1. STING-dependent paracriny shapes apoptotic priming of breast tumors in response to anti-mitotic treatment
- Author
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Lohard, Steven, Bourgeois, Nathalie, Maillet, Laurent, Gautier, Fabien, Fétiveau, Aurélie, Lasla, Hamza, Nguyen, Frédérique, Vuillier, Céline, Dumont, Alison, Moreau-Aubry, Agnès, Frapin, Morgane, David, Laurent, Loussouarn, Delphine, Kerdraon, Olivier, Campone, Mario, Jézéquel, Pascal, Juin, Philippe P., Barillé-Nion, Sophie, Stress Adaptation and Tumor Escape in Breast Cancer (CRCINA-ÉQUIPE 8), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), Site de Recherche Intégrée sur le Cancer - SIRIC « ILIAD » [Nantes] (INCA-DGOS-Inserm), Institut de Cancérologie de l'Ouest [Angers/Nantes] (UNICANCER/ICO), UNICANCER, Regulation of Bcl2 and p53 Networks in Multiple Myeloma and Mantle Cell Lymphoma (CRCINA-ÉQUIPE 10), Physiopathologie des Adaptations Nutritionnelles (PhAN), Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie (U1064 Inserm - CRTI), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Structure fédérative de recherche François Bonamy (SFR François Bonamy), Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes (IRS-UN), Service d'Anatomie Pathologique [CHU Nantes], Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre Hospitalier Universitaire G. R. Laennec (HGRL Saint-Herblain), This work was supported by the Ligue contre le Cancer (44, 22, 53, 56, and 85), the Canceropole Grand Ouest, the Region Pays de la Loire (MATURE project 2017–18) and the Agence Nationale de la Recherche (Grands defis societaux 2015–2020, Antinetrex project)., Stress Adaptation and Tumor Escape in breast cancer - SATE (CRCINA - Département ONCO - Equipe 8), Centre de recherche de Cancérologie et d'Immunologie / Nantes - Angers (CRCINA), Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Institut de cancérologie de l'Ouest - Nantes (ICO Nantes), CRLCC Paul Papin-CRLCC René Gauducheau, Regulation of Bcl2 and p53 networks in Multiple Myeloma and Mantle Cell Lymphoma (CRCINA - Département NOHMAD - Equipe 10), Physiologie des Adaptations Nutritionnelles [UMR_A1280] (PhAN), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Nantes (UN), Bernardo, Elizabeth, and Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)
- Subjects
Cell death ,Cell biology ,Paclitaxel ,Science ,bcl-X Protein ,Apoptosis ,Breast Neoplasms ,[SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer ,Antimitotic Agents ,Article ,Cell Line ,Gene Knockout Techniques ,Mice ,Breast cancer ,[SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer ,Paracrine Communication ,Tumor Cells, Cultured ,Animals ,Humans ,lcsh:Science ,Cancer ,Tumor Necrosis Factor-alpha ,Membrane Proteins ,Nucleotidyltransferases ,Xenograft Model Antitumor Assays ,Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 ,Interferon Type I ,lcsh:Q ,Female ,Signal Transduction - Abstract
A fascinating but uncharacterized action of antimitotic chemotherapy is to collectively prime cancer cells to apoptotic mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP), while impacting only on cycling cell subsets. Here, we show that a proapoptotic secretory phenotype is induced by activation of cGAS/STING in cancer cells that are hit by antimitotic treatment, accumulate micronuclei and maintain mitochondrial integrity despite intrinsic apoptotic pressure. Organotypic cultures of primary human breast tumors and patient-derived xenografts sensitive to paclitaxel exhibit gene expression signatures typical of type I IFN and TNFα exposure. These cytokines induced by cGAS/STING activation trigger NOXA expression in neighboring cells and render them acutely sensitive to BCL-xL inhibition. cGAS/STING-dependent apoptotic effects are required for paclitaxel response in vivo, and they are amplified by sequential, but not synchronous, administration of BH3 mimetics. Thus anti-mitotic agents propagate apoptotic priming across heterogeneously sensitive cancer cells through cytosolic DNA sensing pathway-dependent extracellular signals, exploitable by delayed MOMP targeting., Antimitotic compounds, such as paclitaxel, induce cell death in cycling cancer cells only. Here, the authors show that paclitaxel-targeted breast cancer cells prime neighboring cells to apoptosis through a STING-mediated paracrine signaling pathway.
- Published
- 2020