Search

Cancer, namely breast and prostate cancers, is the leading cause of death in many developed countries. Controlled drug delivery systems are key for the development of new cancer treatment strategies, to improve the effectiveness of chemotherapy and tackle off-target effects. In here, we developed a biomaterials-based wireless electrostimulation system with the potential for controlled and on-demand release of anti-cancer drugs. The system is composed of curcumin-loaded poly(3,4-ethylenedioxythiophene) nanoparticles (CUR/PEDOT NPs), encapsulated inside coaxial poly(glycerol sebacate)/poly(caprolactone) (PGS/PCL) electrospun fibers. First, we show that the PGS/PCL nanofibers are biodegradable, which allows the delivery of NPs closer to the tumoral region, and have good mechanical properties, allowing the prolonged storage of the PEDOT NPs before their gradual release. Next, we demonstrate PEDOT/CUR nanoparticles can release CUR on-demand (65 % of release after applying a potential of -1.5 V for 180 s). Finally, a wireless electrostimulation platform using this NP/fiber system was set up to promote in vitro human prostate cancer cell death. We found a decrease of 67 % decrease in cancer cell viability. Overall, our results show the developed NP/fiber system has the potential to effectively deliver CUR in a highly controlled way to breast and prostate cancer in vitro models. We also show the potential of using wireless electrostimulation of drug-loaded NPs for cancer treatment, while using safe voltages for the human body. We believe our work is a stepping stone for the design and development of biomaterial-based future smarter and more effective delivery systems for anti-cancer therapy., Peer Reviewed, Postprint (published version)

Durant els darrers anys, la medicina del plasma ha experimentat un gran auge internacional. El plasma, considerat com el quart estat de la matèria, es defineix com un gas ionitzat compost per electrons lliures, ions, radicals lliures, camps electromagnètics i espècies reactives, entre altres substàncies. Estudis recents han demostrat les aplicacions mèdiques de les espècies reactives de l'oxigen i el nitrogen (RONS) generades en plasmes freds a pressió atmosfèrica (CAP). Nombroses investigacions relacionen directament les RONS amb la modificació de l'estrès oxidatiu de les cèl·lules, obrint així la possibilitat de la seva aplicació en teràpies contra el càncer. El present estudi es centra en els tractaments indirectes mitjançant l'ús de CAP. Aquests tractaments consisteixen en la utilització d'un líquid o hidrogel biocompatible tractat amb plasma que s’utilitza com a vehicle per alliberar RONS en el lloc concret afectat pel tumor. Actualment, el grup d'investigació amb el qual col·labora el present estudi ha patentat tres tecnologies diferents per als tractaments indirectes: un líquid tractat amb plasma (PTL), un hidrogel tractat amb plasma (PTH) i un compost a partir d'un hidrogel tractat amb plasma i fosfat de calci (PTH Composite). Aquest últim tractament s’especialitza en tractar l'osteosarcoma, el càncer d'os més comú, promovent la regeneració òssia i el tractament anticancerigen alhora. Aquest Projecte Final de Grau persegueix dos objectius principals. D'una banda, realitzar la qualificació i classificació per a cadascuna de les tecnologies del grup (PTL, PTH i PTH Composite), tenint en compte les normatives reguladores actuals a Europa i la diferent naturalesa de cada producte. A més, un cop classificades i qualificades les tres tecnologies, s'identificaran els primers passos necessaris per a la seva comercialització. L'altre objectiu principal del treball és la realització de la caracterització físico-química del líquid tractat amb plasma (PTL). Concretament, En los últimos años la medicina del plasma ha experimentado un gran auge internacional. El plasma, considerado como el cuarto estado de la materia, se define como un gas ionizado compuesto por electrones libres, iones, radicales libres, campos electromagnéticos y especies reactivas, entre otras sustancias. Estudios recientes han demostrado las aplicaciones médicas de las especies reactivas del oxígeno y el nitrógeno (RONS) generadas en plasmas fríos a presión atmosférica (CAP). Numerosas investigaciones relacionan directamente las RONS con la modificación del estrés oxidativo de las células, abriendo así la posibilidad a su aplicación en terapias contra el cáncer. El presente estudio se centra en los tratamientos indirectos mediante el uso de CAP. Estos tratamientos consisten en la utilización de un líquido o hidrogel biocompatible tratado con plasma que se emplea como vehículo para liberar RONS en el lugar concreto afectado por el tumor. Actualmente el grupo de investigación, con el cual colabora el presente estudio, ha patentado tres tecnologías diferentes para los tratamientos indirectos: un líquido tratado con plasma (PTL), un hidrogel tratado con plasma (PTH) y un composite a partir de un hidrogel tratado con plasma y fosfato de calcio (PTH Composite). Este último tratamiento se especializa en tratar el osteosarcoma, el cáncer de hueso más común, promoviendo la regeneración ósea y el tratamiento anticancerígeno de forma simultánea. Este Proyecto Final de Grado persigue dos objetivos principales, por un lado, realizar la cualificación y clasificación para cada una de las tecnologías del grupo (PTL, PTH y PTH Composite), teniendo en cuenta las normativas regulatorias actuales en Europa y la diferente naturaleza de cada producto. Además, una vez clasificadas y cualificadas las tres tecnologías, se identificarán los primeros pasos necesarios para su comercialización. El otro principal objetivo del trabajo es la realización de la caracterización físico-química del l, Plasma medicine has experienced an international boom in recent years. Plasma, considered the fourth state of matter, is defined as an ionized gas composed of free electrons, ions, free radicals, electromagnetic fields and reactive species, among other substances. Recent studies have demonstrated the medical applications of reactive oxygen and nitrogen species (RONS) generated in cold plasmas at atmospheric pressure (CAP). Numerous investigations directly link RONS to the modification of oxidative stress in cells, thus opening the possibility of their application in cancer therapies. The present study focuses on indirect treatments using CAP. These treatments consist of the use of a plasmatreated biocompatible liquid or hydrogel that is used as a vehicle to deliver RONS to the specific site affected by the tumor. Currently, the research group, with which the present study collaborates, has patented three different technologies for indirect treatments: a plasma-treated liquid (PTL), a plasma-treated hydrogel (PTH) and a composite from a plasma-treated hydrogel and calcium phosphate (PTH Composite). The latter treatment specializes in treating osteosarcoma, the most common bone cancer, by promoting bone regeneration and anti-cancer treatment simultaneously. This Final Degree Project pursues two main objectives, on the one hand, to perform the qualification and classification for each of the technologies of the group (PTL, PTH and PTH Composite), taking into account the current regulatory standards in Europe and the different nature of each product. In addition, once the three technologies have been classified and qualified, the first steps necessary for their commercialization will be identified. The other main objective of the work is the physicochemical characterization of the plasma-treated liquid (PTL). Specifically, the purpose is to be able to provide information on the stability of RONS in a PTL, a fundamental aspect for the development of the technology. Accor

El càncer és una de les principals causes de mort segons l'OMS, sent el càncer de pulmó el segon més comú a Espanya. El tractament en la major part dels casos implica radioteràpia externa amb feixos de fotons. En el cas del càncer de pulmó, el tumor es troba als pulmons, els quals estan protegits per la caixa toràcica. Així doncs, els feixos de radiació externs han de travessar zones de extrema inhomogeneïtat (os-pulmó). En aquest treball es planteja la comparació de dos algoritmes de planificació comercials per a radioteràpia externa en càncers de pulmó: AAA (el més utilitzat comunament) i Acuros XB (algoritme de major precisió) tots dos d'Eclipse-Varian en maniquins. El codi PRIMO, un sistema de validació per simulació Monte Carlo co-desenvolupat per investigadors de l'INTE-UPC, es prendrà com a referència per seleccionar la planificació més adequada., El cáncer es una de las principales causas de muerte según la OMS, siendo el cáncer de pulmón el segundo más común en España. El tratamiento en la mayor parte de los casos implica radioterapia externa con haces de fotones. En el caso del cáncer de pulmón, el tumor se encuentra en los pulmones, los cuales a su vez están protegidos por la caja torácica. Así, los haces de radiación externos deben atravesar zonas de extrema inhomogeneidad (hueso-pulmón). En este trabajo se plantea la comparación de dos algoritmos de planificación comerciales para radioterapia externa en cánceres de pulmón: AAA (el más utilizado comúnmente) y Acuros XB (algoritmo de mayor precisión) ambos de Eclipse-Varian en maniquís. El código PRIMO, un sistema de validación por simulación Monte Carlo co-desarrollado por investigadores del INTE-UPC, se tomará como referencia para seleccionar la planificación más adecuada., Cancer is one of the leading causes of death according to the WHO, being lung cancer the second most common in Spain. Treatment in most cases involves external radiation therapy with photon beams. In the case of lung cancer, the tumor is found in the lungs, which are protected by the rib cage. Thus, external radiation beams must pass through areas of extreme inhomogeneity (bone-lung). In this work, the comparison of two commercial planning algorithms for external radiotherapy in lung cancers is proposed: AAA (the most commonly used) and Acuros XB (greater precision algorithm) both of Eclipse-Varian in phantoms. The PRIMO code, a Monte Carlo simulation validation system co-developed by INTE-UPC researchers, will be taken as a reference for in order to select the most appropriate planification system.

En las últimas décadas, la tecnología del plasma no térmico se ha estudiado ampliamente para muchas aplicaciones, entre las cuales, la más prometedora se encuentra en el campo de la medicina. Esta tecnología permite trabajar a temperatura ambiente, con lo cual podemos desarrollar aplicaciones médicas en las que el plasma se aplique a los tejidos humanos. Entre las distintas aplicaciones terapéuticas que se están desarrollando, encontramos el uso del plasma en terapias contra cáncer. Los plasmas no térmicos pueden generar especies reactivas de oxígeno y nitrógeno que tienen la capacidad de interactuar con los sistemas biológicos. En particular, estas especies reactivas permiten matar células cancerosas de manera selectiva sin dañar las células sanas presentes en los tejidos circundantes. El tratamiento de tumores internos más inaccesibles requiere utilizar tratamientos indirectos, en los que se utilizan líquidos tratados con plasma para poder administrar las especies reactivas cerca del tumor. Sin embargo, la inyección de estos líquidos en el cuerpo humano para administrar especies reactivas no es eficiente, ya que las especies reactivas contenidas en ellos son eliminadas rápidamente por los fluidos corporales. El uso de un sistema de administración adecuado donde se pueda generar y almacenar las especies reactivas, podría ofrecer una forma prometedora y viable para tratar el cáncer. En este sentido, los hidrogeles son excelentes candidatos para desarrollar estos sistemas de administración de especies reactivas ya que estos, puede implantarse mediante cirugía o inyectarse antes del proceso de reticulación, para liberar localmente, y de manera controlada, las especies reactivas para que interactúen eficazmente con los tumores. En este contexto, en el presente proyecto se estudiaron soluciones de heparina, condroitina y albúmina como posibles medios para la generación y almacenamiento de especies reactivas derivades del plasma. Para ello, tres soluciones con concentrac, En les darreres dècades, la tecnologia del plasma no tèrmic s'ha estudiat àmpliament per a moltes aplicacions, entre les quals la més prometedora es troba en el camp de la medicina. Aquesta tecnologia permet treballar a temperatura ambient, d’aquesta manera podem desenvolupar aplicacions mèdiques en què el plasma s'apliqui als teixits humans. Entre les diferents aplicacions terapèutiques que actualment s'estan desenvolupant trobem l'ús del plasma en teràpies contra càncer. Els plasmes no tèrmics poden generar espècies reactives d’oxigen i nitrogen que tenen la capacitat d’interactuar amb sistemes biològics. En particular, aquestes espècies reactives permeten matar cèl·lules canceroses de manera selectiva sense danyar les cèl·lules sanes presents als teixits circumdants. El tractament de tumors interns més inaccessibles requereix utilitzar tractaments indirectes, en què s'utilitzen líquids tractats amb plasma per poder administrar les espècies reactives a prop del tumor. No obstant això, la injecció d'aquests líquids al cos humà per administrar espècies reactives no és eficient, ja que les espècies reactives contingudes en ells són eliminades ràpidament pels fluids corporals. El desenvolupament d'un sistema d'administració adequat on es puguin generar i emmagatzemar les espècies reactives podria oferir una forma prometedora i viable per tractar el càncer. En aquest sentit, els hidrogels són excel·lents candidats per desenvolupar aquests sistemes d'administració d'espècies reactives ja que aquests es poden implantar mitjançant cirurgia o injectarse abans del procés de reticulació, per alliberar localment i de manera controlada, les espècies reactives perquè interactuïn eficaçment amb els tumors. En aquest context, en el present projecte es van estudiar solucions d'heparina, condroitina i albúmina com a possibles mitjans per generar i emmagatzemar espècies reactives derivades del plasma. Per aquest motiu, tres solucions amb concentracions diferents de cada biopolímer (, Non-thermal plasma technology has been largely studied in the last decades for many applications, and medicine is among the most promising ones. Working at room temperature allows to treat human tissues and to develop medical applications among them the cancer therapy. Non-thermal plasmas can generate reactive oxygen and nitrogen species that have the ability to interact with biological systems. In particular, they are selective in killing cancer cells without damaging the healthy cells present in the surrounding tissues. Internal cancers require to use indirect treatments and plasma treated liquids. However, the injection of these liquids directly in human body would not be beneficial since the reactive species contained in them would be quickly washed away by the body fluids. Generation and storage of reactive species in suitable delivery systems like hydrogels, could offer a promising and viable way to treat cancers. Indeed, the hydrogels can be implanted by surgery or be injected before crosslinking and release locally the reactive species which can interact effectively with tumours. In this project, solutions of heparin, chondroitin and albumin were studied as possible media for reactive species generation by plasma treatment and storage. Three concentrations of each polymer (1%w/w, 5%w/w, 10%w/w for heparin and chondroitin and 0.5%w/w, 1%w/w, 2.5%w/w for albumin) were plasma treated to assess the influence of polymers on the production of reactive species and to select the optimal concentration for each polymer. Hydrogels were produced by mixing polymers with agarose 4% w/w. The mechanical properties and the microstructure of the hydrogels were studied by rheology and scanning electron microscopy, respectively. Finally, the release properties of hydrogels loaded with plasma-generated reactive species were studied in phosphate buffer saline at 37 °C., Incoming

Thymidine kinase expressing human adipose mesenchymal stem cells (TK-hAMSCs) in combination with ganciclovir (GCV) are an effective platform for antitumor bystander therapy in mice models. However, this strategy requires multiple TK-hAMSCs administrations and a substantial number of cells. Therefore, for clinical translation, it is necessary to find a biocompatible scaffold providing TK-hAMSCs retention in the implantation site against their rapid wash-out. We have developed a microtissue (MT) composed by TKhAMSCs and a scaffold made of polylactic acid microparticles and cell-derived extracellular matrix deposited by hAMSCs. The efficacy of these MTs as vehicles for TK-hAMSCs/GCV bystander therapy was evaluated in a rodent model of human prostate cancer. Subcutaneously implanted MTs were integrated in the surrounding tissue, allowing neovascularization and maintenance of TK-hAMSCs viability. Furthermore, MTs implanted beside tumors allowed TK-hAMSCs migration towards tumor cells and, after GCV administration, inhibited tumor growth. These results indicate that TK-hAMSCs-MTs are promising cell reservoirs for clinical use of therapeutic MSCs in bystander therapies., Peer Reviewed, Postprint (author's final draft)

Plasma-conditioned liquids (PCL) are gaining increasing attention in the medical field, especially in oncology, and translation to the clinics is advancing on a good path. This emerging technology involving cold plasmas has great potential as a therapeutic approach in cancer diseases, as PCL have been shown to selectively kill cancer cells by triggering apoptotic mechanisms without damaging healthy cells. In this context, PCL can be injected near the tumor or intratumorally, thereby allowing the treatment of malignant tumors located in internal organs that are not accessible for direct cold atmospheric plasma (CAP) treatment. Therefore, PCL constitutes a very interesting and minimally invasive alternative to direct CAP treatment in cancer therapy, avoiding surgeries and allowing multiple local administrations. As the field advances, it is progressively moving to the evaluation of the therapeutic effects of PCL in in vivo scenarios. Exciting developments are pushing forward the clinical translation of this novel therapy. However, there is still room for research, as the quantification and identification of reactive oxygen and nitrogen species (RONS) in in vivo conditions is not yet clarified, dosage regimens are highly variable among studies, and other more relevant in vivo models could be used. In this context, this work aims to present a critical review of the state of the field of PCL as anticancer agents applied in in vivo studies., Peer Reviewed, Postprint (published version)

Atmospheric pressure plasma jets (APPJ) have great potential in wound healing, bacterial disinfection and in cancer therapy. Recent studies pointed out that hydrogels can be used as screens during APPJ treatment, or even be used as reservoirs for reactive oxygen and nitrogen species generated by APPJ in liquids. Thus, novel applications are emerging for hydrogels which deserve fundamental exploration of the possible modifications undergone by the polymers in solution due to the reactivity with plasmas. Here we investigate the possible modifications occurred by APPJ treatment of an amphiphilic poly(ethylene oxide)-based triblock copolymer (tPEO) photo-crosslinkable hydrogel. While APPJ treatments lead to a certain degradation of the self-assembly of the polymeric chains at low concentrations (<2 g/L), at the higher concentrations required to form a hydrogel (>2 g/L), the polymeric chains are unaffected by APPJ and the hydrogel forming ability is kept. APPJ treatments induced a pre-crosslinking of the network with an increase of the mechanical properties of the hydrogel. Overall, the small modifications induced allow thinking of polymer solutions with hydrogel forming ability a new platform for several applications related to plasma medicine, and thus, with potential in different therapies., Postprint (author's final draft)

Apoptosis is a key cell death pathway in mammalian cells. Understanding this process and its regulation has been a subject of study in the last three decades. Members of the Bcl-2 family of proteins are involved in the regulation of apoptosis through mitochondrial poration with the subsequent initiation of apoptosis. Deregulation of proapoptotic proteins contributes to the progression of many tumor processes. Understanding how these pore-forming Bcl-2 proteins Bak and Bax are activated is key to find new anticancer treatments. As no drug capable of activating Bak has been disclosed yet, the study of the structural features of BH3 peptides-known as Bak activators-relevant for binding along with its binding energy decomposition analysis, becomes essential for designing novel small-molecule mimics of BH3. Interestingly, a BH3 Bim analogue-inactivating Bak has recently been discovered, opening a question on the molecular features that determine the functions of BH3 peptides. Therefore, the present work is aimed at understanding the way BH3 peptides activate or inactivate Bak in order to identify differential structural features that can be used in drug design. For this purpose, complexes of Bak with an activator and an inhibitor have been subjected to a molecular dynamics study. Structural differences were assessed by means of the fluctuations of the corresponding principal components. Moreover, the MMPB/GBSA approach was used to compute the binding free energy of the diverse complexes to identify those residues of the BH3 peptide that exhibit the larger contributions to complex formation. The results obtained in this work show differences between activators and inhibitors, both in structural and energetic terms, which can be used in the design of new molecules that can activate or inactivate proapoptotic Bak, Peer Reviewed, Postprint (author's final draft)

En los últimos años, la medicina de plasma ha sido un tema emergente de estudio e investigación en distintas áreas (esterilización, curación de heridas, tratamientos dentales), y muy especialmente en el área de terapias de cáncer. Estudios recientes han demostrado que las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno que genera el plasma tienen un efecto selectivo y citotóxico en las células cancerígenas, sin afectar a las células sanas. Se han demostrado efectos letales del plasma en más de 20 líneas celulares in vitro e in vivo, y recientemente, en el grupo de investigación BBT, en cáncer de hueso. El tratamiento plasma puede efectuarse de forma directa, aplicando directamente el plasma sobre el tumor o las células, de modo que todos los componentes del plasma interaccionan con el material biológico; o de forma indirecta, poniendo en contacto con el tumor o las células un medio líquido previamente tratado con plasma, de manera que únicamente las especies reactivas que se generan en el medio líquido interaccionan con el material biológico. El objetivo principal de este proyecto es investigar los efectos directos e indirectos del plasma a presión atmosférica sobre dos líneas celulares de osteosarcoma, y estudiar dichos efectos tanto en 2D (células sembradas en placas de cultivo) como en 3D, haciendo crecer las células tumorales en andamios tridimensionales para mimetizar mejor el microambiente tumoral. Para ello, se han caracterizado las especies reactivas (H2O2, NO2-, y especies de tiempo de vida corto) generadas por el plasma atmosférico en medio de cultivo a diferentes tiempos de tratamiento. La concentración de especies en el medio aumenta progresivamente con el tiempo de tratamiento. Para realizar el estudio del efecto del plasma en 3D, se han sintetizado nanopartículas de hidroxiapatita para incorporarlas a andamios de colágeno. Se ha analizado la degradación y capacidad de absorción de líquidos de los andamios con el fin de comprobar su aptitud para la siembra de, Objectius de Desenvolupament Sostenible::3 - Salut i Benestar

Cytotoxic drugs like doxorubicin remain as the most utilized agents in sarcoma treatment. However, advanced sarcomas are often resistant, thus stressing the need for new therapies aimed to overcome this resistance. Multikinase inhibitors provide an efficient way to target several pro-tumorigenic pathways using a single agent and may constitute a valuable strategy in the treatment of sarcomas, which frequently show an aberrant activation of pro-tumoral kinases. Therefore, we studied the antitumor activity of EC-70124, an indolocarbazole analog that have demonstrated a robust ability to inhibit a wide range of pro-survival kinases. Evaluation of the phospho-kinase profile in cell-of-origin sarcoma models and/or sarcoma primary cell lines evidenced that PI3K/AKT/mTOR, JAK/STAT or SRC were among the most highly activated pathways. In striking contrast with the structurally related drug midostaurin, EC-70124 efficiently prevented the phosphorylation of these targets and robustly inhibited proliferation through a mechanism associated to the induction of DNA damage, cell cycle arrest and apoptosis. In addition, EC-70124 was able to partially reduce tumor growth in vivo. Importantly, this compound inhibited the expression and activity of ABC efflux pumps involved in drug resistance. In line with this ability, we found that the combined treatment of EC-70124 with doxorubicin resulted in a synergistic cytotoxic effect in vitro and an increased antitumor activity of this cytotoxic drug in vivo. Altogether, these results uncover the capability of the novel multikinase inhibitor EC-70124 to counteract drug resistance in sarcoma and highlight its therapeutic potential when combined with current treatments, Peer Reviewed, Postprint (author's final draft)

This is the peer reviewed version of the following article: “Puiggalí, A., Del Valle, L.J., Aleman, C. and Pérez, M. (2017) Weighing biointeractions between fibrin (ogen) and clot-binding peptides using microcantilever sensors. Journal of peptide science, (23) 2: 162–171.” which has been published in final form at [doi: 10.1002/psc.2938]. This article may be used for non-commercial purposes in accordance with Wiley Terms and Conditions for Self-Archiving.", Peptides homing tumor vasculature are considered promising molecular imaging agents for cancer detection at an early stage. In addition to their high binding affinity, improved tissue penetrating ability, and low immunogenicity, they can deliver targeted anticancer drugs, thus expanding therapeutic treatments. Among those, CREKA, a linear peptide that specifically binds to clotted-plasma proteins in tumor vessels, has been recently employed to design bioactive systems able to target different cancer types. Within this context, this paper explores the biorecognition event between CR(NMe)EKA, an engineered CREKA-analog bearing a noncoded amino acid (N-methyl-Glu) that is responsible for its enhanced activity, and clotted-plasma proteins (fibrin and fibrinogen) by nanomechanical detection. Specifically, the tumor-homing peptide was covalently attached via epoxysilane chemistry onto silicon microcantilever chips that acted as sensors during dynamic mode experiments. Before that, each step of the functionalization process was followed by contact angle measurements, interferometry, X-ray photoelectron spectroscopy, and atomic force microscopy, thus revealing the applied protocol as a suitable strategy. The fibrin(ogen)-binding induced by CR(NMe)EKA was detected by the resonance frequency shift of the cantilevers, and a detection limit of 100¿ng/mL was achieved for both proteins. Even though further development is required, this work reflects the promising application of emerging technologies capable of assisting in the comprehension of biological interactions and their implications in the biotechnological field., Peer Reviewed, Postprint (author's final draft)

Gramicidin (GA), a very hydrophobic pentadecapeptide with important biological activities (i.e. in addition to its well-known antimicrobial and antibiotic activities, GA has been recently identified as a potent therapeutic agent against different carcinomas), has been loaded by electrospraying in poly(tetramethylene succinate) (PE44), a biodegradable and biocompatible aliphatic polyester. Microspheres (average diameter: 5.0 +/- 0.7 mm) were successfully obtained from the mixture of GA and PE44 solutions in ethanol and chloroform, respectively. The loading of the peptide, which has been proved by FTIR and X-ray photoelectron spectroscopies, essentially occurred at the surface of the microspheres, as was reflected by scanning electron microscopy micrographs and atomic force microscopy phase images. In spite of this, the thermal stability of the polyester matrix remained essentially unaltered, even though the wettability decreased. The release of GA in phosphate buffer saline (PBS) was limited by the very low solubility of the peptide in aqueous solution, a fast burst effect followed by the establishment of equilibrium after 5 days of being observed in this hydrophilic environment. The release behaviour was very different when the hydrophilicity of the medium was reduced by adding ethanol. In this case, a very fast but sustained release was identified during the first few hours. On the other hand, biological tests have demonstrated that GA retains its antimicrobial activity after loading and does not alter the biocompatibility of PE44. Our results prove that, despite its hydrophobicity and relatively large number of residues, the loading of GA in a polymeric matrix represents an alternative strategy for the release of this versatile peptide in cancer therapy., Peer Reviewed, Postprint (author's final draft)

Cancer can be defined as a family of complex disease characterized by a cellular hyperproliferation and the capacity of the cell to invade surrounding tissue and metastasize to other organs in the body. The development and progression of cancer is a complex multistep process in which cells gradually acquire mutations altering the cellular mechanisms until the cell becomes malignant. Cancer develops and progresses through the acquisition of the above mutations or alterations across biological levels. Downstream of these alterations are expression changes in many genes at each stage of the disease. Sets of genes (also called signatures whose differential expression or profiles have prognostic or predictive (in terms of prediction of drug-response) values have been identified for almost every type of cancer. In some cases, several signatures have proved to be useful in independent evaluations, although, intriguingly, their overlap in gene identities was minimal. Then, integrative approaches using different types of gene and protein relationships have demonstrated the existence of biological convergence among apparently disparate gene sets. Moreover, integrating data from he network of known protein-protein interactions (hereafter interactome network) has been shown to improve the reproducibility and accuracy of prognostic signatures. However, in this scenario, the network topological patterns linked to the dynamic molecular alterations that characterize cancer development and progression, and treatment response, remain unknown. Several key genetic, transcriptomic and molecular determinants of cancer therapeutic response have been identified in recent years. Specific genetic alterations have been demonstrated to mediate the existence and/or promote the acquisition of therapeutic resistance. In addition, sets of transcripts have been identified whose profiles have predictive value for prognosis and/or treatment benefit. Successively, the integration and modeling of data, El càncer és una família de malalties complexes que es caracteritzen per una proliferació cel·lular descontrolada i il·limitada i la capacitat de les cèl·lules d'invadir teixit veí i metastatitzar cap a teixit i òrgans llunyans. El desenvolupament i progressió d'un càncer és un procés complex de diversos passos en els quals les cèl·lules pateixen i acumulen mutacions gèniques. Aquestes mutacions alteren els mecanismes cel·lulars fins que la cèl·lula cancerosa ha acumulat les alteracions necessàries per proliferar de manera descontrolada i adquirir la capacitat de colonitzar teixits o òrgans llunyans. Les mutacions que pateixen les cèl·lules durant el procés de la carcinogènesi afecten a diferents nivells del sistema cel·lular. Aquestes mutacions alteren els perfils d'expressió gènica i produeixen canvis quantitatius i qualitatius en el producte gènic (ARN i proteïna) que poden alterar les xarxes complexes cel·lulars per les quals es regulen els mecanismes cel·lulars. En els darrers anys, diverses anàlisis, que han integrat dades d'expressió gènica, han sigut útils per identificar signatures de gens pel pronòstic del càncer o determinar teràpies pel seu tractament. Tanmateix, a causa de la diversitat biològica de la cèl·lula, signatures de gens identificades mitjançant estudis independents sovint tenen pocs o cap gen en comú. Amb la integració de dades d'expressió gènica i d'interaccions entre proteïnes, s'ha pogut explicar la diversitat biològica que capturen aquestes anàlisis mitjançant la identificació de signatures aparentment diferents. Malgrat que la xarxa d'interaccions entre proteïnes (xarxa de l'interactoma) aporta informació addicional del sistema, la relació amb la dinàmica molecular del càncer roman desconeguda. Les cèl·lules canceroses sovint responen a la teràpia generant resistència, ja sigui per la pròpia heterogeneïtat de la cèl·lula cancerosa o adquirint noves mutacions o alteracions en els seus mecanismes. Els canvis adquirits poden afectar a proce, Postprint (published version)

El tercer càncer més comú avui dia és el càrcer colorectal. Existeixen diverses teràpies per combatre’l com la radioteràpia i la quimioteràpia. L’eficàcia de les teràpies anticancerígenes es pot veure disminuïda o anul·lada per una característica de les cèl·lules cancerígenes, la hipòxia. Ha sorgit recentment una teràpia alternativa per als pacients amb càncer de colon que no pot ser operat. Aquesta utilitza fonts de llum per eliminar el teixit cancerós mitjançant la producció d’oxigen singlet i altres espècies de ERO, s’anomena teràpia fotodinàmica (TF). No obstant, la seva efectivitat també es pot veure afectada per les cèl·lules tumorals hipòxiques. Per millorar la seva eficàcia en el tractament del càncer colorectal s’ha utilitzat la teràpia d’oxigen hiperbàric (TOHB), que elimina l’estat d’hipòxia cel·lular. La combinació de les teràpies ha sigut aplicada utilitzant diverses condicions i el seu efecte s’ha analitzat mitjançant l’assaig MTT i l’anàlisi de cicle cel·lular i de viabilitat cel·lular per citometria. Els resultats obtinguts donen una visió esperançadora de la combinació de TF i TOHB i en anàlisis futurs, s’haurà de corroborar els resultats de la teràpia de TF seguida de TOHB durant 60 minuts.

Brain tumor segmentation consists of separating the different tumor tissues (solid or active tumor, edema,and necrosis) from normal brain tissues: gray matter (GM), white matter (WM), and cerebrospinal fluid (CSF). In brain tumor studies, the existence of abnormal tissues may be easily detectable most of the time. However, accurate and reproducible segmentation and characterization of abnormalities are not straightforward. In the past, many researchers in the field of medical imaging and soft computing have made significant survey in the field of brain tumor segmentation. Both semiautomatic and fully automatic methods have been proposed. Clinical acceptance of segmentation techniques has depended on the simplicity of the segmentation, and the degree of user supervision. Interactive or semiautomatic methods are likely to remain dominant in practice for some time, especially in these applications where erroneous interpretations are unacceptable. This article presents an overview of the most relevant brain tumor segmentation methods, conducted after the acquisition of the image. Given the advantages of magnetic resonance imaging over other diagnostic imaging, this survey is focused on MRI brain tumor segmentation. Semiautomatic and fully automatic techniques are emphasized., Postprint (published version)

Projecte final de carrera fet en col.laboració amb Université catholique de Louvain. Ecole Polytechnique de Louvain, Breast cancer is one of the major causes of death among women. Nowadays screening mammography is the most adopted technique to perform an early breast cancer detection ahead other procedures like screen film mammography (SFM) or ultrasound scan. Computer assisted diagnosis (CAD) of mammograms attempts to help radiologists providing an automatic procedure to detect possible cancers in mammograms. Suspicious breast cancers appear as white spots in mammograms, indicating small clusters of micro-calcifications. Mammogram sensitivity decreases due some factors like density of the breast, presence of labels, artifacts or even pectoral muscle. The pre-processing of mammogram images is a very important step in the breast cancer analysis and detection because it might reduce the number of false positives. In this thesis we propose a method to segment and classify automatically mammograms according to their density. We perform several procedures including pre-processing (enhancement of the image, noise reduction, orientation finding or borders removal) and segmentation (separate the breast from the background, labels and pectoral muscle present in the mammograms) in order to increase the sensitivity of our CAD system. The final goal is the classification for diagnosis, in other words, finding the density class for an incoming mammography in order tot determine if more tests are needed to find possible cancers in the image. This functionality will be included in a new clinical imaging annotation system for computer aided breast cancer screening developed by the Communications and Remote Sensing Department at the Université Catholique de Louvain. The source code for the pre-processing and segmentation step has been programmed in C++ using the library of image processing ITK and CMake compiler. The performed method has been applied to medio-lateral oblique-view (MLO) mammograms as well as on caniocauldal mammograms (CC) belonging to different databases. The classification step h, El cáncer de mama es una de las mayores causas de muerte entre las mujeres. Actualmente, las mamografías digitales son la técnica más adoptada para realizar una previa detección de estos cánceres antes que otros procedimientos como "screen film mammography (SFM)" o escáneres de ultrasonidos. Los programas de diagnóstico automático (CAD) ayudan a los radiólogos proveyéndolos de un procedimiento automático para detectar posibles cánceres en las mamografías. Posibles cánceres aparecen en las mamografías como puntos blancos indicando pequeños grupos de micro-calcificaciones. La sensibilidad de las mamografias decrece debido a algunos factores como la densidad del pecho, presencia de etiquetas o artefactos o incluso de músculo pectoral. El pre-procesado de las mamografías es un paso muy importante en la detección de posibles cánceres de mama ya que puede reducir el número de falsos positivos. En esta tesis proponemos un método para segmentar y clasificar automáticamente las mamografías según su densidad. Hemos realizado varios procedimientos incluyendo, pre-procesado (realce de la imagen, reducción de ruido, descubrimiento de la orientación o supresión de bordes) y segmentación (separar el pecho de fondo, etiquetas y músculo pectoral presente en mamografías) para incrementar la sensibilidad de nuestro sistema CAD. El objetivo final es la clasificación para diagnosis, en otras palabras, encontrar la clase de densidad para una mamografía entrante y determinar si son necesarios más pruebas para encontrar posibles cánceres en las imágenes. Esta funcionalidad va a ser incluida en una nueva aplicación ara anotación de imágenes clínicas desarrollada por el Departamento de Comunicación y Detección Remota de la Universidad Católica de Lovaina. El código fuente para el pre-procesado y la segmentación ha sido desarrollado en C++ utilizando la librería de procesado de imagen ITK y el compilador CMake. El método implementado puede ser aplicado a tanto medio-lateral (MLO) como a canio, El càncer de mama és una de les majors causes de mort entre les dones. Actualment, les mamografies digitals són la tècnica més utilitzada per realitzar una prèvia detecció d'aquests càncers abans que altres procediments com "screen film mammography (SFM)" o escàners d'ultrasons. Els programes de diagnòstic automàtic (CAD) ajuden als radiòlegs proveïnt d'un procediment automàtic per detectar possibles càncers a les mamografies. Possibles càncers apareixen en les mamografies com punts blancs indicant petits grups de micro-calcificacions. La sensibilitat de les mamografies decreix a causa d'alguns factors com la densitat del pit, presència d'etiquetes o artefactes o fins i tot de múscul pectoral. El pre-processat de les mamografies és un pas molt important en la detecció de possibles càncers de mama ja que pot reduir el nombre de falsos positius. En aquesta tesi proposem un mètode per segmentar i classificar automàticament les mamografies segons la seva densitat. Hem realitzat diversos procediments incloent, pre-processat (realç de la imatge, reducció de soroll, descobriment de l'orientació o supressió de vores) i segmentació (separar el pit de fons, etiquetes i múscul pectoral present en mamografies) per incrementar la sensibilitat de nostre sistema CAD. L'objectiu final és la classificació per diagnosi, en altres paraules, trobar la classe de densitat per a una mamografia entrant i determinar si són necessaris més proves per trobar possibles càncers en les imatges. Aquesta funcionalitat serà inclosa en una nova aplicació ara anotació d'imatges clíniques desenvolupada pel Departament de Comunicació i Detecció Remota de la Universitat Catòlica de Lovaina. El codi font per al pre-processat i la segmentació ha estat desenvolupat en C + + utilitzant la llibreria de processat d'imatge ITK i el compilador CMake. El mètode implementat pot ser aplicat a tant mediolateral (MLO) com a caniocauldal mamografies (CC) pertanyents a diferents bases de dades. El mètode de classificac

Projecte realitzat en col.laboració amb el centre ICFO-Institut de Ciències Fotòniques, Emodin (6-methyl-1,3,8 trihydroxyanthraquinone) is considered as a potential candidate for photodynamic therapy for the treatment of cancer. A success in using of the molecule depends among other factors on the knowledge how fast it penetrates through the cell membrane and then diffuses inside the cell. A spatial distribution of emodin inside cancerous cells is also an important factor. The aim of this study is to investigate the diffusion of emodin in cancerous cells by means of a non invasive and sensitive technique: Surface Enhanced Raman scattering which permits us to study the evolution of the small amount of emodin inside single living cells. The experimental results were compared with a theoretical model that simulated the Brownian diffusion of particles. From this comparison and comparing with previous results in fluorescence spectroscopy we have found that: for a long time, emodin is accumulated in the cytoplasm in a region close to the membrane. The result is discussed in terms of emodin being stored in cell organelles located in the cytoplasm.