Búsqueda de marcadores farmacogenéticos asociados a la farmacocinética y seguridad de mirabegrón en voluntarios sanos

Introducción: Mirabegrón es uno de los fármacos usados en el tratamiento de la vejiga hiperactiva, síndrome caracterizado por alteraciones en la micción. Variaciones genéticas en genes implicados en la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de mirabegrón pueden tener un efecto en su farmacocinética, afectando así a su eficacia y seguridad. El objetivo de este trabajo fue identificar la posible influencia de la variación genética en la farmacocinética y seguridad de mirabegrón en voluntarios sanos. Materiales y métodos: Se realizó un estudio de genes candidatos con 79 voluntarios sanos de tres ensayos clínicos de bioequivalencia, en los que se administraron 50 mg de mirabegrón en monodosis o multidosis y en condiciones de alimentación o ayuno. En cada voluntario, se genotiparon 115 variantes relevantes en farmacogenes de interés mediante PCR a tiempo real con sondas TaqMan® y se infirieron sus fenotipos a partir de guías clínicas farmacogenéticas. Finalmente, se realizó un análisis estadístico univariante y multivariante para estudiar las asociaciones entre las variantes genéticas y la farmacocinética y seguridad de mirabegrón. Resultados: Las mujeres mostraron mayor área bajo la curva (AUC) que los hombres, pero estas diferencias desaparecieron al ajustar por la ratio dosis/peso (D/P). En condiciones de alimentación, el AUC corregido por D/P fue menor, al igual que la concentración máxima (Cmáx), que tardaba más en alcanzarse (tmáx). Los voluntarios con un fenotipo metabolizador intermedio para CYP2D6 mostraron mayor vida media y mayor incidencia de reacciones adversas que los metabolizadores ultrarrápidos y normales. Además, la eliminación también fue más lenta en los individuos con genotipo UGT1A4 rs2011425 T/G comparado con el genotipo T/T. También hubo diferencias significativas en la farmacocinética y seguridad en función de la variación genética de UGT1A3, SLC19A1, SLC6A2 y SLCO1B1. Discusión y conclusiones: La mayor exposición a mirabegrón en muje