trabalhos da relação desta citocina com os níveis séricos em pacientes portadores de doenças autoimunes. A necessidade de novos fármacos anti-inflamatórios com menos efeitos adversos direcionam estudiosos à descoberta de novos compostos. As tiazolidinas-2,4-dionas são substâncias promissoras devido aos efeitos anti-inflamatórios via PPARg. Foram sintetizados dez novos compostos derivados da tiazolidina-2,4-diona para posterior avaliação anti-inflamatória in vitro, em células esplênicas, e in vivo, através do protocolo experimental de air-pouch. Partindo-se da tiazolidina-2,4-diona, os derivados sintetizados foram obtidos por reações de N-alquilação, na posição 3 da tiazolidina-2,4- diona, e por reações de Michael, na posição 5 do núcleo. As estruturas químicas dos compostos sintetizados foram devidamente comprovadas por RMN 1H, IV e EM. Os resultados da avaliação anti-inflamatória in vitro demonstraram que os compostos 3-(2- bromo-benzil)-5-(3-bromo-6-metóxi-benzilideno)-tiazoldina-2,4-diona (LPSF/GQ- 113B), 3-(2-bromo-benzil)-5-(4-metóxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ- 92) e 3-(3-flúor-benzil)-5-(4-metil-sulfonil-benzilideno)-tiazoldina-2,4-diona (LPSF/GQ- 57) apresentaram atividade de inibição da síntese das citocinas pró-inflamatórias IFN-g e IL-17 em células esplênicas provenientes de camundongos BALB/c. Na avaliação da atividade anti-inflamatória in vivo, no modelo de air-pouch induzido por carragenina, os mesmos compostos apresentaram percentuais de inibição da migração celular superior a 50%, na dose de 3 mg/kg. Os compostos mencionados possuem ação inibitória da resposta inflamatória induzida por carragenina revelando a potencial ação antiinflamatória dos derivados das tiazolidinas-2,4-dionas 3,5-dissubstituídos. Em paralelo, o efeito da CQ e da HCQ foi avaliado em sobrenadantes de cultura de células esplênicas, em PBMCs de voluntários sadios e, em pacientes com LES ou AR. Os resultados indicaram que houve inibição da síntese de IL-17, em esplenócitos, assim como de IL-17 e IL-22 em PBMCs de voluntários sadios e de pacientes com LES ou AR. Também foi avaliada a correlação dos níveis de IL-27 em soro de pacientes portadores de LES com a atividade da doença (SLEDAI) e nefrite. Os resultados demonstraram que há níveis reduzidos de IL-27 nos pacientes com LES quando comparados ao grupo controle. No entanto, os resultados da correlação com SLEDAI e nefrite não foram significativos, quando comparados ao controle.

Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco A inflamação representa uma complexa mobilização dos sistemas de defesa celular e humoral do organismo, com participação vascular e hormonal. As enzimas ciclooxigenase e lipoxigenase são enzimas que transforma o ácido araquidônico em prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, também denominados eicosanóides, logo substâncias com capacidade de inibir a ação dessas enzimas, tornam-se antiinflamatórios. Entre essas substâncias estão os antiinflamatórios não-esteróides (AINEs), onde seu mecanismo de ação baseia-se na inibição da produção de prostaglandinas. Tendo em vista que os agentes disponíveis no mercado não possuem a capacidade de resolução plena da patologia inflamatória e estão sempre associados a efeitos gastro-irritantes e nefro-tóxicos. Surge a necessidade da procura por fármacos que proporcionem um tratamento mais eficaz e seguro. Derivados imidazolidinicos se destacam por pertencerem a uma classe de compostos com atividade biológica comprovada, vários produtos naturais e sintéticos contêm esse heterociclo em suas estruturas. Com base na importância dessas moléculas planejamos a síntese da série 5-benzilideno-3-(4-metilsulfonilbenzil)-2-tioxo-imidazolina-4-ona intencionando desenvolver novas moléculas potencialmente ativas na resposta inflamatória, como também analisar a estrutura conformacional dos representantes dos novos derivados imidazolidinicos, e realizar o estudo de docking na proteína PPARγ. Os compostos foram obtidos em três etapas, utilizando quantidades equimolares. Os ésteres 2-Ciano-3-fenil-acrilatos de etila foram obtidos a partir de uma reação de condensação com aldeídos aromáticos. Já as series 5-benzilidenico-2-tioxo-imidazolidin-4-onas foram obtidas reagindo os ésteres formados anteriormentemente, com a 2-tioxo-imidazolidin-4ona em quantidades equimolares, utilizando como base a piperidina (adição de Michael). Por fim a serie 5-benzilideno-3-(4-metil-sulfonil-benzil)-2-tioxo-imidazolidin-4-onas foram obtidas através de uma reação de n-alquilação. Os compostos finais apresentaram rendimentos acima de 38%, tendo suas estruturas químicas devidamente comprovadas por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono, infravermelho e espectrometria de massas. O estudo de docking realizado na proteína PPARγ, utilizando o programa gold 4.0, sugere que os derivados imidazolidinicos em estudo apresentam ação agonista no PPARγ. Foi observado que o derivado 5-(4-benziloxi-benzilideno)-3-(4-metil-sulfonil-benzil)-2-tioxo imidazolidin-4-ona (LPSF/NN-311) foi o que apresentou o melhor resultado de docking no PPARγ. Nesse Estudo ficou evidenciado que o grupo sulfona (O=S=O) juntamente com o anel imidazolidinico dos derivados obtidos é de fundamental importância para tal atividade, comprovado pelas ligações desses com o sítio ativo do receptor

Micro and nanoparticulate systems as drug delivery carriers have achieved successful therapeutic use by enhancing efficacy and reducing toxicity of potent drugs. The improvement of pharmaceutical grade polymers has allowed the development of such therapeutic systems. Microencapsulation is a process in which very thin coatings of inert natural or synthetic polymeric materials are deposited around microsized particles of solids or around droplets. Products thus formed are known as microparticles. Xylan is a natural polymer abundantly found in nature. It is the most common hemicellulose, representing more than 60% of the polysaccharides existing in the cell walls of corn cobs, and is normally degraded by the bacterial enzymes present in the colon of the human body. Therefore, this polymer is an eligible material to produce colon-specific drug carriers. The aim of this study was to evaluate the technological potential of xylan for the development of colon delivery systems for the treatment of inflammatory bowel diseases. First, coacervation was evaluated as a feasible method to produce xylan microcapsules. Afterwards, interfacial cross-linking polymerization was studied as a method to produce microcapsules with hydrophilic core. Additionally, magnetic xylan-coated microcapsules were prepared in order to investigate the ability of producing gastroresistant systems. Besides, the influence of the external phase composition on the production and mean diameter of microcapsules produced by interfacial cross-linking polymerization was investigated. Also, technological properties of xylan were determined in order to predict its possible application in other pharmaceutical dosage forms Os sistemas micro e nanoparticulados têm sido cada vez mais utilizados por promoverem um aumento da eficácia de um determinado medicamento bem como redução da toxicidade de fármacos potentes. A descoberta e pesquisa de materiais poliméricos, naturais e sintéticos, permitiram o desenvolvimento de inúmeros sistemas terapêuticos. A microencapsulação é um processo com o qual finas camadas de um revestimento constituídas de uma matéria prima polimérica inerte, de origem natural ou sintética, são depositadas ao redor de partículas sólidas micronizadas ou gotículas. A xilana é um polímero natural abundantemente encontrado na natureza, representando mais de 60% dos polissacarídeos presentes na parede celular dos vegetais de grande porte, entre eles o sabugo de milho. Ela é normalmente digerida em nível de cólon durante a degradação residual de carboidratos, realizada por um conjunto de enzimas bacterianas existentes no trato gastro intestinal. Desta maneira, este polímero tornou-se uma matéria prima elegível para o desenvolvimento de carreadores cólon específicos. O objetivo deste estudo foi avaliar o potencial tecnológico da xilana para o desenvolvimento de uma formulação visando a liberação de fármacos no cólon para o tratamento de distúrbios inflamatórios intestinais. Inicialmente, foi avaliado a capacidade de xilana formar micropartículas pela técnica da coacervação. Posteriormente, foi estudada uma nova técnica de obtenção de microcápsulas com núcleo hidrofílico pela técnica da reticulação polimérica interfacial. Depois, sua habilidade de formar sistemas gastrorresistentes foi avaliada com as micropartículas magnéticas, em seguida, foi avaliada a influência da composição da fase externa na produção e diâmetro médio das microcápsulas de xilana produzidas por reticulação interfacial, bem como as propriedades tecnológicas da xilana, visando a sua aplicação em outras formas farmacêuticas

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico Os derivados acridínicos são drogas capazes de interagir com moléculas nucleares, como DNA e inibir enzimas nucleares, como as topoisomerases, sendo assim, fortes candidatos ao desenvolvimento de novos fármacos com atividade antitumoral. Dentre os derivados acridínicos, a Amsacrina se encontra na clinica medica e apresenta boa atividade antineoplásica, principalmente contra leucemias. A síntese dos derivados acridínicos, ocorre de forma paralela e convergente, onde os núcleos são construídos separadamente e depois condensados. Assim, temos por objetivo, além da obtenção dos novos derivados acridínicos, o aperfeiçoamento das técnicas de obtenção dos intermediários essenciais na construção de novas moléculas farmacologicamente ativas, buscando maior rendimento, estabilidade, diminuindo assim o número de etapas no desenvolvimento das mesmas e o custo. O método utilizado parte da obtenção da 9-metilacridina através da reação da difenilamina com acido acético glacial, em seguida é oxidada à aldeído por duas etapas, a primeira consiste na formação de um intermediário reativo através da reação da 9-metilacridina acridina com N,N-dimetil-4-nitrosoaniline em meio alcoólico. A segunda etapa consiste em uma oxidação em meio ácido conduzindo à formação do aldeído. O núcleo isoquinolínico substituído foi obtido através de uma reação do anidrido homoftálico com benzilaminas, conduzindo à formação da 2-benzil-isoquinolina-1,3-diona, que foram posteriormente condensados em meio básico com aldeídos acridínicos, levando aos compostos finais. Os núcleos pirimidínicos e quinazolínicos são comerciais e sofrem reações de N-alquilações sucessivas com haletos de benzila e 9-bromo-benzilacridina, obtidos através de uma reação de halogenação partindo-se da 9-metilacridina usando-se N-bromossucinamida (NBS) como doador de halogênio. E assim foram obtidos 5 novos derivados acridinicos com heterociclos diferentes, que foram caracterizados por RMN1H e Espectrometria de massa, apresentado rendimentos entre 55 e 75% e testados frente a quatro linhagens celulares de câncer diferentes, através de analise colorimétrica baseada na conversão do sal 3-(4,5-dimetil-2-tiazol)-2,5-difenil-2H-brometo de tetrazolio (MTT) em azul formazan, a partir de substratos de enzimas microssomais e mitocondriais presentes somente nas células metabolicamente ativas, na dose de 25μg/mL. Os compostos que apresentaram melhores resultados foram os derivados isoquinolinicos, o 4-acridin-9-il-metileno-4H-isoquinolina-1,3-diona com redução de 96 e 63% do crescimento celular em HL-60 e HCT-8 respectivamente e o 4-acridin-9-il-metileno-2-benzil-4H-isoquinolina-1,3-diona com redução de 98 e 78% do crescimento celular em HL-60 e HCT-8 respectivamente

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico O receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama (PPARγ) é membro de uma família de receptores nucleares e atua como fator de transcrição regulando várias vias metabólicas relacionadas a processos inflamatórios. Dentre os agonistas deste receptor, incluem-se as tiazolidinadionas (TZDs) que ao promoverem a sua ativação, regulam vários genes envolvidos na inflamação e na dor. Assim, o presente estudo teve como objetivos a síntese e a avaliação das atividades antiinflamatória e antinociceptiva de quatro derivados tiazolidínicos. Para o estudo da atividade antiinflamatória foram avaliados a migração de leucócitos para cavidade peritoneal induzida por tioglicolato de sódio e zimosan e a medida da permeabilidade vascular induzida por ácido acético. Para avaliação da atividade antinociceptiva dos compostos LPSF/GQ-159 e LPSF/GQ-130 foram utilizados os testes das contorções abdominais induzidas pelo ácido acético e o de indução do efeito nociceptivo por formalina. A administração oral das quatro TZDs sintetizadas (10μmol/Kg) inibiu a migração de neutrófilos para a cavidade peritoneal. Os percentuais de inibição dessa resposta variaram entre 57 e 70%. Resultados similares foram obtidos com o LPSF/GQ-130 (3, 10, 30μmol/Kg), o qual mostrou um melhor perfil antiinflamatório. Os efeitos apresentados foram similares aos produzidos pela indometacina (75% de inibição celular). Na investigação da ação dos compostos LPSF/GQ-130 e LPSF/GQ-159 (30μmol/Kg) na 1ª fase da inflamação, foi constatado que apenas um deles, o primeiro, foi ativo em inibir a permeabilidade vascular, sugerindo envolvimento do LPSF/GQ-159 apenas na segunda fase do processo inflamatório, reduzindo o número de neutrófilos ou macrófagos na cavidade peritoneal. Os compostos LPSF/GQ-130 e o LPSF/GQ-159 apresentaram efeito antinociceptivo significativo em relação ao controle, ainda que de maneira moderada. No teste da formalina o composto LPSF/GQ-130 apresentou melhor ação na fase antiinflamatória (2ª fase) do teste. Em síntese, constatou-se que os protótipos tiazolidinônicos bioativos possuem propriedades antiinflamatórias e analgésicas, destacando o LPSF/GQ-130 que provavelmente, atua na segunda fase da inflamação

A inflamação representa uma condição de morbidade que acompanha todos os processos infecciosos que acometem o homem, inclusive o câncer e as doenças crônicas, como a artrite. Por outro lado, a clínica médica não dispõe atualmente de medicamentos adequados para melhorar a qualidade de vida dos pacientes, sobretudo aquelas condições crônicas. Os fármacos disponíveis são, via de regra, possuidores de sérios efeitos secundários, sobretudo aos níveis gastrintestinal e renal. Neste contexto, torna-se imperioso a busca de novas alternativas terapêuticas para combate à inflamação. Com esta finalidade e através do conhecimento da diversificada ação biológica do anel imidazolidínico, realizamos a síntese de novas moléculas candidatas a fármacos antiinflamatórios, as 3-(benzil ou fenacil)-5- benzilideno-2-(benzilsulfanil ou 2-fenil-2-oxo-etilsulfanil)-3,5-dihidro-imidazol-4-onas, dentre as quais três foram testadas para esta atividade e duas para a atividade analgésica. A síntese destes novos compostos foi realizada em quatro etapas: i) inicialmente foram obtidos ésteres a partir de uma condensação do tipo Knoevenagel; ii) estes ésteres reagiram na posição 5 da 2-tioxo-imidazolidin-4-ona, por meio de adição do tipo Michael; iii) em seguida, esses derivados foram Nalquilados na posição 3 do anel imidazolidínico com cloretos de benzil ou fenacil substituídos; iv) finalmente esses derivados foram S-alquilados, utilizando os mesmos haletos. Após a comprovação estrutural pelos métodos espectroscópicos convencionais de ressonância magnética nuclear de hidrogênio, infravermelho e espectrometria de massas, foram realizados os testes biológicos de toxicidde aguda, atividade antiinflamatória (modelo do bolsão inflamatório e do edema de pata induzido por carragenina) e atividade analgésica (método da chapa qunte). Constatou-se que o pré-tratamento com as substâncias testadas, em doses baixas, suprime a migração de leucócitos e inibe o desenvolvimento do edema de pata induzido por carragenina, sendo um indicativo do elevado poder dessas substâncias. Além disso, uma dessas substâncias também apresentou atividade análgesica, dependente do tempo, e os ensaios de toxicidade aguda indicam que essas duas substâncias são levemente ou praticamente não-tóxicas

A esquistossomose, doença causada por trematódeos do gênero Schistosoma, parasitas responsáveis por quadros patológicos debilitantes, atinge 200 milhões de pessoas e expõe outras 600 milhões em situação de risco. A quimioterapia representa a única ferramenta para os indivíduos acometidos por esses parasitas, restringindo-se atualmente ao praziquantel e ao oxaminiquine. Apesar da eficácia dessas drogas, os índices de prevalência da doença vêem sendo mantidos há décadas devido a fatores sócio-econômicos e a ocorrência de resistência dos schistosomas às drogas. Faz-se necessário, portanto, medidas urgentes e efetivas que conduzam energicamente à pesquisa de novas drogas. Utilizando conceitos fundamentais da Química Medicinal, propomos neste trabalho a executar um programa estratégico de ações científicas e tecnológicas para contribuirmos, na introdução de novos agentes esquistossomicidas imidazolidínicos, mediante a síntese e avaliação da susceptibilidade de vermes adultos de Schistosoma mansoni mantidos in vitro. Os resultados obtidos demonstraram que os compostos estudados causaram efeitos nos vermes, alterando sobretudo a viabilidade, motilidade, pareamento e integridade do tegumento. Os compostos FZ-4, JT-59 e JT-62 foram os mais ativos, causando 100% de mortalidade dos vermes ao final do período de tratamento. Em geral, os vermes fêmeas mostraram-se mais sensíveis que os machos frente a todos compostos ensaiados. Vesículas, colapso de tubérculos e descamações constituíram as alterações mais freqüentes observadas no tegumento dos schistosomas tratados. O efeito do carbacol, abolindo a motilidade dos vermes provocada por FZ-4, sugere uma ação em receptores colinérgicos. O sistema neuromuscular do Schistosoma, pelas características farmacológicas únicas apresentadas, pode ser usado como alvo para ataque de agentes esquistossomicidas