Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti-tumoral de novos derivados tiazacridínicos e tiazoftalimídicos

FACEPE No ano de 2018 cerca de 18 milhões de novos casos de câncer ocorreram no mundo. Com o envelhecimento da população, a tendência é o aumento dos casos da doença ano a ano. O Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos (LPSF) tem focado em pesquisa e desenvolvimento de novos potenciais fármacos contra o câncer, como por exemplo os derivados das acridinas que atuam dentre outras formas intercalando nos sulcos do DNA e nas enzimas DNA topoisomerases. O LPSF iniciou a linha de pesquisa e desenvolvimento focada na síntese de derivados da ftalimida com as tiazolidinas por hibridização. Assim, com o objetivo de combater o câncer, dez novos derivados tiazoftalimídicos (LPSF FT-2, FT-3, FT-4, FT-6, FT-7, FT-8, FT-9, FT-13, FT-15, FT-18) e oito novos derivados tiazacridínicos (LPSF AA-99, AA-100, AA-102, AA-103, AA-104, AA-109, AA-110, AA-111) foram sintetizados. Inicialmente ocorreram reações por N-alquilação da tiazolidina-2,4-diona (TZD) com o 9-(bromo-metil)acridina em presença de uma base, formando o intermediário LPSF/AA-1A, enquanto aldeídos aromáticos reagiram com ciano acetato de etila por condensação de Knoevenagel formando os intermediários IPs. A reação de adição de Michael entre estes dois intermediários (AA-1A e IPs) formou os derivados tiazacridínicos finais. Por outro lado, os novos derivados tiazoftalimídicos foram sintetizados por duas rotas: a primeira foi por condensação entre os aldeídos aromáticos e o intermediário FT-1 em presença de ácido e acetato de amônio, enquanto a segunda rota foi por adição de Michael entre o FT-1 e os IPs. As estruturas dos compostos foram comprovadas pelas técnicas de espectrometria de massas, infravermelho e ressonância magnética nuclear. Também foram realizados ensaios de citotoxicidade, sendo os compostos tiazoftalimídicos testados em quatro linhagens celulares tumorais: K-562, HL-60, SK-MEL-28, Miapaca, enquanto os derivados tiazacridínicos foram testados em quatro linhagens celulares tumorais: MM1S, Panc-1, PC-3 e HL-60. Os derivados tiazoftalimídicos tiveram rendimento entre 23% e 95%, enquanto os derivados tiazacridínicos apresentaram rendimentos entre 31% e 82%. Um dos compostos, o LPSF/ FT-9 com presença do radical (3-fenil-1H-pirazol), apresentou atividade citotóxica na linhagem K-562 (59,11±4,48 μM). Dados in silico mostraram que os compostos AAs são pouco solúveis em água. Portanto, outros ensaios biológicos podem ser realizados com os novos derivados para averiguar se algum deles tem potencial terapêutico. In the year 2018 about 18 million new cases of cancer occurred in the world. With the new technologies and aging of the population, the tendency is increase of the cases of the disease year by year. The Laboratory of Planning and Synthesis of Pharmaceuticals (LPSF) has focused on research and development of new drugs mainly focused on the fight against cancer, such as the acridine derivatives that act among other ways intercalating in the grooves of the DNA and in the DNA topoisomerases enzymes. LPSF has initiated a research and development line focused on the synthesis of phthalimide derivatives with thiazolidines by hybridization. Thus, in order to combat cancer, ten new thiazophthalimide derivatives (LPSF FT-2, FT-3, FT-4, FT-6, FT-7, FT-8, FT-9, FT-13, FT-15, FT-18) and eight new thiazacridinic derivatives (LPSF AA-99, AA-100, AA-102, AA-103, AA-104, AA-109, AA-110, AA-111) were synthesized. Initially, reactions by N-alkylation of thiazolidine-2,4-dione (TZD) with 9-(bromomethyl)acridine occurred in the presence of a base, forming the intermediate AA-1A, while aromatic aldehydes were reacted with ethyl cyanoacetate by Knoevenagel condensation to form the IPs intermediates. The Michael addition reaction between these two intermediates (AA-1A and IPs) formed the final thiazacridine derivatives. On the other hand, novel thiazophthalimide derivatives were synthesized by two routes: the first was by condensation between the aromatic aldehydes and the FT-1 intermediate, in the presence of acetic acid and ammonium acetate, while the second route was by Michael addition between FT-1 and IPs. The structures of the compounds were proven by mass spectrometry, infrared and nuclear magnetic resonance techniques. Cytotoxicity assays were also performed, and the thiazophthalimides compounds were tested in four different tumor lines: K-562, HL-60, SK-MEL-28, Miapaca, while thiazacridine derivatives were tested in four tumor cell lines: MM1S, Panc-1, PC-3 and HL-60. Thiazophthalimide derivatives yielded between 23% and 95%, while thiazacridine derivatives yielded between 31% and 82%. One of the compounds, LPSF / FT-9 with the presence of the radical (3-phenyl-1H-pyrazole), showed cytotoxic activity in the K-562 strain (59.11 ± 4.48 μM). In silico data showed that AAs compounds are poorly soluble in water. Therefore, other biological assays can be performed with the new derivatives to investigate if any of them have therapeutic potential.