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Introdução: A sinefrina é o principal composto ativo presente no Citrus aurantium. Encontra-se incorporada em muitos suplementos alimentares que advogam promover a perda de peso, isto apesar do efeito termogénico e a segurança da sinefrina carecerem de estudos que os comprovem. Diversas autoridades de segurança alimentar internacionais emitiram recomendações sobre níveis máximos de consumo diários. Objetivos: Estudar a composição dos suplementos alimentares para emagrecimento contendo sinefrina e/ou Citrus aurantium disponíveis no mercado português e analisar os efeitos adversos associados às doses diárias de sinefrina que apresentam. Metodologia: Para a pesquisa de suplementos alimentares para emagrecimento com sinefrina, foi realizada uma pesquisa em pontos de venda físicos e sítios da internet, entre março e abril de 2018. Resultados: Reuniram-se 37 suplementos com sinefrina e/ou Citrus aurantium na sua composição, apenas sendo possível inferir sobre a quantidade de sinefrina presente em 16 suplementos. Aferiu-se que a dose diária de extrato de Citrus aurantium recomendada pelo produtor e/ou distribuidor corresponde a um valor mediano de 200 mg com valor mínimo de 6 mg e o valor máximo de 840 mg. A quantidade mediana de sinefrina diária recomendada é de 12 mg, com um valor mínimo de 0,6 mg e valor máximo de 60 mg. A cafeína anidra e a sinefrina encontram-se combinadas em 9 suplementos. Vários suplementos excedem os limites diários de sinefrina recomendados por autoridades de segurança alimentar, de destacar que 13 dos 16 suplementos, em que foi possível estimar o valor de sinefrina, excedem os limites preconizados pela autoridade alemã BfR. Conclusões: Os níveis de sinefrina presentes em vários suplementos podem ser danosos para a saúde dos consumidores. O risco cardiovascular da sinefrina é aumentado na presença de cafeína. Os consumidores devem ser alertados para os níveis destes compostos presentes nos suplementos. Introduction: Synephrine is the main active compound present in Citrus aurantium. It is found in many dietary supplements that advocate the promotion of weight loss, despite the limited availability of studies that prove the thermogenic effect and safety of synephrine. Several international food safety authorities issued recommendations on the maximum daily levels. Objectives: Study the composition of dietary supplements containing synephrine and/or Citrus aurantium available in the Portuguese market and analyze the adverse effects associated with their synephrine daily doses. Methodology: To find dietary supplements for weight loss with synephrine, it was carried out a research at local stores and internet websites, between March 2018 and April 2018. Results: 37 supplements containing synephrine and/or Citrus aurantium were found, but it is only possible to infer about the amount of synephrine in 16 supplements. It was assessed that the Citrus aurantium daily dose recommended by the producer and/or distributor corresponds to a median value of 200 mg, with a minimum value of 6 mg and a maximum value of 840 mg. The median amount of daily synephrine recommended is 12 mg, with a maximum value of 60 mg and a minimum value of 0.6 mg. Anhydrous caffeine and synephrine were combined in 9 supplements. Several supplements exceed the daily dose limits of synephrine recommended by food safety authorities, of note that 13 of the 16 supplements, where it was possible to estimate the daily dose of synephrine, exceed the limits recommended by the German BfR authority. Conclusions: Synephrine daily levels present in various supplements can be dangerous to health consumers. The cardiovascular risk of synephrine is increased in combination with caffeine. Consumers should be alerted to the levels of these compounds present in dietary supplements.

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A insónia constitui atualmente um grande problema de saúde pública, cuja intervenção a nível individual ou num âmbito mais vasto são necessárias. O mercado de fármacos, usados no tratamento deste tipo de distúrbios, é presentemente dominado pelas benzodiazepinas e pelos hipnóticos não benzodiazepínicos, tendo o tratamento por base uma intervenção farmacológica e não farmacológica. Como nova classe de fármacos desenvolvida com o intuito de induzir o sono sem os efeitos colaterais produzidos pelas benzodiazepinas, surgiram os antagonistas da orexina, que em vários estudos demonstraram resultados bastante promissores. Neste seguimento surge o Suvorexant, o primeiro antagonista seletivo dos recetores orexina 1 e 2 a ser aprovado para o tratamento da insónia. Este fármaco proporciona uma alternativa única para pacientes com insónia que não toleram benzodiazepinas ou hipnóticos não benzodiazepínicos ou em casos de ineficácia da terapêutica. O suvorexant é geralmente seguro e bem tolerado nos pacientes, no entanto os ensaios clínicos desta classe ainda apresentam imensas limitações. Em conformidade com o que aconteceu com muitos outros fármacos inovadores, ao longo dos anos milhares de pacientes serão expostos a fármacos cujo conhecimento científico e a segurança são muito limitados. O médico e o farmacêutico têm assim um papel decisivo na identificação, aconselhamento e tratamento dos distúrbios do sono. Um fármaco nunca deve ser a primeira hipótese terapêutica, devendo ser sempre considerados todos os seus riscos e benefícios associados. A indústria farmacêutica está cada vez mais a demonstrar interesse por este tipo de fármacos, havendo várias moléculas promissoras atualmente em estudo, com o objetivo de se obter a molécula ideal, com o mínimo de efeitos adversos. Insomnia is currently a major public health problem, who requires intervention at the individual or broader level. The market for drugs, used to treat this type of disorders is currently dominated by benzodiazepines and non-benzodiazepine sedatives which treatment is based on a pharmacological and non-pharmacological intervention. As a new class of drugs developed to induce sleep without the side effects produced by benzodiazepines, orexin antagonists appeared, which in several studies have shown very promising results. In this way suvorexant appears as the first selective antagonist of orexin 1 and 2 receptors to be approved for the treatment of insomnia. This drug provides a unique alternative for insomnia patients who do not tolerate benzodiazepines or non-benzodiazepine hypnotics or in cases of ineffective therapy. Suvorexant is generally safe and well tolerated in patients, however the clinical trials of this class still have some limitations. In line with what has happened to many other innovative drugs, over the years thousands of patients will be exposed to drugs whose scientific knowledge and safety are very limited. The physician and pharmacist thus play a decisive role in the identification, counseling and treatment of sleep disorders. A drug should never be the in the first place as the first therapeutic hypothesis, and the associate risks and benefits should always be considered. The pharmaceutical industry is increasingly focused on development of this type of drugs, with several promising molecules currently under study, in order to obtain the ideal molecule with the least adverse effects.

A notificação espontânea de reações adversas é importante, uma vez que é a única forma de monitorizar continuamente o medicamento depois da sua comercialização. Esta notificação depende dos utentes mas principalmente dos profissionais de saúde, nomeadamente dos farmacêuticos, permitindo uma rápida atuação por parte das autoridades competentes. Esta tese tem como objetivo avaliar as notificações ao sistema nacional de farmacovigilância por parte dos farmacêuticos num período compreendido entre o ano 2000 e o ano 2016 efetuando a correlação com o número de farmacêuticos inscritos na Ordem dos Farmacêuticos no mesmo período. A metodologia aplicada de acordo com os objetivos traçados foi a pesquisa em base de dados científicas através de palavras-chaves e contactando diretamente as entidades responsáveis, nomeadamente o Infarmed e a Ordem dos Farmacêuticos para obtenção do número de notificações espontâneas e a evolução do número de farmacêuticos inscritos, respetivamente. O número de notificações espontâneas tem vindo a aumentar gradualmente, sendo os principais notificadores atualmente a indústria farmacêutica, seguindo-se os médicos e os farmacêuticos. O número de notificações espontâneas por parte dos farmacêuticos tem acompanhado o crescimento das inscrições junto da Ordem dos Farmacêuticos, no entanto representa apenas 13,5% da notificação espontâneas em Portugal. Os farmacêuticos hospitalares são os que mais notificam apesar de representarem 8% da classe farmacêutica. Em suma, é necessário educar e incentivar os farmacêuticos para notificarem reações adversas a medicamentos ao Sistema Nacional de Farmacovigilância. Spontaneous reporting of adverse reactions is important as it is the only way to continuously monitor the drug after it is marketed. This notification depends on the users but mainly on the health professionals, in particular the pharmacists, allowing a fast action on the part of the competent authorities. This thesis aims to evaluate the notifications to the national system of pharmacovigilance by pharmacists in a period between 2000 and 2016 correlating with the number of pharmacists registered in the Order of Pharmacists in the same period. The methodology applied in accordance with the objectives outlined was the research in scientific databases through keywords and directly contacting the responsible entities, namely the Infarmed and the Pharmacists Order to obtain the number of spontaneous notifications and the evolution of the number of registered pharmacists, respectively. The number of spontaneous notifications has gradually increased, with the main notifiers currently being the pharmaceutical industry, followed by doctors and pharmacists. The number of spontaneous notifications by pharmacists has accompanied the growth of registrations with the Pharmacists' Order, however it represents only 13,5% of the notification in Portugal. Hospital pharmacists report the most despite representing 8% of the pharmaceutical class. In short, it is necessary to educate and encourage pharmacists to report adverse drug reactions to the National Pharmacovigilance System.

A insónia é uma doença multifacetada que pode estar associada a vários fatores e patologias. Devido à sua elevada prevalência causa um forte impacto económico e social tornando-se dispendiosa quer para o doente quer para o sistema de saúde. Esta patologia afeta o desempenho diário do paciente dado que a qualidade do sono é comprometida. O tratamento farmacológico da insónia fundamenta-se, essencialmente, em fármacos cujo mecanismo de ação envolve os recetores GABAA. As benzodiazepinas, o principal grupo farmacológico utilizado para este fim, causa muitos efeitos adversos e obriga além disso, à interrupção gradual e controlada do tratamento devido à síndrome de abstinência. A realização desta dissertação tem como principal objetivo descrever e analisar a atual pesquisa de novos fármacos hipnóticos alternativos às benzodiazepinas. Para a realização deste trabalho de pesquisa bibliográfica, efetuou-se uma procura de artigos em vários motores de busca como “Pubmed”, “Science Direct”, “b-on”, “upToDate” bem como o “Google Académico”. A partir dos motores de busca, utilizaram-se as palavras-chave em inglês “insomnia”, “benzodiazepine”, “new hypnotic drugs”, “new orexine receptors antagonist”, “epilvanserin” e “melatonine receptors”. Neste trabalho, foram também incluídas informações contidas em livros científicos bem como em publicações de entidades oficiais sobre o tema em discussão. Os novos fármacos com potencial terapêutico para o tratamento desta patologia englobam os agonistas da melatonina, antagonistas 5HT2A e os antagonistas orexinérgicos. Atualmente apenas os agonistas da melatonina e os antagonistas da orexina é que podem ser usados na prática clínica. Todas estas alternativas apresentam diversas vantagens relativamente à terapêutica farmacológica standard usada para tratar a insónia. Contudo devido ao recente desenvolvimento destes fármacos, serão necessários mais estudos e ensaios clínicos para uma melhor compreensão da sua eficácia clínica no tratamento da insónia e de outras patologias. Insomnia is a multifaceted disease that may be associated with various factors and conditions. Due to its high prevalence causes a severe economic and social impact becoming expensive for the patient and for the healthcare system. This disease affects the daily performance of the patient because the quality of sleep is compromised. Insomnia´s treatment has been based on drugs whose mechanism of action involves the GABAA receptor. Benzodiazepines, the main pharmacological group used for this purpose, causes many adverse effects and requires furthermore, the controlled and gradual discontinuation of therapy due to withdrawal syndrome. The realization of this dissertation aims to describe and analyze the current research of new alternative hypnotic drugs to benzodiazepines.To this end a bibliographic research was performed on the main search engines: “Pubmed”, “Science Direct”, “b-on”, “UpToDate” and “Google Scholar”, are used key-words “insomnia”, “benzodiazepine”, “new hypnotic drugs”, “new orexine antagonist receptors”, “epilvanserin” and “melatonine receptors”. In this work were also included information of scientific books as well as in official entities publications on the subject under discussion. The new drugs with therapeutic potential for the treatment of this disorder include melatonin agonists, 5HT2A antagonists and orexinergic antagonists. Currently only melatonin agonists and orexin antagonists can be used in clinical practice. All these alternatives have several advantages over standard therapy used to treat insomnia. Though, due to the recent development of these drugs further studies and clinical trials will be required for a better understanding of their effectiveness in treating insomnia and other diseases as well.

Trabalho Complementar apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de licenciada em Ciências da Nutrição Linha geral: Aumentar o metabolismo é o objetivo primário da maioria dos suplementos alimentares termogénicos presentes no mercado, a presença da cafeína nestes suplementos tem mostrado promover a lipólise, a oxidação de gordura e com eventual perda de peso. Objetivo: Estudar os suplementos alimentares termogénicos contendo cafeína existentes no mercado português fazendo uma comparação entre os mesmos, bem como dar a conhecer os riscos associados à toma das doses de cafeína que estes contêm. Metodologia: Para a pesquisa científica deste trabalho, usou-se a PubMed, b-on, Science direct e google académico como bases de dados. Para a pesquisa dos suplementos alimentares referidos como termogénicos à venda em Portugal, foi efetuada uma pesquisa em pontos de venda desses produtos incluindo sítios da internet. Resultados: Da análise do conteúdo dos suplementos existentes no mercado português resultou a compilação de 43 suplementos alimentares termogénicos contendo cafeína. A dose mediana de cafeína diária recomendada pelo fabricante é de 250mg, o limite inferior do intervalo de confiança a 95% da mediana correspondeu a 200mg e o limite superior a 400mg. Verificou-se ainda que o valor mínimo de dose diária recomendada corresponde a 64mg, pertencendo ao suplemento “Reduxdren” do produtor “FGM04”, e o valor máximo a 1920mg, no suplemento “Xcess ultra concentrate” da “Xcore”. Relativamente às quantidades presentes por cápsula/dose única, pôde-se verificar que o teor mediano de cafeína é de 100mg, o limite inferior do intervalo de confiança a 95% da mediana é de 66.7mg, e o limite superior a 112.5mg, já o valor mínimo correspondeu a 30mg no suplemento “Cutgenic for men” cujo responsável pela comercialização é a “Bodyraise” e o valor máximo a 480mg no suplemento “Xcess ultra concentrate” da “Xcore”. Conclusão: A cafeína está presente na maioria dos suplementos alimentares termogénicos, pela sua capacidade em promover a excitabilidade do sistema nervoso, (17, 26) e pela sua capacidade em promover a termogénese que ocorre principalmente pela sua aptidão em se ligar aos recetores de adenosina no cérebro, primariamente A1 e A2a, sendo um antagonista (10, 13, 18, 19, 21, 24, 27, 28, 29, 30). Para consumidores habituais de cafeína pensa-se que a dose diária não deve exceder os 400mg, porém neste estudo verificou-se que 11 suplementos excedem este valor, e para consumidores não habituais de cafeína a dose máxima recomendada é de 200mg/dia e constatou-se que 26 dos 43 suplementos excediam esta quantidade (18, 35). A presença de cafeína nos suplementos parece contribuir para a perda de peso, no entanto existem poucos estudos que comprovem a sua segurança, revelando assim que mais pesquisas nesta área são necessárias. Background: Increased metabolism is the primary goal of most thermogenic supplements on the market, the presence of caffeine in these supplements has been shown to promote lipolysis, fat oxidation and possible weight loss. Objective: To study the thermogenic supplements containing caffeine existing in the Portuguese market by making a comparison between them and bringing to light the facts and risks associated with taking the doses of caffeine they contain. Methodology: It was used for scientific research PubMed, b-on, Science direct and Academic Google as databases. For the research of dietary supplements that are for sale in Portugal and were mentioned as thermogenic, it was carried out a investigation at selling points of these products, including the internet. Results: The analysis of the existing supplements in the Portuguese market resulted in the compilation of 43 thermogenic supplements containing caffeine. The median daily dosage of caffeine recommended by the manufacture is 250mg, the lowest limit of the confidence interval to 95 % of the median corresponded to 200mg and the highest limit corresponded to 400mg. It was also found that the minimum daily dose recommended corresponds to 64mg, belonging to supplement “Reduxdren” producer “FGM04” and 1920mg at maximum value, belonging to supplement “Xcess ultra concentrate” of “Xcore”. In regard to the quantities present per capsule/single dose, the caffeine content is 100mg median, the lower confidence interval of 95% of the median limit is 66.7mg and the upper limit is 112.5mg, in comparison to the minimum value corresponding to 30mg in the supplement “Cutgenic for men” whose “Bodyraise” is responsible for marketing and the maximum amount in the supplement “Xcess ultra concentrate” from “Xcore”. Conclusion: Caffeine is present in most thermogenic supplements for their ability to promote the excitability of the nervous system (17, 26), and its capacity to promote thermogenesis which occurs primarily by its ability to bind to adenosine receptors in the brain, primarily A1 e A2a, acting as an antagonist (10, 13, 18, 19, 21, 24, 27, 28, 29, 30). For regular consumers of caffeine it is believed that the daily dose should not exceed 400mg, but in this study it was found that 11 supplements exceed this value, and for noncaffeine usual consumers the maximum dose recommended is 200mg/day, and it was found that 26 of the 43 supplements exceed this quantity (18, 35). The presence of caffeine in supplements seems to contribute to weight loss, however there are few studies that prove its safety, thus revealing that further research is needed. N/A

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas Atualmente as doenças cardiovasculares são uma das principais causas de mortalidade e morbilidade nos países desenvolvidos. A terapêutica anticoagulante oral consiste num tratamento realizado com o principal objetivo de reduzir a ocorrência de fenómenos trombóticos mas sem aumentar significativamente o risco hemorrágico. A varfarina é dos anticoagulantes orais mais utilizados na prática clínica a nível mundial, mas, face às limitações deste fármaco resultantes do lento início de ação farmacológica, da janela terapêutica estreita, das múltiplas interações medicamentosas e alimentares e do potencial risco de complicações hemorrágicas, a indústria tem procurado novas alternativas farmacológicas capazes de superar estes problemas. Com este trabalho pretende-se fazer uma revisão bibliográfica sobre os novos grupos de fármacos anticoagulantes orais que constituem alternativa à varfarina, fazendo previamente uma revisão sobre toda a fisiologia da coagulação sanguínea e patologias associadas. Atualmente, a investigação farmacológica centra-se no desenvolvimento de novas moléculas, inibidoras de agentes específicos do sistema da coagulação, com um padrão farmacodinâmico e farmacocinético previsível e consistente, destacando-se os inibidores diretos da trombina, que incluem o dabigatrano, e os inibidores do fator Xa, que se focam essencialmente no rivaroxabano e no apixabano. Apenas com mais ensaios clínicos será possível saber da segurança destes novos fármacos e da possibilidade destes novos alvos farmacológicos serem alternativas inequívocas à varfarina. Só então poderemos saber se estes fármacos conseguem destronar a varfarina como o principal anticoagulante oral. Nowadays, the cardiovascular diseases are the major cause for mortality and morbidity at the developing countries. The oral anticoagulant therapy is a treatment conducted with the primary goal of reducing the occurrence of thrombotic phenomena but without increasing the risk of bleeding significantly. Warfarin is the most world widely used oral anticoagulant in clinical practice, but given the drug limitations from the slow onset of pharmacological action, narrow therapeutic window, the multiple medicines and food interactions and the potential risk of bleeding complications, industry has sought new pharmacological alternatives capable of overcoming these problems. With this work, we intend to make a review on the new groups of oral anticoagulants that are alternative to warfarin, making previously, a review of the blood clotting physiology and associated pathologies. Currently, the pharmacological research focuses on the development of new molecules, specific inhibitors agents of the coagulation system, with pharmacodynamics pattern and pharmacokinetic predictable and consistent, highlighting the direct thrombin inhibitors, including dabigatran, and inhibitors of factor Xa, which focus primarily on rivaroxaban and apixaban. Only with more clinical trials will be possible to know the safety of these new medicines and the possibility of these new pharmacological targets are clear alternatives to warfarin. Only then can we know whether these drugs can dethrone warfarin as the main oral anticoagulant.

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas A depressão é uma doença altamente complexa, cuja fisiopatologia não se encontra totalmente esclarecida. Das várias teorias debatidas para a base neuroquímica da depressão, a mais aceite é a teoria do deficit de monoaminas a nível cerebral. No entanto, têm surgido evidências de que a alteração dos ritmos circadianos poderá ser um dos principais responsáveis pelo desenvolvimento da patologia depressiva. Esta doença possui um forte impacto económico e social, com elevados gastos para o doente e para o sistema de saúde, afetando não só o doente, mas também quem o rodeia. O tratamento da depressão tem-se baseado em fármacos cujo mecanismo de ação envolve as monoaminas. Contudo, estes antidepressivos provocam muitos efeitos adversos e demoram cerca de oito semanas a iniciar melhoras no estado do doente. Surgiram no mercado, para o tratamento da depressão, os análogos da melatonina, que é responsável pela regulação dos ritmos circadianos. Esta dissertação tem como principais objetivos descrever novos alvos farmacológicos, dentro do sistema da melatonina, com potencial terapêutico no tratamento da depressão. Dentro do grupo dos análogos da melatonina destaca-se a agomelatina, cujo mecanismo de ação duplo (agonismo dos recetores MT1 e MT2 e antagonismo dos recetores 5-HT2C) contribui para a sua eficácia no tratamento da depressão, além de possuir um início de ação rápido e menos efeitos adversos do que outros antidepressivos disponíveis até à sua comercialização. O ramelteão, tasimelteão e TIK-301, outros análogos da melatonina, mostraram-se muito promissores no tratamento de outras patologias, em particular perturbações do sono e do humor. O sistema da melatonina apresenta diversas vantagens como alvo terapêutico, principalmente no tratamento da depressão, quando comparado com outros grupos de antidepressivos habitualmente utilizados. Dado o desenvolvimento recente desta família de fármacos, muitos mais estudos e ensaios clínicos serão necessários para perceber qual será o papel desta nova classe terapêutica no tratamento da depressão e de outras patologias. Depression is a highly complex disease whose pathophysiology is not completely understood. Of the various theories discussed for the neurochemical basis of depression, the most accepted one is the deficit in monoamines in the brain theory. However, there is new evidence that the change in circadian rhythms may be a major contributor to the development of the depressive syndrome. This disease has a strong economic and social impact, with high costs for the patient and the healthcare system, affecting not only the patient but also those around him. Depression’s treatment has been based on drugs whose mechanism of action involves monoamines. However, these antidepressants cause many adverse effects and take about eight weeks to initiate improvements in the patient’s condition. Analogs of melatonin, which is responsible for the regulation of circadian rhythms, have been developed for the treatment of depression. This work’s main objectives are to describe new pharmacological targets within the melatonin system, with therapeutic potential in the treatment of depression. Within the group of melatonin analogues, agomelatine stands out due to its dual mechanism of action (agonism of MT1 and MT2 receptors and antagonism of 5-HT2C receptors), which contributes to its effectiveness in treating depression, as well as having a quick onset of action and less adverse effects than other antidepressants available until its marketing. Ramelteon, tasimelteon and TIK-301, other melatonin analogues, showed great promise in the treatment of other disorders, particularly sleep and mood disturbances. Melatonin’s system has several advantages as a therapeutic target, particularly in the treatment of depression, when compared with commonly used antidepressants. Given the recent development of this family of drugs, many more studies and clinical trials will be necessary to understand what role this new therapeutic class will have in the treatment of depression and other disorders.

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas O sistema Renina Angiotensina (SRA) é um dos sistemas mais importantes para o funcionamento orgânico e um dos mais amplamente estudados ao longo do tempo. A sua importância fisiológica é cada vez mais conhecida e crescente à medida que são descobertos novos componentes e elementos responsáveis por acções fisiológicas e orgânicas (Carey, 2013). Os diversos estudos e ensaios clínicos realizados ou a decorrer mostram a existência de novos receptores, novos péptidos e a visão simplificada, normalmente associada a regulação do volume de fluídos e da tensão arterial tem sido amplificada, revelando a influência deste sistema em diversos órgãos e processos, como o metabolismo de lípidos e da glucose, assim como em processos cognitivos como a memória e a aprendizagem (Putnam et al, 2012; Wright et al, 2011). A concepção deste sistema engloba agora a existência de dois eixos com acções que se complementam e que em conjunto contribuem para a homeostasia orgânica. O eixo Enzima de Conversão da Angiotensina (ECA) /Ang II/Receptores AT1 é responsável em linhas gerais por processos nefastos enquanto que o eixo protector deste sistema, tende a contrabalançar as acções promovidas pela Angiotensina II e designa-se por eixo Enzima de Conversão Angiotensina 2 (ECA2) /Ang (1-7)/Receptores Mas (Ferreira et al, 2011; Santos et al, 2013). Além destes eixos o sistema Renina Angiotensina revela ser vastíssimo, com a existência de um grande número de péptidos e receptores associados a processos metabólicos e cerebrais. Devido às descobertas recentes e à demonstração clara da envolvência deste sistema em muitos processos fisiológicos têm surgido ao nível da Farmacologia, novos alvos, novas moléculas e novas abordagens terapêuticas quer ao nível cardiovascular e renal, mas também ao nível de cérebro e de doenças metabólicas. É aceite que no futuro, a terapêutica que visa interagir com este sistema seja alterada, abrindo perspectivas muito grandes no tratamento de várias patologias, oferecendo alternativas válidas à terapêutica mais convencional. Neste campo destacam-se os progressos ao nível do sistema cardiovascular, mas também as novas possibilidades que se abrem ao nível das doenças mentais e metabólicas, como as doenças neuro degenerativas, doença de Alzheimer e doença de Parkinson, assim como no tratamento da Síndrome Metabólica (Putnam et al, 2012). No caso das doenças associadas ao sistema nervoso central, diferentes investigações apontam processos agonistas dos receptores AT4 como alvo terapêutico (Wright et al, 2013). No tratamento da Síndrome Metabólica, as perspectivas futuras visam a ECA2 e a Ang (1-7), que quando activadas podem actuar nas diversas patologias associadas à síndrome. Neste caso é necessário compreender a interacção entre o SRA sistémico e SRA local de modo a poder-se regular o funcionamento nos diversos órgãos afectados pela Síndrome (Putnam et al, 2012). Renin Angiotensin system is one of the most important systems for the organic functioning, as well as one of the most widely studied over the years. Its physiological importance grows as new components and new elements responsible for physiological and organic functions are discovered (Carey, 2013). Various studies and on-going clinical trials show that there are new receptors, new peptides and the simplified over view which is usually associated with the regulation of fluid volumes and blood pressure has been extended, revealing this system’s influence in several organs and processes as lipids and glucose metabolism, as well as cognitive processes such as memory and learning (Putnam et al, 2012; Wright et al, 2011). The current conception of this system shows that there are two axes with complementary actions which together contribute for organic homeostasis. The Angiotensin Converting Enzyme (ECA) /Ang II/ AT1 Receptors axis is responsible for negative processes, whereas the protector axis of this system counterbalances Angiotensin’s II actions and is known for Angiotensin Converting Enzyme 2 (ECA2)/Ang (1-7)/Mas Receptors (Ferreira et al, 2011; Santos et al, 2013). Apart from these axes, Renin Angiotensin system is enormous, with several peptides and receptors associated to a diversity of metabolic and brain processes. Due to recent findings and to the obvious demonstration of this system’s involvement in various physiological processes there have appeared, in Pharmacologic area, new targets, new molecules and new therapeutic approaches for both cardiovascular and renal, but also brain and metabolic diseases. It is widely accepted that in the future, the therapeutics involving this system will be changed, creating high expectations for various diseases treatments, offering valid alternatives to the most conventional therapeutic. In relation to this, we can highlight the progresses in cardiovascular system, but also the new upcoming possibilities for mental and metabolic diseases such as neurodegenerative disorders, Alzheimer and Parkinson, as well as in Metabolic Syndrome treatment (Putnam et al, 2012). Concerning central nervous system diseases, different researches point out AT4 receptors agonist processes as therapeutic target (Wright et al, 2013). Future perspectives for Metabolic Syndrome treatment involve ECA2 and Ang (1-7) which when activated can act in the various pathologies associated with the Syndrome. In this case, systemic SRA and local SRA interaction has to be understood in order to be able to regulate the functioning of the various organs affected by the Syndrome (Putnam et al, 2012).

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas O fármaco benfluorex foi introduzido no mercado mundial em 1976. É um derivado anfetamínico que estimula a libertação de dopamina, noradrenalina e principalmente de serotonina e inibe a recaptação das mesmas, tendo a capacidade de inibir a sensação de fome. Possui ainda uma ação no metabolismo dos lípidos e dos hidratos de carbono. O fármaco encontrava-se autorizado em vários países europeus na terapêutica da Diabetes Mellitus tipo 2, associada ao regime dietético, na diabetes assintomática com sobrecarga ponderal, bem como nas hipercolesterolemias e hipertrigliceridemias endógenas do adulto, isoladas e associadas. No decurso de uma investigação relativa à averiguação da relação benefício-risco desenvolvida pela Agência Europeia do Medicamento, o fármaco Benfluorex foi retirado do mercado europeu em 2009. Este processo foi desencadeado pela ocorrência de uma série de casos de pacientes que desenvolveram valvulopatias cardíacas e hipertensão pulmonar, que originaram a morte de um número considerável de doentes. Vários estudos realizados neste âmbito comprovaram a relação entre a toma do fármaco e o aparecimento das reações adversas potencialmente fatais. Em suma, o Benfluorex foi desenvolvido pelos laboratórios Servier a partir de outros fármacos já comercializados para o tratamento da obesidade. Considerado como uma molécula inovadora, foi utilizado durante longo tempo, sem reportes de efeitos secundários diretos associados às fenfluraminas. Este trabalho expressa a importância e a necessidade da vigilância de fármacos, em particular os que possuem estrutura anfetamínica, para uso em humanos. Benfluorex was introduced in the world market in 1976. It is an amphetamine derivative which stimulates the release of dopamine, noradrenalin and serotonin and mainly inhibits the reuptake of the same, having the capacity to inhibit the sensation of hunger. It also has an action on the metabolism of lipids and carbohydrates. This drug was authorized in several European countries for the treatment of type 2 diabetes, associated with the dietary regimen, in asymptomatic diabetes with overweight as well as endogenous hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia in adult, isolated or associated. During an investigation concerning the benefit-risk ratio developed by the European Medicines Agency, benfluorex was withdrawn from the European market in 2009. This process was triggered by the occurrence of a series of cases of cardiac valvulopathy and pulmonary hypertension, which led to the death of a considerable number of patients. Several studies in this area showed a relationship between taking the drug and the adverse reactions potentially fatal. In short, benfluorex was developed by Servier laboratories from other drugs already marketed for the treatment of obesity. Considered an innovator molecule, was used for a long time without reports of side effects associated to fenfluraminas. This work expresses the importance and necessity of the surveillance of substances for use in humans.

Trabalho apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas O consumo de tabaco está difundido por todo o mundo e constitui um dos maiores problemas de saúde pública da atualidade. A cessação tabágica é a única forma eficaz de erradicar esta doença crónica, para tal todos os profissionais de saúde devem estar preparados para elucidar acerca das consequências do consumo de tabaco e orientar na sua interrupção. Este trabalho pretendeu avaliar quais os conhecimentos que os estudantes de Ciências Farmacêuticas têm acerca dos malefícios do consumo de tabaco, assim como das suas capacidades de aconselhamento de cessação. Para dar resposta a estas questões inquiriu-se a população de estudantes do 4º e 5º ano do mestrado integrado de Ciências Farmacêuticas das Universidades e Institutos da Região do Grande Porto. Realizou-se um estudo descritivo de caráter exploratório com abordagem quantitativa, através de um inquérito, obtendo-se uma amostragem de 243 inquéritos válidos. Após a recolha e análise dos dados, verificou-se que a grande maioria dos estudantes (77%), reconhece as consequências para a saúde do uso do tabaco e perfilha um desempenho de nível Satisfatório (39%) e Bom (39%) do ponto de vista de dessensibilização do tabaco. Contudo a larga maioria (61%), mostra-se pouco confiante na formação adquirida, sendo assim reconhecido o valor acrescentado de sessões de formação sobre a temática, por 90% dos inquiridos. Dada a importância da abordagem farmacêutica na área da cessação tabágica, é de enorme relevância o investimento na formação dos estudantes e dos profissionais de saúde nesta área. Tobacco use is widespread throughout the world and is a major public health problem today. Smoking cessation is the only effective way to eradicate this chronic disease, for that, all health professionals must be prepared to shed some light on the consequences of tobacco consumption and guide its interruption. This work intended to know the knowledge students from Pharmaceutical Sciences have about the harmful effects of smoking and its cessation counseling skills. To answer these questions the student population in the 4th and 5th year of Master of Pharmaceutical Sciences of the Universities and Institutes at the region of large Porto were inquired. We conducted a descriptive study of exploratory nature with a quantitative approach, through a survey, yielding a sample of 243 valid responses. After collecting and analyzing data, it was found that the vast majority of students recognize the health consequences of tobacco use (77%) and subscribes Satisfactory (39%) and Good (39%) performance level of the standpoint of desensitization of tobacco. However the vast majority (61%), seems somewhat confident in the training received, and thus recognized the added value of training sessions on the subject, for 90% of respondents. Given the importance of the pharmaceutical approach in the area of smoking cessation is of paramount importance to invest in training of students and health professionals in this area.

Trabalho apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas. A “ecstasy” (3,4-metilenodioximetanfetamina ou MDMA) é uma droga de abuso psicoestimulante usada, principalmente pelos jovens em contextos recreativos. São conhecidos os efeitos neurotóxicos tanto em animais de laboratório, como em humanos. A maioria dos estudos experimentais em animais de laboratório e estudos clínicos em humanos foca essencialmente os efeitos agudos e a longo prazo da MDMA na função serotoninérgica, embora se encontre reportada toxicidade dopaminérgica e noutros neurónios pertencentes a outros sistemas cerebrais. Por outro lado, as experiências em modelos animais demonstram que não só a MDMA, mas também os seus metabolitos podem desempenhar um papel fulcral na sua neurotoxicidade. Este trabalho teve como objectivo estudar a neurotoxicidade da MDMA em células humanas dopaminérgicas, após uma exposição aguda e crónica à substância. A linha celular usada como modelo in vitro foi a SH-SY5Y, derivada de um neuroblastoma humano, sendo um modelo in vitro bastante usado na investigação de fenómenos neurotóxicos que envolvam o sistema dopaminérgico. Após exposição das células às concentrações de MDMA de respectivamente 1,0 mM, 0,1 mM e 0,01 mM, por diferentes períodos de incubação (24 horas, 72 horas e 1 semana). Após avaliação da função mitocondrial, pelo teste do MTT verificou-se que a MDMA não produzia perda da viabilidade celular em nenhuma das concentrações e tempos usados. Os resultados obtidos, embora não apresentem significado estatístico, verificou-se uma ligeira diminuição da actividade mitocondrial com o aumento da dose e frequência de consumo de MDMA. A partir destes resultados, pode concluir-se que a neurotoxicidade induzida pela MDMA não é provocada apenas pela sua acção directa mas sim pela acção conjunta dos seus metabolitos tóxicos, associados à hipertermia e ao aumento do stress oxidativo a nível cerebral. “Ecstasy” (3,4-methylenedioxymethamphetamine or MDMA) is a psichostimulant drug of abuse used, mainly, by the young people in recreational settings. Neurotoxic effects are known both in animals and humans. Most experimental studies in laboratory animals and human clinical studies, focuses mainly on the acute and long-term effects of MDMA on serotonergic function, although dopaminergic toxicity is also reported, as well is reported in neurons which belongs to other cerebral systems. Moreover, experiments in animal models demonstrate that not only MDMA but also its metabolites may play a pivotal role in its neurotoxicity. This work aimed to study the neurotoxicity of MDMA in dopaminergic human cells after an acute and chronic exposure to the substance. The cell line used as in vitro model was the SH-SY5Y, derived from a human neuroblastoma. This cell line is an in vitro model widely used in the investigation of neurotoxic phenomena involving the dopaminergic system. After exposure of cells to concentrations of MDMA of respectively 1,0 mM, 0,1 mM and 0,01 mM, for different incubation periods (24 hours, 72 hours and 1 week). After evaluation of mitochondrial function by MTT test, showed that MDMA produced no loss of cell viability in any of the concentrations and times used. The obtained results, although not statistical significance, there was a slight decrease in mitochondrial activity with increasing dose and frequency of use of MDMA. From these results, it can be concluded that the neurotoxicity induced by MDMA is not caused only by its direct action, but by the joint action of their toxic metabolites, associated with hipertermia and increased oxidative stress in the brain.

Monografia apresentada à Universidade Fernando Pessoa para obtenção do grau Licenciado em Ciências Farmacêuticas A nimesulida é um anti-inflamatório não esteróide (AINE) e encontra-se actualmente comercializado em cerca de 50 países de todo o mundo, sob diferentes nomes de marca, estando disponível em Portugal desde 1985. Encontra-se classificada, quanto ao modo de dispensa, como medicamento sujeito a receita médica obrigatória, sendo um dos fármacos anti-inflamatórios mais prescritos. Relativamente aos medicamentos para uso sistémico que contêm nimesulida, estes tiveram a sua utilização restringida por parte da Agência Europeia do Medicamento (EMEA) com efeitos a partir do dia 21/09/2007, devido ao risco de hepatotoxicidade. As directrizes da EMEA recomendam que o tratamento com a nimesulida deve ser limitado a um período máximo de 15 dias. Tornou-se, deste modo, importante descrever o uso da nimesulida em Portugal por parte dos doentes que visitam as farmácias. Realizou-se um estudo descritivo de carácter exploratório, inserido no paradigma quantitativo, através de um inquérito, feito a doentes que visitam 5 farmácias da região do Norte (amostra de 99 utentes). Este estudo teve como objectivo desta monografia verificar qual o nível de informação dos doentes portugueses sobre o fármaco nimesulida, qual o uso terapêutico que lhe atribuem, o regime posológico habitual e a duração do tratamento. Adicionalmente, procurou-se verificar se os doentes relacionam a ocorrência de reacções adversas com o consumo da medicamentos que incluem nimesulida e se as comunicam aos profissionais de saúde, farmacêuticos ou médicos. Neste estudo verificou-se que nos utentes das farmácias do norte a nimesulida é um fármaco muito utilizado, independentemente das idades, escolaridade, género ou estado civil. Os inquiridos reportam tomar a medicação para dores menores, nomeadamente para tratamento dores de cabeça, dores de dentes, constipações, contudo é também utilizado em casos de artrite levando a que o fármaco seja tomado diariamente. É normal ocorreram efeitos adversos, mas estes são mais frequentes com o uso continuado do fármaco, no entanto nem sempre os inquiridos o reportam aos profissionais de saúde. Além disso nesta amostra existem utentes que reportam usar doses acima das recomendadas pelas autoridades em automedicação e sem prévia indicação médica.

A Hepatite C é uma doença hepática provocada por um vírus, designado de vírus da Hepatite C. Após a entrada do vírus no organismo, desenvolve-se a fase aguda da infeção. Após seis meses de início da infeção, esta evolui de aguda para crónica. Numa fase crónica, o ácido ribonucleico do vírus persiste no sangue, podendo a longo prazo originar cirrose hepática, carcinoma hepatocelular e falha hepática. A Hepatite C é uma doença para a qual ainda não foi desenvolvida uma vacina, sendo por isso o tratamento a única alternativa para os doentes. O tratamento tem vindo a sofrer ao longo dos anos uma enorme evolução. As primeiras terapias eram injetáveis, de longa duração, com efeitos adversos graves e com baixas taxas de sucesso. Em contrapartida, as mais recentes terapias são orais, de menor duração e com taxas de sucesso promissoras associadas à ocorrência de efeitos adversos menos graves. Em 2014, foi aprovado o Harvoni®, uma junção de sofosbuvir com ledipasvir, administrados numa única toma diária, variando entre 8, 12 e 24 semanas o tratamento, de acordo com a tipologia do doente. Na elaboração bibliográfica desta dissertação realizaram-se diversas pesquisas em várias bases de dados de cariz científico. Esta dissertação tem, como principal objetivo analisar os efeitos adversos do Harvoni® reportados à Agência Europeia do Medicamento. Cada efeito adverso reportado, é analisado quanto à tipologia do reportador e ao sexo, idade e origem geográfica do doente. Posteriormente, cada efeito adverso é inserido num grupo patológico. Com base neste reporte, verificou-se que existem diversos efeitos adversos graves, como por exemplo, mortes, tendências suicidas, falha e ineficácia do tratamento, encefalopatia, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio e insuficiência cardíaca e hepática. No entanto, com base nos ensaios clínicos prévios à introdução do Harvoni® no mercado, os efeitos adversos são comuns, não representando perigo para o doente, nem um risco para a interrupção do tratamento. Sendo assim, é necessário ponderar o risco/benefício incutido no uso do Harvoni®, para cada doente com Hepatite C crónica. Hepatitis C is a disease caused by a virus, designated Hepatitis C virus. After the entry of the virus in the organism, the acute phase of the infection develops. Six months after the beginning of the infection, it evolves from acute to chronic. At a chronic phase, the virus ribonucleic acid stays in the blood, which can lead to long-term liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma and liver failure. Hepatitis C is a disease which a vaccine hasn’t yet been developed, so treatment is the only alternative for the patient. The treatment has been under tremendous evolution over the years. The first therapies were injectable, long-lasting, with severe adverse effects and low success rates. On the other hand, newer oral therapies are of shorter duration and with promising success rates associated with the occurrence of less severe side effects. In 2014, Harvoni®, a combination of sofosbuvir with ledipasvir, was approved, to be administrated in a single daily dose, ranging from 8, 12 and 24 weeks of treatment, according to the patient type. The bibliographic research of this dissertation was carried out with several researches in various scientific-oriented databases. This work has as main purpose to analyze the adverse effects of Harvoni® reported to the European Medicine Agency. Each reported adverse effect is analyzed for the type of the person that made the report, as well as the gender, age and geographic origin of the patient. Subsequently, each adverse effect is inserted in a pathologic group. Based on this report, it was found that there are several serious adverse effects such as death, suicidal tendencies, and ineffectiveness and treatment failure, encephalopathy, stroke, myocardial infarction and cardiac and hepatic insufficiency. However, based on clinical trials of Harvoni® previous to the introduction in the market, side effects are common and represent no danger to the patient or a threat to discontinuation of treatment. Therefore, it is necessary to weigh the risk / benefit instilled in the use of Harvoni® in each patient with chronic Hepatitis C.

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Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas A vasopressina, também é designada por hormona antidiurética (ADH), a nível renal aumenta a permeabilidade das células dos túbulos à água, aumentando assim a sua reabsorção. Permite aumentar a concentração de sais na urina e diminuir o seu volume. Designa-se vasopressina, tendo em conta que promove a vasoconstrição arteriolar, aumentando a resistência periférica e consequentemente a pressão arterial. Em situações normais, a concentração de vasopressina circulante está bem abaixo do nível necessário para promover o efeito vasoconstritor. Existem alguns fármacos no mercado que permitem modular a ação da vasopressina. Tendo em conta que esta possui três tipos de recetores diferentes, V1a, V1b e V2, existem fármacos que atuam como agonistas e outros que atuam como antagonistas, podendo estes ainda ser seletivos ou não seletivos. Dos agonistas existentes em Portugal destacam-se a desmopressina e a terlipressina. Dos antagonistas que existem a nível hospitalar, podemos referir o conivaptan e o tolvaptan, sendo que apenas o tolvaptan foi aprovado em Portugal. O tolvaptan é um antagonista seletivo do recetor V2 da vasopressina, sendo que o conivaptan é um antagonista não competitivo não seletivo dos recetores V1a e V2. A desmopressina é um antidiurético usado essencialmente no tratamento da diabetes insípidus e enurese noturna. A terlipressina é indicada no tratamento de hemorragias digestivas por rotura das varizes esofágicas. O conivaptan e o tolvaptan são usados no tratamento da hiponatremia hipervolémica e euvolémica. O tolvaptan é usado como terapia crónica de várias doenças que envolvem a retenção de líquidos, tais como, problemas renais, cardíacos ou hepáticos e doenças de tiroide. Neste trabalho serão ainda abordados fármacos que ainda estão em fase de ensaios clínicos, tais como, o Lixivaptan, o Mozavaptan e o Satavaptan que são antagonistas seletivos do recetor V2. Provavelmente, alguns destes serão lançados no mercado pois são muito promissores. Quer os fármacos agonistas quer os fármacos antagonistas da vasopressina desenvolvidos demonstram ter um potencial enorme no tratamento de diversas patologias, pelo que é uma mais valia o seu estudo mais aprofundado assim como o desenvolvimento de novos fármacos. Vasopressin is also called antidiuretic hormone (ADH). It is named ADH because, once in the kidneys, it increases the cellular permeability of the renal tubules to water, increasing its reabsorption. It allows increasing the concentration of urine and decreasing its volume. It is also named vasopressin, since it promotes arteriolar vasoconstriction, by increasing the peripheral resistance and, therefore, the blood pressure. Under normal circumstances, the concentration of vasopressin in the blood is well below the necessary level to promote vasoconstriction. There are some drugs in the market that allow modulating the action of vasopressin. Since it has three different types of receptors, V1a, V1b and V2, there are drugs that act as agonists and others that act as antagonists, and the latter can be either selective or non-selective. Desmopressin and terlipressin are among the existing agonists in the Portuguese market. Out of the antagonists existing at a hospital level, conivaptan and tolvaptan can be mentioned, but these haven’t been approved in Portugal. Tolvaptan is a V2-receptor selective antagonist of vasopressin, and conivaptan is a non-selective antagonist. Desmopressin is an antidiuretic primarily used in the treatment of diabetes insipidus and Nocturnal Enuresis. Terlipressin is indicated for the treatment of digestive bleeding due to the rupture of esophageal varices Conivaptan and tolvaptan are used for the treatment of hypervolaemic or euvolaemic hyponatremia. The tolvaptan is used as chronic therapy of several diseases related to the fluid retention such as kidney disease, heart or liver, and thyroid diseases and in the treatment of hyponatremia. In this work, we will also refer drugs that are still in the clinical trial stages, such as Lixivaptan, Mozavaptan and Satavaptan, which are V2 receptor selective antagonists. Probably, some of these drugs will be marketed, as they are very promising. Both the agonist and the antagonists drugs of vasopressin developed have shown a huge potential in the treatment of several pathologies. Therefore, it is an added value to study them further, but also to develop new drugs.

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