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THE BRAZILIAN SOCIETY FOR BLOOD AND MARROW TRANSPLANTATION (SBTMO) PRESENTS THE BRAZILIAN GUIDELINES ON HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION

Não existe resumo

Orientador : Carmino Antonio de Souza Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Uma grande proporção dos pacientes com Doença de Hodgkin e Linfoma não-Hodgkin recidivarão ou não atingirão remissão completa com quünioterapia inicial. O manuseio destes pacientes é usualmente desapontador e a taxa de sobrevida a longo prazo, é inferior a 10%. Resultados de várias séries têm demonstrado que, terapia de alta dose seguida por transplante autólogo de medula óssea ou céluas progenitoras periféricas, pode conseguir melhores taxas de sobrevida livre de doença, a longo prazo, em uma proporção substancial de pacientes. Alta dose de CY, seguida por fatores de crescimento hematopoiéticos, é o regime mais amplamente utilizado para mobilização e coleta de células progenitoras periféricas. O principal objetivo deste estudo prospectivo, foi demonstrar o papel da alta dose de ciclofosfamida em reduzir o crescimento tumoral e promover eficiente mobilização de células CD34+. Além disso, determinar a efetividade da alta dose de CY + VP-16 (+/-MfX na DH), seguida por autotransplante, como terapia de salvamento em pacientes portadores de doença recidivada ou persistente. À partir de 1997 a 2000, 35 pacientes com mediana de idade de 33 anos, portadores de LNH (60%) ou DH (40%) recidivados ou refratários, submeteram-se à tratamento com terapia de escalonamento de dose (CY+ VP-16+/- MfX), seguido por transplante autólogo de células progenitoras periféricas. De acordo com a intenção de tratar, 35 pacientes, foram evoluídos. A mediana global de seguimento foi de 574 dias. 33 pacientes (94.2%) foram submetidos à megaterapia seqüencial e autotransplante com CPP. Estes, receberam uma mediana de 6.42xl08/kg de células CD34+. Os pacientes quimiossensíveis (n=25) e quimionesistentes (n=lO), apresentaram taxas de sobrevida global de 96% e 15%, respectivamente (P=O.0005), à ciclofosfamida. As taxas de SG, ao autotransplante, foram de 92% para os pacientes quimiossensíveis, e 0%, para os pacientes quimiorresistentes (P=O.OO05). Mortalidade relacionada à ciclofosfamida foi de 6.5%. A mortalidade relacionada ao autotransplante foi de 6.00,10. Os resultados são semelhantes e comparam-se favoravelmente à literatura. Alta dose de CY, seguida por megaterapia seqüencial e autotransplante, mostrou ser efetiva e segura, como terapêutica de salvamento em pacientes portadores de LNH a DH, agressivos, com aceitável mortalidade relacionada ao procedimento Abstract: A substantial proportion of patients with Hodgkjn's Disease (HD) and Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) will relapsed or fail to attain a complete remission with initiaI chemotherapy. The management of patients with refractory or relapsing HD or NID is usually disappoing and the long term survival rate is less than 10% .Results of several series demonstrated that High dose therapy followed by ABMT or PBSCT cam yield long term disease-free survival in a substantial proportion of patients, with low transplant-related mortality.High-Dose Cyclophosphamide (HDCY) followed by growth factors is the most widely used chemotherapy for the collection of PBPC. The aim this study, a CIinical Trial non-Randomised Prospective analysis, was to demonstrate the role of High-dose Cyclophospbamide (CY) in reducing tumour burden, promoting efficient mobilisation of CD34+ and also determining the effectiveness of HDCY followed by higb dose of VP-16 and MTX (HD) with PBPC autografting as salvage treatment for these patients. From 1997 to 2000, 35 patients with median age of 33 years (15-65), affected by aggressive NHL (60%) or by IHD (40%)persistent or relapsed disease, were enrolled and treated using high dose escalation (HDCY plus IHDVP-16 plus/minus HDMTX) followed by autologous Peripheral Blood Progenitor Cell Transplantation. According to "Intention to Treat" basis, 35 patients affected by malignant lymphomas were evaluated. The Overall median follow-up was 574 days. 33 patients (94.2%) underwent PBPC autografting and received a median of 6.42 xl08 /Kg (1.0729.3) of CD34+ cells. Chemosensitive patients (n=25) and chemoresistant patients (n=10) at HDCY presented Overall Survival of 96% and 15%, respectively (P=0,0005). Overall Survival was 92% for chemosensitive and 0% for still chemoresistant patients before Transplantation (P=0,0005). Mortality was 6.0% (two patients) related to HDCY and two (6.5%) transplant-related. These results are similar to those reported in the literature. IHDCY + VP-I6 and MTX (HD) followed by autologous PBPC showed to be effective and safe as salvage treatment in chemosensitive patients affected by aggressive NHL and HD, with acceptable mortality related-sequential treatment Mestrado Clínica Médica Mestre em Clínica Médica

Orientador: Carmino Antonio de Souza Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: O tratamento convencional dos linfomas não-Hodgkin (LNH) com protocolo CHOP, promove taxas de remissão em aproximadamente 70% dos pacientes, as recidivas são freqüentes e, apenas 40% serão curados. Regimes poliquimioterápicos de segunda ou terceira gerações, não melhoraram estes índices. Atualmente, o transplante autólogo de medula óssea é a terapia de escolha para pacientes com LNH agressivos, em primeira recidiva sensível. Estudos de fase II em LNH agressivos, incorporando terapia de alta dose (TAD) seguida por transplante autólogo de medula óssea (TAMO) ou células progenitoras periféricas (CPP) em primeira linha, têm mostrado melhores taxas de sobrevida livre de doença (SLD), a longo prazo, em uma proporção substancial de pacientes. Porém, os resultados de estudos randomizados não confirmaram estes achados e foram muito heterogêneos. Análises retrospectivas de dois destes estudos, sugeriram o benefício do TAMO em pacientes com LNH agressivos e com IPI alto risco, após terapia de indução completa. Outros estudos, incorporando TAMO após terapia de indução abreviada, mostraram resultados conflitantes. Com o objetivo de analisar se intensificação precoce é mais efetiva que quimioterapia convencional, no tratamento dos pacientes portadores de LNH agressivos e de alto risco, conduzimos um estudo prospectivo, randomizado, de setembro de 1998 a dezembro de 2003. Um total de 56 pacientes com LNH IPI alto intermediário e alto risco, foram randomizados para receber 12 ciclos de VACOP-B (Braço A) ou 6 ciclos de VACOP-B seguido por TAD - CY 4g/m2, VP16 2g/m2 e resgate com CPP (Braço B). Foram analisadas as taxas de sobrevida global (SG), sobrevida livre de doença (SLD), sobrevida livre de eventos (SLE), toxicidade e taxas de mortalidade. Foram randomizados 27 pacientes para o braço A e 29 pacientes para o braço B. Destes, 73.2% (41/56) dos pacientes foram do sexo masculino e 26.8%, do sexo feminino. A mediana de idade foi de 38 anos. Mortalidade precoce (< 100 dias) ocorreu em 17% dos pacientes durante o tratamento e a principal causa foi progressão de doença. Com uma mediana de observação de 23 meses, 14 (52%) pacientes no braço A e 16 (55%) pacientes no braço B obtiveram remissão completa (P=0,08). As taxas de SG não diferiram entre os dois braços terapêuticos (P=0.8). Em análise multivariada, o IPI foi fator adverso influenciando a SG. A SLD foi de 93% no braço A comparado com 47% no braço B (P=0,02), apesar do maior número de pacientes com IPI de alto risco no braço A (P=0,02). A análise da SLE, não mostrou diferença estatisticamente significante (47% braço A e 30% braço B; P=NS). IPI foi fator adverso significante associado à SLE. Considerando a baixa SLD no braço B, nós não podemos considerar terapia seqüencial de alta dose e resgate com CPP, após indução quimioterápica abreviada, como terapia de primeira linha em LNH agressivos e IPI de risco intermediário-alto e alto risco Abstract: Despite the improvement of treatment of aggressive non-Hodgkin¿s lymphomas in the past 20 years, only 40% are cured. No differences have been observed in terms of overall results using protocols of 1rst, 2nd or 3rd generations. Autologous bone marrow transplantation (ABMT) seems to be the salvage treatment of choice in sensitive diseases. However, the role of ABMT as front line therapy is not clear. France and Italian randomized studies, in a retrospective analysis, suggested that ABMT had better results than conventional CT for highrisk NHL. From September 1998, a multicenter phase III prospective randomized study was carried out comparing: VACOP-B 12 weeks (group A) and VACOP-B (6 weeks) + high dose sequential therapy (CY, 4g/m2; VP-16, 2g/m2) followed by ABMT (group B), focusing on overall survival, DFS, EFS and mortality rate. Valuable patients were 27 (A) and 29 (B). Male gender 41 (73.2%) and female 15 (26.8%). Median age was 38.3 years (17-60). At the diagnosis, more patients in arm A were classified as high-risk by the IPI score (59% vs 27%; P=0,02). 17% of patients dead early during treatment, most of them progression disease. With a median of observation of 23 months; 14 patients obtained CR (52%) in arm A and 16 (55%) pts in arm B (P=0,08).No difference in OS was observed between arm A and arm B, 47% and 40%, respectively (P=0.8). The high IPI was significantly associated with shorted OS (P=0,004). The DFS in arm A was 93%, compared to 47% in arm B (P=0,02). There was no statistically significant difference to EFS (47% in arm A vs 30% in arm B, P=NS). By multivariate analysis only high IPI was an adverse factor influencing EFS (P=0,009). Considering the low DFS in arm B, we cannot consider HDT and ASCT as front-line therapy in high-risk NHL patients Doutorado Clínica Médica Doutor em Ciências Médicas

Em um periodo de intensificacao das discussoes sobre a escola publica e a democracia, emergem movimentos sociais, assim como entidades que declaram resistencia a conjuntura vivida nos anos 1980. Os movimentos sociais desencadeiam uma serie de outros movimentos propositivos na educacao e no ensino, dando inicio a um processo de organizacao do campo educacional. Em 1979, foi criada a Associacao Nacional de Educacao (ANDE), com o objetivo de reunir professores, universitarios, estudiosos e posteriormente intelectuais da educacao para estruturar e subsidiar os debates acerca das questoes educacionais e da pratica pedagogica. Desta entidade surge a Revista da ANDE, que se propoe a discutir e disseminar esses debates de forma democratica e engajada na defesa da escola publica.

No final da década de 70, ocorreu o primeiro relato de sucesso com a utilização de quimioterapia de alta dose, seguida de transplante de células-tronco hematopoéticas autólogo (TCTH auto), em pacientes com linfoma não Hodgkin (LNH). Desde então, o TCTH autólogo vem se constituindo em um importante instrumento na estratégia de tratamento dos LNH. Inúmeros estudos, em vários subtipos de linfomas, têm consolidado o papel do TCTH autólogo, principalmente como resgate em recidivas de doença. O melhor momento para a incorporação desta estratégia depende do subtipo do linfoma, do status de doença previamente ao transplante (sensível ou resistente) e de fatores clínico-biológicos associados à doença. Em recidiva sensível de linfoma difuso de grandes células, o TCTH autólogo é a terapia de escolha. Nestes pacientes, o transplante promove taxas de resposta completa em até 50% dos casos, comparado a aproximadamente 15%, quando esse resgate é realizado com protocolos quimioterápicos convencionais. O seu papel como parte da terapia de indução de remissão não está totalmente estabelecido. Em linfomas indolentes, principalmente folicular, é a terapia de escolha nas recidivas sensíveis à quimioterapia de resgate. Em linfomas de células do manto, o TCTH autólogo tem se incorporado à terapia de primeira linha, como consolidação de remissão. As indicações de TCTH alogênico em LNH têm se limitado aos casos de refratariedade ao tratamento convencional e recidiva pós-transplante autólogo, em pacientes jovens e sem comorbidades, em decorrência da alta toxicidade associada à utilização de regimes de condicionamento mieloablativos. A utilização de regimes de condicionamento de intensidade reduzida tem reduzido a toxicidade e ampliado o seu uso nos LNH recidivados ou refratários.

Trials have demonstrated that high-dose escalation followed by autologous transplantation can promote better long-term survival as salvage treatment in malignant lymphomas. The aim of the present nonrandomized clinical trial was to demonstrate the role of high-dose cyclophosphamide (HDCY) in reducing tumor burden and also to determine the effectiveness of HDCY followed by etoposide (VP-16) and methotrexate (MTX) in Hodgkin's disease plus high-dose therapy with peripheral blood progenitor cell (PBPC) transplantation as salvage treatment. From 1998 to 2000, 33 patients with a median age of 33 years (13-65) affected by aggressive non-Hodgkin's lymphoma (NHL) (60.6%) or persistent or relapsed Hodgkin's disease (39.4%) were enrolled and treated using high dose escalation (HDCY + HDVP-16 plus HDMTX in Hodgkin's disease) followed by autologous PBPC transplantation. On an "intention to treat" basis, 33 patients with malignant lymphomas were evaluated. The overall median follow-up was 400 days (40-1233). Thirty-one patients underwent autografting and received a median of 6.19 x 10(6)/kg (1.07-29.3) CD34+ cells. Patients who were chemosensitive to HDCY (N = 22) and patients who were chemoresistant (N = 11) presented an overall survival of 96 and 15%, respectively (P

OBJECTIVE: To evaluate the use of high-dose sequential chemotherapy in a Brazilian population. METHODS: High-dose cyclophosphamide followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation is an effective and feasible therapy for refractory/relapsed lymphomas; this regimen has never before been evaluated in a Brazilian population. All patients (106 with high-grade non-Hodgkin lymphoma and 77 with Hodgkin's lymphoma) submitted to this treatment between 1998 and 2006 were analyzed. Chemotherapy consisted of the sequential administration of high-dose cyclophosphamide (4 or 7 g/m²) and granulocyte-colony stimulating factor (300 µg/day), followed by peripheral blood progenitor cell harvesting, administration of etoposide (2g/m²) and methotrexate (8 g/m² only for Hodgkin's lymphoma) and autologous hematopoietic stem cell transplantation. RESULTS: At diagnosis, non-Hodgkin lymphoma patients had a median age of 45 (range: 8-65) years old, 78% had diffuse large B-cell lymphoma and 83% had stage III/IV disease. The Hodgkin's lymphoma patients had a median age of 23 (range: 7-68) years old, 64.9% had the nodular sclerosis subtype and 65% had stage III/IV disease. Nine Hodgkin's lymphoma patients (13%) and 10 (9%) non-Hodgkin lymphoma patients had some kind of cardiac toxicity. The overall survival, disease-free survival and progression-free survival in Hodgkin's lymphoma were 29%, 59% and 26%, respectively. In non-Hodgkin lymphoma, these values were 40%, 49% and 31%, respectively. High-dose cyclophosphamide-related mortality was 10% for Hodgkin's lymphoma and 5% for non-Hodgkin lymphoma patients. High-dose cyclophosphamide dosing had no impact on toxicity or survival for both groups. CONCLUSIONS: Despite a greater prevalence of poor prognostic factors, our results are comparable to the literature. The incidence of secondary neoplasias is noteworthy. Our study suggests that this approach is efficient and feasible, regardless of toxicity-related mortality.

This prospective multicenter randomized trial compares conventional with early intensification with high-dose sequential chemotherapy (HDS) and autologous stem cell transplantation (ASCT) as frontline therapy in high-risk non-Hodgkin lymphomas (NHL). Newly diagnosed patients with aggressive high-risk [intermediate-high (HI) and high-risk (HR)] NHL according to the international prognosis index (IPI) were randomized to receive 12-week VACOP-B (arm A, 27 patients) or 6-week VACOP-B followed by HDS and ASCT (arm B, 29 patients). Complete remission rate was52% in arm A and 55% in B. Nine patients (16%) died early due to progression. According to intention-to-treat, with a median follow-up of 23 months, the 5-year actuarial overall survival, progression-free survival and disease-free survival in arms A and B were 47 and 40% (p = nonsignificant), 47 and 30% (p = nonsignificant), and 97 and 47% (p = 0.02), respectively. Abbreviated chemotherapy followed by intensification with HDS-ASCT does not seem to be superior to conventional chemotherapy in HI/HR aggressive NHL.

Uma grande proporcao dos pacientes com Doenca de Hodgkin e Linfoma nao-Hodgkin recidivarao ou nao atingirao remissao completa com quunioterapia inicial. O manuseio destes pacientes e usualmente desapontador e a taxa de sobrevida a longo prazo, e inferior a 10%. Resultados de varias series tem demonstrado que, terapia de alta dose seguida por transplante autologo de medula ossea ou celuas progenitoras perifericas, pode conseguir melhores taxas de sobrevida livre de doenca, a longo prazo, em uma proporcao substancial de pacientes. Alta dose de CY, seguida por fatores de crescimento hematopoieticos, e o regime mais amplamente utilizado para mobilizacao e coleta de celulas progenitoras perifericas. O principal objetivo deste estudo prospectivo, foi demonstrar o papel da alta dose de ciclofosfamida em reduzir o crescimento tumoral e promover eficiente mobilizacao de celulas CD34+. Alem disso, determinar a efetividade da alta dose de CY + VP-16 (+/-MfX na DH), seguida por autotransplante, como terapia de salvamento em pacientes portadores de doenca recidivada ou persistente. A partir de 1997 a 2000, 35 pacientes com mediana de idade de 33 anos, portadores de LNH (60%) ou DH (40%) recidivados ou refratarios, submeteram-se a tratamento com terapia de escalonamento de dose (CY+ VP-16+/- MfX), seguido por transplante autologo de celulas progenitoras perifericas. De acordo com a intencao de tratar, 35 pacientes, foram evoluidos. A mediana global de seguimento foi de 574 dias. 33 pacientes (94.2%) foram submetidos a megaterapia sequencial e autotransplante com CPP. Estes, receberam uma mediana de 6.42xl08/kg de celulas CD34+. Os pacientes quimiossensiveis (n=25) e quimionesistentes (n=lO), apresentaram taxas de sobrevida global de 96% e 15%, respectivamente (P=O.0005), a ciclofosfamida. As taxas de SG, ao autotransplante, foram de 92% para os pacientes quimiossensiveis, e 0%, para os pacientes quimiorresistentes (P=O.OO05). Mortalidade relacionada a ciclofosfamida foi de 6.5%. A mortalidade relacionada ao autotransplante foi de 6.00,10. Os resultados sao semelhantes e comparam-se favoravelmente a literatura. Alta dose de CY, seguida por megaterapia sequencial e autotransplante, mostrou ser efetiva e segura, como terapeutica de salvamento em pacientes portadores de LNH a DH, agressivos, com aceitavel mortalidade relacionada ao procedimento. Abstract