Models of Corticostriatal Synaptic Plasticity and Plateau Potentials in Striatal Projection Neurons

In this thesis we studied synaptic plasticity and neuronal computation in single striatal projection neurons (SPNs), which have a major role in goal-directed learning. Goal-directed or reward learning means to learn, based on sensory information from the body and the environment, to select actions out of all the behavioral repertoire that lead to obtaining a goal or reward (such as food or water). In mammals, all the behavioral motor repertoire is under constant, tonic inhibition, and the direct-pathway SPNs (dSPNs) select (disinhibit) goal-obtaining actions. The learning process is guided by the neuromodulator dopamine which signals the positive or negative out-come of an action. The synapses from cortical neurons on to the dSPNs, called corticostriatal synapses, are responsive to dopamine signals, and can strengthen and weaken based on the (positive or negative) action outcome. This promotes or discourages future actions in the same or similar sensory context. Within a collaborative computational modeling effort, we studied the biochemical circuitry in the corticostriatal synapses with multiscale modeling and simulations. This circuitry in the corticostriatal synapses responds to neuromodulatory signals and controls the expression of synaptic plasticity. Multiscale modeling and simulations enable studying a system at multiple temporal and spatial scales, and integrating the results across the different scales. Based on molecular dynamics simulations of the enzyme which transduces extracellular neuromodulatory signals into an intracellular second messenger molecule, and Brownian dynamics simulations of regulator molecules binding to the enzyme, we constructed a kinetic model ofthe enzyme-based signal transduction network. The kinetic model showed that two co-occuring neuromodulatory signals, a dopamine peak and an acetylcholine pause, are required to produce the second messenger and thus enable strengthening of corticostriatal synapses onto dSPNs, and that only the
I denna avhandling studerades synaptisk plasticitet samt förmågan till lokalberäkning i de striatala projektionsneuronens (SPNs) dendriter. Detta har direkt relevans för förståelsen av s.k. målstyrd inlärning. Målstyrd inlärning och belöningsinlärning innebär att man, baserat på sensorisk informationfrån kroppen och omgivningen, lär sig selektera hur man skall agera/handla så att man uppnår ett mål eller erhåller en belöning (t.ex. mat eller vatten). Hos alla däggdjur är motoriska/exekutiva centra i hjärnstammen och thalamus under konstant tonisk inhibition via basala ganglierna, men när manaktiverar SPNs i den s.k. direkta vägen genom basala ganglierna (dSPN) så disinhiberas de motoriska centra som behövs för att initiera specifika mål-styrda beteenden. Inlärningsprocessen för detta guidas av bl.a. dopamin, en neuromodulator som signalerar huruvida ett beteende ger positivt eller negativt resultat. Synapserna från kortikala projektionsneuron till dSPNs, s.k. kortikostriatala synapser, påverkas av dopamin och de kan förstärkas eller försvagas baserat på om dopaminsignalen signalerar ett positivt eller negativt utfall. Detta antingen främjar eller motverkar att man väljer samma beteende/handlingar under en liknande situation i framtiden. Via samarbete med andra beräkningsbiologigrupper kunde vi studera de biokemiska signaleringsnätverken i de kortikostriatala synapserna med hjälp av multiskal modeller och simuleringar. Synapsens intracellulära biokemiska signaleringsnätverk kontrollerar synaptisk plasticitet och påverkas av neuro-modulering. Genom att använda multiskalsimuleringar kunde vi studera systemet över multipla temporala och spatiala skalor, och integrera resultaten över de olika skalorna. Baserat på molekylärdynamiska simuleringar av det enzym som överför de extracellulära neuromodulatoriska signalerna till en intracellulär s.k. 2nd messenger molekyl, och Brownianska dynamiksimuleringar av de regulatoriska molekyler som binder till enzymet, kunde vi konstru
QC 20240904