Identification des mécanismes par lesquels Dock2 est impliqué dans le métabolisme des lymphocytes B

Les GTPases sont un groupe d'hydrolases diverses mais conservées au cours de l'évolution, catalysant la conversion du GTP en GDP. Leur fonction effectrice est régulée par une poche allostérique. L'interaction dynamique entre le GTP et le GDP, dans cette poche, est contrôlée par des protéines appelées facteurs d'échange de Guanine (GEF). Les fonctions des GEF hématopoïétiques et la manière dont ils influencent le développement des cellules B restent obscures. Notre projet de recherche vise à comprendre l'interaction entre ces GEF, notamment Dock2, et les signaux qui façonnent le métabolisme des lymphocytes B et leur répertoire de BCR. La protéine Dock2 est impliquée dans le remodelage du cytosquelette d’actine nécessaire à la migration des lymphocytes en réponse à la signalisation des chimiokines, et à la formation du BCR. Chez l'humain, ce gène est impliqué dans les immunodéficiences sévères combinées. La perturbation de l'intégrité de Dock2 a des répercussions pouvant toucher plusieurs mécanismes moléculaires, allant de la migration à la toxicité cellulaire. La littérature rapporte qu’une mutation inactivante de ce gène, impliquant un codon stop via la duplication des exons 28 et 29, a des répercussions sur le développement des cellules B. Cette variante de Dock2 est importante car en plus de la migration perturbée des lymphocytes B, elle provoque d’autres phénotypes hématopoïétiques tels que la perte de cellules B de la zone marginale et l'augmentation des cellules T CD8+, chez les souris mutantes. Cette mutation est appelée Dock2Hsd en référence à leur origine de chez Harlan Sprague Dawley. Des résultats préliminaires ont montré une perte de fonction et une lymphopénie particulièrement une perte de lymphocytes B de la zone marginale, chez les souris déficientes en Dock2. Sachant que, la robustesse de la réponse humorale est étayée par le métabolisme des cellules B car ces dernières doivent être activées, migrer efficacement et à temps voulu parce que l'absence de
GTPases are a diverse but evolutionarily conserved group of hydrolases catalyzing the conversion of GTP to GDP. Their effector function is tightly regulated by an allosteric pocket. The dynamic interaction between GTP and GDP in this pocket is controlled by proteins known as GEFs (Guanine Exchange Factors). The functions of hematopoietic GEFs and how they influence B cell development remain obscure. Our research project aims to understand the interaction between these GEFs, in particular Dock2, and the signals that shape B cell metabolism and their BCR repertoire. The protein Dock2 is involved in the remodeling of the actin cytoskeleton required for lymphocyte migration in response to chemokine signaling, and BCR formation. In humans, this gene is implicated in severe combined immunodeficiencies. Disruption of Dock2 integrity therefore has repercussions that can affect several molecular mechanisms, from migration to cell toxicity. The literature reports that an inactivating mutation of this gene, involving a stop codon via duplication of exons 28 and 29, has notable repercussions on B cell development. This Dock2 variant is particularly important because, in addition to disrupted B cell migration, it causes other hematopoietic phenotypes such as loss of marginal zone B cells and increased CD8+ T cells, in mutant mice. This mutation is called Dock2Hsd in reference to their origin from Harlan Sprague Dawley. Literature have shown a loss of function and lymphopenia particularly a loss of marginal zone B lymphocytes, in Dock2-deficient mice. The robustness of the humoral response is underpinned by B cell metabolism, since B cells need to be activated, migrate efficiently and in a timely manner. The absence of secondary signals after 9 hours leads to metabolic toxicity and apoptosis. Then we hypothesized that, in addition to loss of function and lymphopenia, Dock2 deficiency would have a significant impact on B cell metabolism. The overall aim is to study how D